模式生物生活環境豐富化，是大勢所趨、還是研究者的新挑戰呢？

• 作者／賴昭正｜前清大化學系教授、系主任、所長；合創科學月刊

我擔心人工智慧可能會完全取代人類。如果人們能設計電腦病毒，那麼就會有人設計出能夠自我改進和複製的人工智慧。 這將是一種超越人類的新生命形式。

——史蒂芬．霍金（Stephen Hawking）　英國理論物理學家

大約在八十年前，當第一台數位計算機出現時，一些電腦科學家便一直致力於讓機器具有像人類一樣的智慧；但七十年後，還是沒有機器能夠可靠地提供人類程度的語言或影像辨識功能。誰又想到「人工智慧」（Artificial Intelligent，簡稱 AI）的能力最近十年突然起飛，在許多（所有？）領域的測試中擊敗了人類，正在改變各個領域——包括假新聞的製造與散佈——的生態。

圖形處理單元（graphic process unit，簡稱 GPU）是這場「人工智慧」革命中的最大助手。它的興起使得九年前還是個小公司的 Nvidia（英偉達）股票從每股不到 $5，上升到今天（5 月 24 日）每股超過 $1000（註一）的全世界第三大公司，其創辦人（之一）兼首席執行官、出生於台南的黃仁勳（Jenson Huang）也一躍成為全世界排名 20 內的大富豪、台灣家喻戶曉的名人！可是多少人了解圖形處理單元是什麼嗎？到底是時勢造英雄，還是英雄造時勢？

在回答這問題之前，筆者得先聲明筆者不是學電腦的，因此在這裡所能談的只是與電腦設計細節無關的基本原理。筆者認為將原理轉成實用工具是專家的事，不是我們外行人需要了解的；但作為一位現在的知識分子或公民，了解基本原理則是必備的條件：例如了解「能量不滅定律」就可以不用仔細分析，即可判斷永動機是騙人的；又如現在可攜帶型冷氣機充斥市面上，它們不用往室外排廢熱氣，就可以提供屋內冷氣，讀者買嗎？

CPU 與 GPU

不管是大型電腦或個人電腦都需具有「中央處理單元」（central process unit，簡稱 CPU）。CPU 是電腦的「腦」，其電子電路負責處理所有軟體正確運作所需的所有任務，如算術、邏輯、控制、輸入和輸出操作等等。雖然早期的設計即可以讓一個指令同時做兩、三件不同的工作；但為了簡單化，我們在這裡所談的工作將只是執行算術和邏輯運算的工作（arithmetic and logic unit，簡稱 ALU），如將兩個數加在一起。在這一簡化的定義下，CPU 在任何一個時刻均只能執行一件工作而已。

在個人電腦剛出現只能用於一般事物的處理時，CPU 均能非常勝任地完成任務。但電腦圖形和動畫的出現帶來了第一批運算密集型工作負載後，CPU 開始顯示心有餘而力不足：例如電玩動畫需要應用程式處理數以萬計的像素（pixel），每個像素都有自己的顏色、光強度、和運動等, 使得 CPU 根本沒辦法在短時間內完成這些工作。於是出現了主機板上之「顯示插卡」來支援補助 CPU。

1999 年，英偉達將其一「具有集成變換、照明、三角形設定／裁剪、和透過應用程式從模型產生二維或三維影像的單晶片處理器」（註二）定位為「世界上第一款 GPU」，「GPU」這一名詞於焉誕生。不像 CPU，GPU 可以在同一個時刻執行許多算術和邏輯運算的工作，快速地完成圖形和動畫的變化。

依序計算和平行計算

一部電腦 CPU 如何計算 7×5+6/3 呢？因每一時刻只能做一件事，所以其步驟為：

• 計算 7×5；
• 計算 6/3；
• 將結果相加。

總共需要 3 個運算時間。但如果我們有兩個 CPU 呢？很多工作便可以同時（平行）進行：

• 同時計算 7×5 及 6/3；
• 將結果相加。

只需要 2 個運算時間,比單獨的 CPU 減少了一個。這看起來好像沒節省多少時間，但如果我們有 16 對 a×b 要相加呢？單獨的 CPU 需要 31 個運算的時間（16 個 × 的運算時間及 15 個 + 的運算時間），而有 16 個小 CPU 的 GPU 則只需要 5 個運算的時間（1 個 × 的運算時間及 4 個 + 的運算時間）！

現在就讓我們來看看為什麼稱 GPU 為「圖形」處理單元。圖一左圖《我愛科學》一書擺斜了，如何將它擺正成右圖呢？ 一句話：「將整個圖逆時針方向旋轉 θ 即可」。但因為左圖是由上百萬個像素點（座標 x, y）組成的，所以這句簡單的話可讓 CPU 忙得不亦樂乎了：每一點的座標都必須做如下的轉換

x’ = x cosθ + y sinθ

y’ = -x sinθ+ y cosθ

即每一點均需要做四個 × 及兩個 + 的運算！如果每一運算需要 10^-6 秒，那麼讓《我愛科學》一書做個簡單的角度旋轉，便需要 6 秒，這豈是電動玩具畫面變化所能接受的？

人類的許多發明都是基於需要的關係，因此電腦硬件設計家便開始思考：這些點轉換都是獨立的，為什麼我們不讓它們同時進行（平行運算，parallel processing）呢？於是專門用來處理「圖形」的處理單元出現了——就是我們現在所知的 GPU。如果一個 GPU 可以同時處理 10⁶ 運算，那上圖的轉換只需 10^-6 秒鐘！

GPU 的興起

GPU 可分成兩種：

• 整合式圖形「卡」（integrated graphics）是內建於 CPU 中的 GPU，所以不是插卡，它與 CPU 共享系統記憶體，沒有單獨的記憶體組來儲存圖形／視訊，主要用於大部分的個人電腦及筆記型電腦上；早期英特爾（Intel）因為不讓插卡 GPU 侵蝕主機的地盤，在這方面的研發佔領先的地位，約佔 68% 的市場。
• 獨立顯示卡（discrete graphics）有不與 CPU 共享的自己專用內存；由於與處理器晶片分離，它會消耗更多電量並產生大量熱量；然而，也正是因為有自己的記憶體來源和電源，它可以比整合式顯示卡提供更高的效能。

2007 年，英偉達發布了可以在獨立 GPU 上進行平行處理的軟體層後，科學家發現獨立 GPU 不但能夠快速處理圖形變化，在需要大量計算才能實現特定結果的任務上也非常有效，因此開啟了為計算密集型的實用題目編寫 GPU 程式的領域。如今獨立 GPU 的應用範圍已遠遠超出當初圖形處理，不但擴大到醫學影像和地震成像等之複雜圖像和影片編輯及視覺化，也應用於駕駛、導航、天氣預報、大資料庫分析、機器學習、人工智慧、加密貨幣挖礦、及分子動力學模擬（註三）等其它領域。獨立 GPU 已成為人工智慧生態系統中不可或缺的一部分，正在改變我們的生活方式及許多行業的遊戲規則。英特爾在這方面發展較遲，遠遠落在英偉達（80%）及超微半導體公司（Advance Micro Devices Inc.，19%，註四）之後，大約只有 1% 的市場。

事實上現在的中央處理單元也不再是真正的「單元」，而是如圖二可含有多個可以同時處理運算的核心（core）單元。GPU 犧牲大量快取和控制單元以獲得更多的處理核心，因此其核心功能不如 CPU 核心強大，但它們能同時高速執行大量相同的指令，在平行運算中發揮強大作用。現在電腦通常具有 2 到 64 個核心；GPU 則具有上千、甚至上萬的核心。

結論

我們一看到《我愛科學》這本書，不需要一點一點地從左上到右下慢慢掃描,即可瞬間知道它上面有書名、出版社等，也知道它擺斜了。這種「平行運作」的能力不僅限於視覺，它也延伸到其它感官和認知功能。例如筆者在清華大學授課時常犯的一個毛病是：嘴巴在講，腦筋思考已經不知往前跑了多少公里，常常為了追趕而越講越快，將不少學生拋到腦後！這不表示筆者聰明，因為研究人員發現我們的大腦具有同時處理和解釋大量感官輸入的能力。

人工智慧是一種讓電腦或機器能夠模擬人類智慧和解決問題能力的科技，因此必須如人腦一樣能同時並行地處理許多資料。學過矩陣（matrix）的讀者應該知道，如果用矩陣和向量（vector）表達，上面所談到之座標轉換將是非常簡潔的（註五）。而矩陣和向量計算正是機器學習（machine learning）演算法的基礎！也正是獨立圖形處理單元最強大的功能所在！因此我們可以了解為什麼 GPU 會成為人工智慧開發的基石：它們的架構就是充分利用並行處理，來快速執行多個操作，進行訓練電腦或機器以人腦之思考與學習的方式處理資料——稱為「深度學習」（deep learning）。

黃仁勳在 5 月 22 日的發布業績新聞上謂：「下一次工業革命已經開始了：企業界和各國正與英偉達合作，將價值數萬億美元的傳統資料中心轉變為加速運算及新型資料中心——人工智慧工廠——以生產新商品『人工智慧』。人工智慧將為每個產業帶來顯著的生產力提升，幫助企業降低成本和提高能源效率，同時擴大收入機會。」

附錄

人工智慧的實用例子：下面一段是微軟的「copilot」代書、谷歌的「translate」代譯之「one paragraph summary of GPU and AI」。讀完後，讀者是不是認為筆者該退休了？

GPU（圖形處理單元）和 AI（人工智慧）之間的協同作用徹底改變了高效能運算領域。GPU 具有平行處理能力，特別適合人工智慧和機器學習所需的複雜資料密集運算。這導致了影像和視訊處理等領域的重大進步，使自動駕駛和臉部辨識等技術變得更加高效和可靠。NVIDIA 開發的平行運算平台 CUDA 進一步提高了 GPU 的效率，使開發人員能夠透過將人工智慧問題分解為更小的、可管理的、可同時處理的任務來解決這些問題。這不僅加快了人工智慧研究的步伐，而且使其更具成本效益，因為 GPU 可以在很短的時間內執行與多個 CPU 相同的任務。隨著人工智慧的不斷發展，GPU 的角色可能會變得更加不可或缺，推動各產業的創新和新的可能性。大腦透過神經元網路實現這一目標，這些神經元網路可以獨立但有凝聚力地工作，使我們能夠執行複雜的任務，例如駕駛、導航、觀察交通信號、聽音樂並同時規劃我們的路線。此外，研究表明，與非人類動物相比，人類大腦具有更多平行通路，這表明我們的神經處理具有更高的複雜性。這個複雜的系統證明了我們認知功能的卓越適應性和效率。我們可以一邊和朋友聊天一邊走在街上，一邊聽音樂一邊做飯，或一邊聽講座一邊做筆記。人工智慧是模擬人類腦神經網路的科技，因此必須能同時並行地來處理許多資料。研究人員發現了人腦通訊網路具有一個在獼猴或小鼠中未觀察獨特特徵：透過多個並行路徑傳輸訊息,因此具有令人難以置信的多任務處理能力。

註解

（註一）當讀者看到此篇文章時，其股票已一股換十股，現在每一股約在 $100 左右。

（註二）組裝或升級過個人電腦的讀者或許還記得「英偉達精視 256」（GeForce 256）插卡吧?

（註三）筆者於 1984 年離開清華大學到 IBM 時，就是參加了被認為全世界使用電腦時間最多的量子化學家、IBM「院士（fellow）」Enrico Clementi 的團隊：因為當時英偉達還未有可以在 GPU 上進行平行處理的軟體層，我們只能自己寫軟體將 8 台中型電腦（非 IBM 品牌！）與一大型電腦連接來做平行運算，進行分子動力學模擬等的科學研究。如果晚生 30 年或許就不會那麼辛苦了?

（註四）補助個人電腦用的 GPU 品牌到 2000 年時只剩下兩大主導廠商：英偉達及 ATI（Array Technology Inc.）。後者是出生於香港之四位中國人於 1985 年在加拿大安大略省成立，2006 年被超微半導體公司收購，品牌於 2010 年被淘汰。超微半導體公司於 2014 年 10 月提升台南出生之蘇姿豐（Lisa Tzwu-Fang Su）博士為執行長後，股票從每股 $4 左右，上升到今天每股超過 $160，其市值已經是英特爾的兩倍，完全擺脫了在後者陰影下求生存的小眾玩家角色，正在挑戰英偉達的 GPU 市場。順便一題：超微半導體公司現任總裁（兼 AI 策略負責人）為出生於台北的彭明博（Victor Peng）；與黃仁勳及蘇姿豐一樣，也是小時候就隨父母親移居到美國。

（註五）或。

延伸閱讀

• 「熱力學與能源利用」，《科學月刊》，1982 年 3 月號；收集於《我愛科學》（華騰文化有限公司，2017 年 12 月出版），轉載於「嘉義市政府全球資訊網」。
• 「網路安全技術與比特幣」，《科學月刊》，2020 年 11 月號；轉載於「善科教育基金會」的《科技大補帖》專欄。

• 本文轉載自科技大觀園，原文為《想研究再生又沒有金剛狼，幸好我們還有斑馬魚！》
• 作者 / 寒波｜科技大觀園特約編輯

我們該怎麼研究金鋼狼的再生能力？一般人的想法或許是：詳細解剖金鋼狼。不過更實際的策略其實是：養很多很多金鋼狼，看看誰的再生能力出現問題，再從他下手！

用斑馬魚研究再生

陳振輝的研究領域是「再生」，作為中央研究院細胞與個體生物學研究所（中研院細生所）的成員，其研究團隊目前有數個有趣的題目正在進行，其中「斑馬魚尾鰭的再生」率先問世。

再生為什麼值得研究？和遺傳、發育、生理、免疫等領域相比，人們對再生的認識仍然不多，學術上有許多深入開拓的空間。另外再生研究也有具體的應用價值：人類壽命大幅增長後，癌症、心臟病、老化成為主要的健康問題，增廣再生的知識，有助於對抗老化、退化，增進生活品質。 做研究，材料很重要，這就是選擇斑馬魚的原因。

為了方便實驗進行，多數基礎研究都圍繞在幾種科學社群精心建立的「模式生物」（model organism）上，然而，常用的模式動物，如果蠅、線蟲、小鼠，卻不太有再生能力，不適合用於研究再生；相比之下，斑馬魚擁有十分全面的再生能力，不只鰭與皮肉能再生，甚至遭受脊椎、大腦受損的重傷害，一段時間以後照樣可以再生、恢復正常生活。

陳振輝是勇於踏出舒適圈的探險家，他在博士後研究時才轉換跑道，投入美國杜克大學的 Ken Poss 門下，與尚在起步階段的斑馬魚再生領域一同成長。一番歷練以後，他帶著新研發的技術與創意回到台灣，開始大展身手，而尾鰭再生是他完成的第一項研究計畫。

再生是重要的問題，斑馬魚是好用的研究工具，但是尾鰭乍看不太起眼，為何探討尾鰭的再生呢？主因是觀察尾鰭再生的過程相對容易。尾鰭由皮膚、血管、神經等不同種細胞組成，構造夠複雜卻又不會太過複雜，切掉多少面積，再生長回來多少、多快，都可以精確地量化。選擇較為單純的身體外部器官來研究再生反應，有助於釐清調控再生過程的複雜機制。

用正向遺傳學，尋找失去正常再生能力的突變種

從突變的異常樣本著手，比較它和正常個體之間的不同，抓出關鍵的差異，這就是「養很多很多金鋼狼，看看誰的再生能力出現問題，再從他下手！」的道理，又稱作「正向遺傳學」（forward genetics）。

概念說來簡單，但是光是尋找在誘發突變後，表徵可以穩定遺傳的突變品系，就需要耗時兩到三年；順利找到後又要花費同樣久的時間，確定突變點發生的位置，努力加上運氣，一共經過五到六年，才有我們如今在論文中見到的成果。 

動物身上每一個細胞的基因組都是一樣的，透過調控不同的基因表現，卻能產生各式變化。具備再生能力的動物，細胞中儲存了一套復活的遺傳「記憶」，如同電腦的重開機程式一般，有需求的時候就會啟動。尾鰭再生的過程中有許多基因牽涉其中，重要的基因倘若失去作用，尾鰭會喪失再生能力，了解哪些基因是「再生基因」？這些基因如何影響再生？是陳振輝實驗室努力的方向。 

經由這個研究方法，陳振輝與其研究團隊，發現有個基因 pola2 ，其表現活性竟然可以影響尾鰭再生後的形狀或大小！也就是說，指引尾鰭重建的「再生記憶」其實也可以改變。

超過五億年，指引再生的動物方程式

原本以為按部就班，一成不變的再生過程，人為介入後卻可以改變再生的結果。累積更多這方面的知識後，是不是有反過來應用的機會：讓原本不會再生的組織也能重新生長呢？比方說，手指被夾斷是常見的職業傷害，假如能讓斷掉的手指再生，將是多麼實際的用途！ 

當然，離那一天仍然遙遠，不過這類想像卻不是癡人說夢。陳振輝的研究工具不侷限於斑馬魚，為求了解找到的機制是否只是斑馬魚的特例，他與細生所的同事游智凱與蘇怡璇合作，發現另外兩種具有再生能力的動物：文昌魚和水蚯蚓，在「再生記憶」的調控上也具備類似的機制。

文昌魚、水蚯蚓和斑馬魚，如今是差異很大的動物，演化上的共同祖先能追溯到超過五億年前；然而，它們依舊保有類似的機制維持再生記憶，表示這是一套非常遠古的調控之道。而人類也身為可再生動物的後裔，儘管早已喪失大部分的再生能力，或許仍存在一絲潛力，只待我們找到激活的辦法。

跨領域合作，挑戰再生經典難題

上述研究聽起來很有趣嗎？其實這只是陳振輝實驗室許多研究主題之一，再生研究的領域還有許多基礎問題等待回答。

陳振輝利用博士後研究時研發的「Skinbow」技術，精確標記細胞，追蹤再生時詳細的變化過程，是進一步探討不同題材的基礎。此外，中研院也有多元的人才庫，有需求時能發出穿雲箭，尋訪其他領域的專家合作。 

例如再生過程中有一個普遍的現象：「受傷愈重，再生愈快」。像是蠑螈有再生能力，切掉一隻手或一支手指都會再生，可是失去兩者後傷勢不同，長回來的時間卻是一樣。此一至今仍然無解的有趣現象，在陳振輝與中研院物理所、化學所的同儕一同努力之下，似乎已經見到曙光，而且真相令人非常驚喜。至於詳情如何，目前先賣關子，還請各位讀者耐心等待。 

成為世界上第一個知道這件事的人，這就是做研究最大的樂趣啊！

參考資料

1. Chen, C. H., Puliafito, A., Cox, B. D., Primo, L., Fang, Y., Di Talia, S., & Poss, K. D. (2016). Multicolor cell barcoding technology for long-term surveillance of epithelial regeneration in zebrafish. Developmental cell, 36(6), 668-680.
2. Wang, Y. T., Tseng, T. L., Kuo, Y. C., Yu, J. K., Su, Y. H., Poss, K. D., & Chen, C. H. (2019). Genetic Reprogramming of Positional Memory in a Regenerating Appendage. Current Biology, 29(24), 4193-4207.e4. 

本文轉載自中央研究院研之有物，泛科學為宣傳推廣執行單位。

• 採訪編輯｜歐宇甜、黃曉君；美術編輯｜林洵安

生物有許多不可或缺的必要基因，例如：小小的酵母菌體內就有一千多個，如果某個必要基因消失，生物一定會死亡嗎？中研院基因體研究中心張典顯研究員發現，如果人為刪除酵母菌的必要基因 PRP28，酵母菌依然能勉強存活，甚至經過三百代演化後，還能恢復原本活力！論文成果於 2018 年 10 月登上國際學術期刊《自然生態演化》（Nature Ecology and Evolution）。

生物體內的「必要基因」

每種生物都有一群不可或缺的「必要基因」（Essential gene）。它們不只是從遠古流傳下來的基因，也是生物基因體的核心。

「在我們研究的細胞體系裡，如果人為把一個重要基因拿掉，細胞幾乎必死無疑。從基因的角度來看，這是細胞發生突變、重要基因消失，就像電影中的邪惡勢力殺掉正義聯盟的領袖，然而……」張典顯話鋒一轉：「在電影裡，正義之師仍然會繼續對抗惡勢力、等待復興的時機。那麼，如果去掉細胞內重要基因，細胞是否會隨演化發生轉機，繼續存活甚至恢復繁盛，出現宛如《星際大戰：原力覺醒》的戲劇性轉折？」

但生物演化通常需要漫長的歲月，怎麼研究？張典顯挑選酵母菌下手，酵母菌跟人類細胞一樣，都是真核細胞，除了用來釀酒和烘焙，也是分子生物學重要的模式生物。更重要的是，

人類一個世代傳承要花 60 年，更需要十萬年、百萬年的時間才看得出演化結果。酵母菌每 90 分鐘分裂一次、產生一個新世代，短時間就能看到演化歷程。

仔細研究酵母菌，它約有六千個基因，其中一千多個是必要基因，特別是與「遺傳資訊複製」相關的基因，一旦缺少恐將死亡……但，這是真的嗎？

張典顯的研究指出，即使刪除了一個必要基因 PRP28，酵母菌依然能勉強存活，演化三百代後甚至恢復了活力！？

基因 PRP28：RNA 的剪接師

基因 PRP28 是什麼？它負責協助 DNA 轉錄後，不可或缺的「剪接」工作！

生物所有基因的資訊全部是在 DNA 上，好比身上的「硬碟」，保存重要資料。細胞要使用這些資料，第一步是「轉錄」，把細胞核裡的 DNA 的資訊，轉成 RNA，這個步驟好比用「隨身碟」把硬碟資料拷貝出來。然後，RNA「隨身碟」的資訊會進入細胞質，進行「轉譯」，製作各種有用的蛋白質，好比把隨身碟內的資料列印成有用的文件。

但在轉錄、轉譯之間，還有一個很重要、一般人不熟悉的步驟，稱為「剪接」。因為 DNA 基因不是呈連續性的，中間穿插一些不需要的片段稱為內含子（introns）。因此 DNA 拷貝成 RNA 之後，必須剪去內含子，把有用片段接起來，變成信使 RNA（mRNA），細胞才能使用。

這個剪接步驟是在細胞核內的 RNA 剪接體（Spliceosome）中進行。每個人體內都有這部剪接機，它能將 pre-mRNA 中不需要的片段剪掉。這個剪接體與剪接步驟的正確性很重要，如果剪接體壞了，細胞沒有正確資訊可用就會死亡。

「我們的研究曾發現，酵母菌的剪接體中有一個很重要的蛋白質叫做 Prp28，能讓細胞的剪接過程運作順利，如果把 Prp28 拿掉，細胞就無法運作可能崩垮。」張典顯說。

顯然的，製作蛋白質 Prp28 的基因，是酵母菌的必要基因之一。

張典顯決定把 Prp28 的基因拿掉，看看酵母菌失去 Prp28 之後，是否可以存活？更進一步說，它們能不能透過一代代演化，重新爬回高峰？這在生物學稱為「彈性恢復力策略」，是指生物進入新的困難環境，一開始可能變很糟、掉入谷底，但經過一段時間，最後重新適應環境並恢復活力，重回高峰。

演化，讓酵母菌從破車變超跑！

「我們做的實驗很簡單，高中生也可以做！」張典顯笑著說。他們將一組保有 Prp28 蛋白質基因的酵母菌（野生型，wild type），種在培養基裡，分別放在攝氏 20 度、22 度和 28 度的環境培養，作為對照組。另一組是去掉 Prp28 蛋白質基因的酵母菌，也分別放在上面三種溫度的環境，觀察其生長情況。

一開始他們發現，如果將 PRP28 搭配的零組件進行互補性改變，細胞可以不需要 PRP28。但這種缺少 PRP28 的酵母菌，RNA 剪接效率低，生長得很緩慢，特別在低溫攝氏 20 度的培養基。

不過，隨著細胞不斷分裂，一個變兩個、兩個變四個 ……最後酵母菌仍可慢慢長滿培養基。等到酵母菌長滿，研究人員就取出其中一部分，種到新的培養基，直到再次長滿，再移到新的培養基……。

最後，神奇的現象發生了！失去 Prp28 蛋白質的酵母菌，起初要花 14 天才能長滿培養基，但一代傳一代，生長速度變越來越快，最後只花 5 天就長滿了！張典顯說：

這些酵母菌經過許多代演化，已產生有用的突變，活力變得越來越好，簡直像從一部破車，重新變回一部超跑！

細胞在分裂過程，DNA 複製可能出現錯誤而產生新突變，當突變對細胞有利即會被保留，而突變後的細胞的活力和繁殖力較好，會逐漸取代其他細胞。如果一代代傳下去，新的有利突變陸續加進來，可能走向另一條演化的道路，讓細胞恢復活力，就像電影的原力覺醒、瀕死復活一樣！

這個成果於 2018 年 10 月獲刊在《自然生態演化》，也是臺灣首度刊登於該期刊的論文。

破解酵母菌絕處逢生的秘密

下一個問題是：到底在酵母菌裡發生什麼事，居然可以起死回生？張典顯的團隊繼續追查，找到答案：酵母菌是透過降低 RNA 聚合酶進行轉錄作用的速度，讓細胞恢復健康。

把細胞想像成一座工廠，DNA 一直拷貝，轉錄成 RNA，再進行轉譯，最後變成蛋白質，中間有許多機器在工作。如果下游的機器（剪接機）壞了，但前面的機器（轉錄機）仍然一直生產，後面的機器無法及時處理，會產生一大堆廢料，導致這個細胞死亡。

不過，如果演化讓上游轉錄機也放慢速度（發生另外的突變），讓上下游機器速度再度同步，有種負負得正的概念，最後細胞仍可恢復活力，這就是酵母菌絕處逢生的秘密。

「我們的實驗結果顯示，生物系統中有許多錯綜複雜的基因表現路徑，不同步驟可以互相影響（例如：RNA 轉錄與 RNA 剪接），讓我們更了解細胞運轉的邏輯與生物系統的演化。」張典顯繼續延伸：「這個觀念可以被運用到生物系統的優化，提供未來設計調控生物系統的新方法，比如說，在開發治療疾病的藥物時，可針對標的物的上下游進行調整，以達到系統的整體平衡。」

生命的韌性、演化的奧妙，真的比電影劇情更曲折離奇、引人入勝，等待更多的科學家挖掘與發現。

延伸閱讀

• 張典顯個人網頁
• 原力覺醒：瀕死復活的演化實驗

本文轉載自中央研究院研之有物，原文為《酵母菌的原力覺醒：瀕死復活的演化大戲—-專訪張典顯》，泛科學為宣傳推廣執行單位

• 文／李依庭 │ 東海大學生命科學系生物醫學組碩士。在領略過實驗百態後，嘗試承擔起文字的重量，但目光總不自覺被生醫產業吸引，現任《科學月刊》編輯。

在穿過滅菌設備、緊急沖淋器與無塵系統等相關設備後，從穿廊望去，一字排開的是 3 間並排房間。

左邊緊閉的門上透明玻璃窗，映入眼簾的是一個個堆疊放置在特殊架上的系統缸，架下的泵浦則隆隆作響的負責水缸內的各種恆定；持續往前走，在還沒走至下一道門前，就能聽到陣陣撞擊金屬的聲響，金屬架上安放著一個個的塑膠籠，上頭覆蓋著不鏽鋼網蓋；走廊盡頭的房間，是在聽到逐漸靠近的腳步聲後，從房門的另一側傳來的騷動聲響也漸趨急促，倚著玻璃窗，可以看到一個個巨大的飼養籠。

這裡是動物房，是斑馬魚、小鼠與兔子等各種模式生物的家，也是承載著每位研究者夢想與希望的所在。

模式生物的試驗

各種大大小小的生物學研究、基礎的生物醫學實驗或新藥開發前的臨床試驗皆離不開模式生物，牠們幫助人類預測出許多可能會發生的結果，找到全新的發現。長年以來，為了減少實驗中的變異，研究人員選擇讓模式生物居住在獨立且空無一物的空間中，以提升實驗的準確性。

然而，越來越多的研究發現這樣的實驗方式可能會物極必反，不僅是實驗室之間再現性低之外，近期的研究也發現 9 種通過動物試驗的新藥，最終只有 1 種通過人類臨床試驗，這是否也代表著模式生物所生活的環境或許也是造成這些問題的一部份？

現今實驗室中的小鼠，一隻隻住在只有約鞋盒大的籠子中，大鼠甚至無法站直身體；兔子也只能坐在與自己身形相去不遠的鐵籠中；有別於水族箱裡華麗的造景，透明的水缸內僅有幾隻斑馬魚游動著。負責提升實驗動物福祉、史丹佛大學（Stanford University）的行為學家加納（Joseph Garner）表示，

「如果人們期望透過動物得知在人類身上會發生的事情，那必須對待牠們更像個人類一樣。」

但實驗動物終究不是人類，要如何對待牠們更像人類一樣？科學家提出增加設備、使牠們生活豐富化（enrichment）的想法，提供相關設備讓牠們有機會探索、活動，臨摹動物在野外的生活。

歷史上的豐富化實驗

其實，實驗動物並不是一直都生活在這些狹小且荒蕪的空間中。19 世紀中期，研究人員開始飼養大鼠（rat）來進行科學性的實驗，當時的鼠籠中還會擺放相關設備供牠們挖洞與跑步。但到了 1960 年代，由於動物規範與控制變因等因素，各實驗室開始選擇單一、小型且便宜的無菌籠，因為對於研究而言，若實驗動物沒有明顯的外傷或痛苦，動物的天然習性就顯得為次要，並且不受到關注。

現在，科學家所提出來欲提升實驗動物生活豐富化的這個想法，從長久以來的文獻中也有跡可循。

1947 年，心理學家赫布（Donald Hebb）發現比起飼養在實驗室中的小鼠，飼養在家中能夠自由跑動的小鼠有更好的學習能力。到了 1960 年代，研究人員在飼養籠中放置木製積木和旋轉迷宮，能擴大大鼠腦中的感覺區域（sensory redions）。2000 年，澳洲墨爾本大學（University of Melbourne）神經學家漢納（Anthony Hannan）受到文獻中豐富化會激發新神經元生長的啟發，嘗試為實驗室裡的小鼠增添生活樂趣，他準備了築巢的紙板、鮮艷色彩的球、爬梯和繩索，供小鼠攀爬和玩樂，發現相較於住在一般飼養籠中的小鼠，在這種豐富多彩的環境生長，能成功地延長亨丁頓舞蹈症（Huntington’s disease, HD）的發病時間，這也是豐富化第一次被證明，它確實會在神經退化性疾病上的產生影響。爾後研究團隊遵循相同模式進行研究，結果在自閉症、憂鬱症和阿茲海默症（Alzheimer’s disease, AD）的實驗也都得到相似驗證。

時間推移至 2010 年，科學家甚至將豐富化應用在癌症上。俄亥俄州立大學（The Ohio State University）的癌症學家曹（Lei Cao）在 1 平方公尺的場地中擺滿滾輪、迷宮和各種不同顏色的拱形圓頂小屋，此布置被她女兒戲稱為小鼠的迪士尼樂園。實驗先將癌細胞打入小鼠體內，一段時間後檢查腫瘤，發現 80% 生活在樂園中的小鼠腫瘤小於對照組，有些甚至沒有腫瘤的形成。在這份報告中更提出一種可能的機制：環境的豐富會活化腦內的下視丘，影響著從情緒到癌症擴散的賀爾蒙調節。

模式生物的福利與法規

縱使研究顯示飼養模式生物不能只是餵食，也必須豐富其心靈，然而，至今卻鮮有任何改變，唯一有所改變的是靈長類動物。1985 年，美國動物福利法要求實驗室需正視猴子、猩猩心理狀態，提出給予更大空間、玩具和同伴等相關規定；1996 年更進一步增加條件，包括提供毯子製作巢穴、適時給予音樂聆聽和電影觀賞等。

2011 年，日益漸增的豐富化相關文獻讓國家研究委員會（National Research Council）修改指南，表示具社會化的物種就應依照社會化的方式飼養，並且提倡各物種的豐富化，而不侷限於靈長類動物。然而，若科學家認為豐富化之間會存在差異性或影響研究，則可省去。畢竟，豐富化製造更多的快樂，使模式動物生活得更相似人類，但並不足以證明能在每一個研究中發展出最好的科學研究，仍有許多科學家希望有更多證據能證明豐富化能提升實驗結果的質量。

提升各種模式生物的生活環境豐富化

為了證明豐富化會有更佳研究成果，不只是加納，世界各地都有實驗室進行了豐富化革新。

密西根大學（University of Michigan）的獸醫洛夫格倫（Jennifer Lofgren）在 2014 年也擬定一項計畫，目標是為更了解動物的生活經歷，因此嘗試在不同模式生物中增加豐富的設備。她在斑馬魚缸中放入一些五彩的彈珠；試圖讓魚缸內的造景模擬魚類在野外的生活。將兔子飼養在一起，並放入充滿乾草的紙袋讓兔子能夠一起玩樂，也提供許多塑料物品讓牠們啃咬。

加拿大英屬哥倫比亞大學（University of British Columbia）生物學家威爾利（Daniel Weary）則準備 4 倍大的鼠籠，讓大鼠可以站立、爬梯子或提供真實土壤牠們挖洞。葡萄牙的米尼奧大學（University of Minho）動物中心更建造出一個包含多種不同類型的活動區域（PhenoWorld），將空間隔成運動區、用餐區和實驗區，大鼠若想穿梭自則必須學會如何打開當中的隔間，帶給牠們不同的挑戰。中心負責人卡洛斯（Magda João Castelhano Carlos）表示，這些動物生活在更為自然的環境，對於研究精神障礙而言是更好的模型，因為牠們較不會產生非自然的焦慮與抑鬱。

持反證的聲音

當然，有贊成的論點必定會有反對的聲浪，有些學者擔心涉及到研究時，這些豐富化設備帶來的缺點可能會多於優點。例如，當科學家試圖透過塑膠管，降低每週更換鼠籠所帶給實驗小鼠壓力的同時，伴隨而來的是費用問題。增加的相關設備每週的清洗、滅菌，無疑是需增加大量的人力與時間，更不用說是龐大的添購費用。

俄亥俄州立大學的神經科學家戈德布特（Jonathan Godbout）和其他的科學家也質疑豐富化是否真能提升研究、抑或只是破壞研究的一致性？當每個實驗室使用不同的豐富化設備，導致其他實驗室無法重現實驗結果，是否會造成再現性困難的危機？況且，他也認為在實驗室中的實驗動物生活在食物無虞、無掠食者的環境，已是十分美好的生活，不需要建造遊樂園讓牠們更快樂。

利用實驗小鼠研究酒精中毒行為的行為遺傳學家克拉布（John Crabbe）則表示，或許某些疾病類型，如癌症，可能適合豐富化的實驗設計，但不意味豐富化適用於所有實驗，尤其是精神疾病。

針對研究的支出，漢納也不可諱言地表示，豐富化的確會增加研究的花費，但若此方法能模擬出更接近人體內真實的情況，從長遠來看實是節省科學家們的時間與金錢，或許做的研究會變少，但做出來的研究會更好。

儘管面對諸多質疑與挑戰，洛夫格倫仍對於豐富化的推動充滿信心，因為相較於 21 世紀初，在2016 年，已有超過 160 篇實驗動物設備豐富化的相關文獻，且在美國實驗動物科學協會會議上， 171 個報告中有 83 個是關注在動物設備豐富化，是 2009 年的 2 倍之多。

結語

對於曾參與實驗室研究或執行動物試驗的人而言，設備豐富化固然會增加研究經費與工作量，畢竟現今在臺灣，對於研究經費年年壓縮的實驗室主持人而言，每一筆實驗支出都必須花在刀口上，更不遑論人力的分配。

不過，試想人類若被關在固定、制式的空間中，只提供食物和生活最低需求的設備、進行各種測試或實驗時，是否也能忠實呈現人體內的各項生物機制，對醫學研究做一個合理的詮釋？儘管豐富化的好壞為何目前尚不得而知，但誠如洛夫格倫所說，無論是為了科學或是動物本身，豐富化應逐漸成為規則而不是例外。人們必須盡可能地給予實驗動物最好的生活，因為，牠們是用珍貴的一生換得人類汲取欲知的真相。

延伸閱讀：

1. David Grimm, Are happy lab animals better for science?, Science, 2018/2/7.
2. Refinement & Enrichment Advances Laboratory（REAL）

本文編修自《科學月刊》2018 年 6 月號，原文為〈如何忠實重現人類醫學模式的樣貌？〉

什麼？！你還不知道《科學月刊》，我們 48 歲囉！
入不惑之年還是可以當個科青！