「看見」大腦記憶的生成──超解析 3D 層光定位顯微鏡

• 作者／賴昭正｜前清大化學系教授、系主任、所長；合創科學月刊

我擔心人工智慧可能會完全取代人類。如果人們能設計電腦病毒，那麼就會有人設計出能夠自我改進和複製的人工智慧。 這將是一種超越人類的新生命形式。

——史蒂芬．霍金（Stephen Hawking）　英國理論物理學家

大約在八十年前，當第一台數位計算機出現時，一些電腦科學家便一直致力於讓機器具有像人類一樣的智慧；但七十年後，還是沒有機器能夠可靠地提供人類程度的語言或影像辨識功能。誰又想到「人工智慧」（Artificial Intelligent，簡稱 AI）的能力最近十年突然起飛，在許多（所有？）領域的測試中擊敗了人類，正在改變各個領域——包括假新聞的製造與散佈——的生態。

圖形處理單元（graphic process unit，簡稱 GPU）是這場「人工智慧」革命中的最大助手。它的興起使得九年前還是個小公司的 Nvidia（英偉達）股票從每股不到 $5，上升到今天（5 月 24 日）每股超過 $1000（註一）的全世界第三大公司，其創辦人（之一）兼首席執行官、出生於台南的黃仁勳（Jenson Huang）也一躍成為全世界排名 20 內的大富豪、台灣家喻戶曉的名人！可是多少人了解圖形處理單元是什麼嗎？到底是時勢造英雄，還是英雄造時勢？

在回答這問題之前，筆者得先聲明筆者不是學電腦的，因此在這裡所能談的只是與電腦設計細節無關的基本原理。筆者認為將原理轉成實用工具是專家的事，不是我們外行人需要了解的；但作為一位現在的知識分子或公民，了解基本原理則是必備的條件：例如了解「能量不滅定律」就可以不用仔細分析，即可判斷永動機是騙人的；又如現在可攜帶型冷氣機充斥市面上，它們不用往室外排廢熱氣，就可以提供屋內冷氣，讀者買嗎？

CPU 與 GPU

不管是大型電腦或個人電腦都需具有「中央處理單元」（central process unit，簡稱 CPU）。CPU 是電腦的「腦」，其電子電路負責處理所有軟體正確運作所需的所有任務，如算術、邏輯、控制、輸入和輸出操作等等。雖然早期的設計即可以讓一個指令同時做兩、三件不同的工作；但為了簡單化，我們在這裡所談的工作將只是執行算術和邏輯運算的工作（arithmetic and logic unit，簡稱 ALU），如將兩個數加在一起。在這一簡化的定義下，CPU 在任何一個時刻均只能執行一件工作而已。

在個人電腦剛出現只能用於一般事物的處理時，CPU 均能非常勝任地完成任務。但電腦圖形和動畫的出現帶來了第一批運算密集型工作負載後，CPU 開始顯示心有餘而力不足：例如電玩動畫需要應用程式處理數以萬計的像素（pixel），每個像素都有自己的顏色、光強度、和運動等, 使得 CPU 根本沒辦法在短時間內完成這些工作。於是出現了主機板上之「顯示插卡」來支援補助 CPU。

1999 年，英偉達將其一「具有集成變換、照明、三角形設定／裁剪、和透過應用程式從模型產生二維或三維影像的單晶片處理器」（註二）定位為「世界上第一款 GPU」，「GPU」這一名詞於焉誕生。不像 CPU，GPU 可以在同一個時刻執行許多算術和邏輯運算的工作，快速地完成圖形和動畫的變化。

依序計算和平行計算

一部電腦 CPU 如何計算 7×5+6/3 呢？因每一時刻只能做一件事，所以其步驟為：

• 計算 7×5；
• 計算 6/3；
• 將結果相加。

總共需要 3 個運算時間。但如果我們有兩個 CPU 呢？很多工作便可以同時（平行）進行：

• 同時計算 7×5 及 6/3；
• 將結果相加。

只需要 2 個運算時間,比單獨的 CPU 減少了一個。這看起來好像沒節省多少時間，但如果我們有 16 對 a×b 要相加呢？單獨的 CPU 需要 31 個運算的時間（16 個 × 的運算時間及 15 個 + 的運算時間），而有 16 個小 CPU 的 GPU 則只需要 5 個運算的時間（1 個 × 的運算時間及 4 個 + 的運算時間）！

現在就讓我們來看看為什麼稱 GPU 為「圖形」處理單元。圖一左圖《我愛科學》一書擺斜了，如何將它擺正成右圖呢？ 一句話：「將整個圖逆時針方向旋轉 θ 即可」。但因為左圖是由上百萬個像素點（座標 x, y）組成的，所以這句簡單的話可讓 CPU 忙得不亦樂乎了：每一點的座標都必須做如下的轉換

x’ = x cosθ + y sinθ

y’ = -x sinθ+ y cosθ

即每一點均需要做四個 × 及兩個 + 的運算！如果每一運算需要 10^-6 秒，那麼讓《我愛科學》一書做個簡單的角度旋轉，便需要 6 秒，這豈是電動玩具畫面變化所能接受的？

人類的許多發明都是基於需要的關係，因此電腦硬件設計家便開始思考：這些點轉換都是獨立的，為什麼我們不讓它們同時進行（平行運算，parallel processing）呢？於是專門用來處理「圖形」的處理單元出現了——就是我們現在所知的 GPU。如果一個 GPU 可以同時處理 10⁶ 運算，那上圖的轉換只需 10^-6 秒鐘！

GPU 的興起

GPU 可分成兩種：

• 整合式圖形「卡」（integrated graphics）是內建於 CPU 中的 GPU，所以不是插卡，它與 CPU 共享系統記憶體，沒有單獨的記憶體組來儲存圖形／視訊，主要用於大部分的個人電腦及筆記型電腦上；早期英特爾（Intel）因為不讓插卡 GPU 侵蝕主機的地盤，在這方面的研發佔領先的地位，約佔 68% 的市場。
• 獨立顯示卡（discrete graphics）有不與 CPU 共享的自己專用內存；由於與處理器晶片分離，它會消耗更多電量並產生大量熱量；然而，也正是因為有自己的記憶體來源和電源，它可以比整合式顯示卡提供更高的效能。

2007 年，英偉達發布了可以在獨立 GPU 上進行平行處理的軟體層後，科學家發現獨立 GPU 不但能夠快速處理圖形變化，在需要大量計算才能實現特定結果的任務上也非常有效，因此開啟了為計算密集型的實用題目編寫 GPU 程式的領域。如今獨立 GPU 的應用範圍已遠遠超出當初圖形處理，不但擴大到醫學影像和地震成像等之複雜圖像和影片編輯及視覺化，也應用於駕駛、導航、天氣預報、大資料庫分析、機器學習、人工智慧、加密貨幣挖礦、及分子動力學模擬（註三）等其它領域。獨立 GPU 已成為人工智慧生態系統中不可或缺的一部分，正在改變我們的生活方式及許多行業的遊戲規則。英特爾在這方面發展較遲，遠遠落在英偉達（80%）及超微半導體公司（Advance Micro Devices Inc.，19%，註四）之後，大約只有 1% 的市場。

事實上現在的中央處理單元也不再是真正的「單元」，而是如圖二可含有多個可以同時處理運算的核心（core）單元。GPU 犧牲大量快取和控制單元以獲得更多的處理核心，因此其核心功能不如 CPU 核心強大，但它們能同時高速執行大量相同的指令，在平行運算中發揮強大作用。現在電腦通常具有 2 到 64 個核心；GPU 則具有上千、甚至上萬的核心。

結論

我們一看到《我愛科學》這本書，不需要一點一點地從左上到右下慢慢掃描,即可瞬間知道它上面有書名、出版社等，也知道它擺斜了。這種「平行運作」的能力不僅限於視覺，它也延伸到其它感官和認知功能。例如筆者在清華大學授課時常犯的一個毛病是：嘴巴在講，腦筋思考已經不知往前跑了多少公里，常常為了追趕而越講越快，將不少學生拋到腦後！這不表示筆者聰明，因為研究人員發現我們的大腦具有同時處理和解釋大量感官輸入的能力。

人工智慧是一種讓電腦或機器能夠模擬人類智慧和解決問題能力的科技，因此必須如人腦一樣能同時並行地處理許多資料。學過矩陣（matrix）的讀者應該知道，如果用矩陣和向量（vector）表達，上面所談到之座標轉換將是非常簡潔的（註五）。而矩陣和向量計算正是機器學習（machine learning）演算法的基礎！也正是獨立圖形處理單元最強大的功能所在！因此我們可以了解為什麼 GPU 會成為人工智慧開發的基石：它們的架構就是充分利用並行處理，來快速執行多個操作，進行訓練電腦或機器以人腦之思考與學習的方式處理資料——稱為「深度學習」（deep learning）。

黃仁勳在 5 月 22 日的發布業績新聞上謂：「下一次工業革命已經開始了：企業界和各國正與英偉達合作，將價值數萬億美元的傳統資料中心轉變為加速運算及新型資料中心——人工智慧工廠——以生產新商品『人工智慧』。人工智慧將為每個產業帶來顯著的生產力提升，幫助企業降低成本和提高能源效率，同時擴大收入機會。」

附錄

人工智慧的實用例子：下面一段是微軟的「copilot」代書、谷歌的「translate」代譯之「one paragraph summary of GPU and AI」。讀完後，讀者是不是認為筆者該退休了？

GPU（圖形處理單元）和 AI（人工智慧）之間的協同作用徹底改變了高效能運算領域。GPU 具有平行處理能力，特別適合人工智慧和機器學習所需的複雜資料密集運算。這導致了影像和視訊處理等領域的重大進步，使自動駕駛和臉部辨識等技術變得更加高效和可靠。NVIDIA 開發的平行運算平台 CUDA 進一步提高了 GPU 的效率，使開發人員能夠透過將人工智慧問題分解為更小的、可管理的、可同時處理的任務來解決這些問題。這不僅加快了人工智慧研究的步伐，而且使其更具成本效益，因為 GPU 可以在很短的時間內執行與多個 CPU 相同的任務。隨著人工智慧的不斷發展，GPU 的角色可能會變得更加不可或缺，推動各產業的創新和新的可能性。大腦透過神經元網路實現這一目標，這些神經元網路可以獨立但有凝聚力地工作，使我們能夠執行複雜的任務，例如駕駛、導航、觀察交通信號、聽音樂並同時規劃我們的路線。此外，研究表明，與非人類動物相比，人類大腦具有更多平行通路，這表明我們的神經處理具有更高的複雜性。這個複雜的系統證明了我們認知功能的卓越適應性和效率。我們可以一邊和朋友聊天一邊走在街上，一邊聽音樂一邊做飯，或一邊聽講座一邊做筆記。人工智慧是模擬人類腦神經網路的科技，因此必須能同時並行地來處理許多資料。研究人員發現了人腦通訊網路具有一個在獼猴或小鼠中未觀察獨特特徵：透過多個並行路徑傳輸訊息,因此具有令人難以置信的多任務處理能力。

註解

（註一）當讀者看到此篇文章時，其股票已一股換十股，現在每一股約在 $100 左右。

（註二）組裝或升級過個人電腦的讀者或許還記得「英偉達精視 256」（GeForce 256）插卡吧?

（註三）筆者於 1984 年離開清華大學到 IBM 時，就是參加了被認為全世界使用電腦時間最多的量子化學家、IBM「院士（fellow）」Enrico Clementi 的團隊：因為當時英偉達還未有可以在 GPU 上進行平行處理的軟體層，我們只能自己寫軟體將 8 台中型電腦（非 IBM 品牌！）與一大型電腦連接來做平行運算，進行分子動力學模擬等的科學研究。如果晚生 30 年或許就不會那麼辛苦了?

（註四）補助個人電腦用的 GPU 品牌到 2000 年時只剩下兩大主導廠商：英偉達及 ATI（Array Technology Inc.）。後者是出生於香港之四位中國人於 1985 年在加拿大安大略省成立，2006 年被超微半導體公司收購，品牌於 2010 年被淘汰。超微半導體公司於 2014 年 10 月提升台南出生之蘇姿豐（Lisa Tzwu-Fang Su）博士為執行長後，股票從每股 $4 左右，上升到今天每股超過 $160，其市值已經是英特爾的兩倍，完全擺脫了在後者陰影下求生存的小眾玩家角色，正在挑戰英偉達的 GPU 市場。順便一題：超微半導體公司現任總裁（兼 AI 策略負責人）為出生於台北的彭明博（Victor Peng）；與黃仁勳及蘇姿豐一樣，也是小時候就隨父母親移居到美國。

（註五）或。

延伸閱讀

• 「熱力學與能源利用」，《科學月刊》，1982 年 3 月號；收集於《我愛科學》（華騰文化有限公司，2017 年 12 月出版），轉載於「嘉義市政府全球資訊網」。
• 「網路安全技術與比特幣」，《科學月刊》，2020 年 11 月號；轉載於「善科教育基金會」的《科技大補帖》專欄。

本文轉載自顯微觀點

細胞狗仔隊 專拍細胞不為人知的一面

「我是細胞生物學的愛好者，我們實驗室團隊是細胞生物學的狗仔隊，專拍細胞不為人知的一面。」成大生醫工程系主任邱文泰，帶著笑容自我介紹。

邱文泰專精於活細胞分子造影、光遺傳學以及變化多端的細胞內信使：鈣離子對細胞生理機能的調控。他與團隊近年的重要研究之一，是以光遺傳學精密調控細胞內鈣離子濃度波動，觀察鈣離子如何影響細胞遷移（cell migration）。

20 世紀後半葉，生醫學界逐漸發現鈣離子是功能繁複的細胞訊息傳遞者，可調控授精、細胞增生與死亡、學習與分化，也參與細胞遷移、活化特定轉錄因子。

傳統生化科技如藥理、化學、物理方法，無法在時間、空間上精準調控與觀測活細胞內的鈣離子變化。細胞如何讀取鈣離子濃度波動（calcium oscillation）訊號，如頻率、幅度等，還是一個待解的謎題。

以光操縱鈣離子通道 解碼鈣離子波動訊號

邱文泰團隊運用光遺傳學（Optogenetics）技術，將人為編輯過的光敏感鈣離子通道蛋白 CatCH（calcium translocating channelrhodopsin）基因轉染（transfect）進入人類骨肉瘤細胞（U2SO）。位在細胞膜的 CatCh 蛋白一旦吸收藍光，就會開啟鈣離子通道，讓胞內的鈣離子濃度快速提升。

光線停止照射，CatCh 就不再輸入鈣離子，細胞原本的平衡機制開始作用，將鈣離子排至胞外（或內質網中），造成細胞質的鈣離子濃度起伏。因此實驗團隊能精密調整骨肉瘤細胞的鈣離子波動，並結合螢光顯微術觀測細胞狀態。

他們以大量表現 Catch 的骨肉瘤細胞（U2OS-CatCh）作為鈣離子波動的主要實驗對象，以藍光照射細胞，調整細胞內鈣離子濃度波動的幅度、週期、頻率、時間等參數。

在模擬傷口癒合的實驗中，培養皿中間表面被留下一道未被細胞覆蓋的空地，兩側細胞會逐漸往中間遷移、會合，直到將空地填滿。此細胞遷移的過程與人體傷口癒合相似，也與癌細胞在人體擴散的機制有關。

細胞遷移需要細胞骨架與細胞內諸多蛋白質分子聯合運作，參與的分子間還會彼此調控、影響。不同的細胞內訊息分子（即第二信使，second messenger）分別調控不同的蛋白分子路徑。鈣離子在其中的角色眾說紛紜，科學界對詳細機制的認識猶如管中窺豹。

邱文泰團隊發現，對 U2SO-CatCh，0.01 赫茲的藍光照射可帶來顯著高於對照組的細胞遷移量。在 0.1 赫茲的光照下，細胞遷移量卻比沒有照光的對照組更低。

參與細胞遷移的重要轉錄因子 CREB, NFAT, NF‐κB 也由不同強度的鈣離子波動活化，NF‐κB 由較低的鈣離子濃度活化；NFAT 由較高的鈣離子濃度活化；而高或低的鈣離子濃度波動都可以活化 CREB。

他們的研究不僅印證鈣離子波動可調節癌細胞增生、遷移的理論，也發現鈣離子波動頻率、幅度並非愈高就愈有效。若以 10 赫茲的藍光照射 U2SO 培養皿一個小時，90% 的細胞會死亡，死亡率遠高於波動頻率較低的組別。

透過光遺傳學技術對細胞進行時間、頻率的精準刺激，邱文泰團隊發現鈣離子作為細胞第二信使，能攜帶的訊息比過往的想像更加龐大。也推進了鈣離子訊息的解碼技術，在癌症研究、轉錄因子活化機制研究上，都可能帶來幫助。

堅持研究活細胞，以影像探索未知

熱衷細胞生物學的邱文泰說，「要當細胞狗仔隊，就要有好的相機大砲，才拍得到細胞生活的秘密。」他認為，現代細胞生物學必須要以活細胞為研究材料，才能深入了解細胞生理機制。而拍攝細胞生理活動的顯微設備，是細胞生物學家依賴的重要工具。

邱文泰認為，現代的細胞與分子生物學不同過往，需要以影像證據說服科學家同儕。研究發表的依據不再是間接量化的座標點、折線圖、柱狀圖，他說「現在顯微影像是不可或缺的，甚至立體影像才是學術發表的標準。」

邱文泰分析，隨著類器官（organoid）、層光顯微術（light sheet）、生物組織澄清化（tissue permeabilization）等顯微技術逐漸成熟，精密顯微影像會在生醫研究領域被視為理所然的科學依據。

回想早期接觸的生物學技術，邱文泰笑說，「我那時的研究生都有一件實驗用『戰袍』，上面遍佈黑色斑點，是在暗房被顯影劑沾到的工作痕跡。現在的實驗都用數位影像，研究生恐怕連底片長什麼樣子都不知道。」

邱文泰回憶，數位顯微影像甫推出的時候，學術圈同儕普遍擔心著名期刊不接受新式的數位影像。「誰知道兩三年後，再也沒有人在暗房洗底片！接下來的細胞生物學家，實驗衣都很潔白。」

邱文泰說明，生物學研究會隨著技術演進，愈必要的技術，帶來的改變愈快。他舉例道「傳統的顯微影像以 2D 形式為主，對生物體的模擬有限。3D 影像將是未來生物學研究不可避免的趨勢。」

不僅植入螢光蛋白、使螢光蛋白遺傳、分子標定等技術成為細胞生物學研究的基本配備，科學家還需要精密的顯微設備才能拍好實驗成果。

生醫光學影像核心平台 共享儀器降低門檻，帶來交流

邱文泰說，儀器的成本與操作的確會形成實驗門檻，因此成大醫學院營運生醫光學影像核心平台，聚集校內學者的貴重光學儀器，由專門經理、技術員負責保養、補充、操作事宜。每個實驗室的成員，甚至附近學校的師生、生技廠商都可以申請使用，僅需負擔相當低廉的費用。

平台內許多貴重儀器都是沈孟儒（成大藥理所特聘教授，現任成大校長）、邱文泰等學者主動提供，他們也樂意無償提供使用教學。擔任平台主持人的邱文泰說，共用貴重儀器可以提升學術圈的整體利益，不但儀器的價值得以充分發揮，研究者們也可以透過平台交流彼此的技術專長。

他舉例道，「最直接的方法，就是看誰最常登記使用特定儀器，就表示他很擅長那項技術，需要的時候可以直接請求合作。」若儀器都留在各自的實驗室裡，這種交流學習的機會無法出現。研究者也不容易嘗試不同儀器的功能，討論不同儀器的優劣長短。

最嚴格的細胞生物學，點燃學術興趣

邱文泰說，自己出身苗栗鄉間，選填大學志願時沒有明確志向，只想離家遠一點。他覺得自然與生物是成長過程中熟悉的一部分，就選填了大多數的生物學科系。就讀成大生物學系，是分發之下的偶然。

在成大生物學系，周遭同學紛紛進入實驗室做專題，邱文泰卻直到大三還沒建立學術志向。直到的必修課「細胞生物學」結束後，他對實驗的興趣才被點燃。那門課由甫從美國歸來的陳虹樺老師任教，教學與考試都相當嚴格緊湊。

邱文泰回憶當年的細胞生物學課說，「期中考和期末考要寫滿四個小時，而且幾乎全部是申論題。考前壓力很大。」但也因為如此嚴格的學習要求，他踏實地讀完課本上每一個字。通過期末考後，心中充滿成就感，決定加入細胞生理相關的實驗室進行專題研究。

融合美式獨立與日式嚴謹，潛移默化的學術人格培養

求學階段多在成大吸收養分，現在也致力培育成大學生的邱文泰，認為對自己影響最深刻的，是湯銘哲（現任成大生理所特聘教授）和沈孟儒兩位學者的風範。

邱文泰說，「湯銘哲老師的心胸開闊，重視自由探索與獨立研究，可說是典型美式風格的學者。碩士班學生的題目要自己發想、設計方法，老師負責引導大方向。」而且湯銘哲對學術同儕非常慷慨大方，隔壁實驗室來借任何耗材與設備，或是需要技術協助，他總是樂意援助。

邱文泰笑說，正因為這種慷慨大方，湯銘哲實驗室的成員經常處於「幫助鄰人」的狀態。他回憶說，「當時覺得很忙碌，但成為實驗室主持人之後，發現自己已經被這種風格潛移默化了。」

邱文泰也以樂於分享、協助的風格領導實驗室。他說，「我的學生也經常幫助其他實驗室的同學，我希望他們在互助、分享的氣氛中成長，成為心胸開闊的人。」

自博士班第二年開始，邱文泰加入新成立的沈孟儒實驗室，接受共同指導。他說，「沈孟儒校長是日式風格的學者，對研究與學術寫作追求完美的高標準。他如果看你的論文草稿寫錯超過三個字，就會請你拿回去重寫。」

邱文泰讚賞說，沈孟儒對科學研究的嚴謹要求，是他的職業楷模。他打開會議室的鐵櫃，數十本厚實日誌整齊排列其中。他說「因為沈老師的指導，我直到今天持續寫著實驗日誌，確實記錄每一天的實驗內容。對學生，我也要求交出完整的實驗日誌，才能從我的實驗室畢業。」

嚴謹治學的風格，呈現在邱文泰的實驗室管理，他們的藥品、抗體集合收納且全體共用，每個人都使用相同規格的研究材料。不會出現各用一套藥品，劑量、藥效不同，實驗結果難以重複的狀況。

他說，「材料的品質控制與共享，對實驗成果的精準化和均一化就是一件好事，也是科學研究的必要。」

邱文泰嚴格要求實驗室各種藥品、器材的擺放秩序，收納之後要編寫目錄和標示，任何人都能一目了然。他打趣說，「小偷闖進我們實驗室，根本不需要翻箱倒櫃，他可以按圖索驥找到所有東西。」

這種嚴謹的管理風格深刻地影響邱文泰的學生。他舉例說，一位博士班畢業生回到廈門大學擔任實驗室經理，按照邱文泰一致化與秩序化的風格整理實驗室，不但讓同事感到驚喜，連周遭實驗室的經理也紛紛來學習這種實驗室管理。

融會了兩位迥然不同的成大傑出學者風範，邱文泰長年投入引導成大學生對知識產生興趣，潛移默化對物嚴謹、對人開闊的高尚人格。因此數次獲得輔導、教學方面的優良教師獎。

鮮為人知的是，他其實差點成為高中教師，遠離成大的學術環境。

探索未知，比收入和安穩的生涯更重要

回憶起職涯轉捩點，邱文泰說，「那是人生最困難的決定。我剛退伍就在台南女中得到正式教師職位。眼看有個穩定、待遇不差的職業選擇，卻又被邀請回去讀博士班。」

邱文泰的考慮相當務實：高中教師的薪資高於社會平均、有退休保障，上下班時間穩定還有寒暑假。而博士班學生薪資不如高中教師，更不容易保持生活與工作的平衡。

收入和閒暇時間考量之外，邱文泰更重視學生對知識的態度，他回憶說，「我喜歡對高中生分享最新科學消息，例如當年諾貝爾獎得主與研究內容。」學生們的反應卻是「這些會考嗎？」

高中生在升學制度訓練下，認為只有考試相關的科學知識才是重要的，而高中教師也必須精熟解題技巧。邱文泰坦承，「我體會到，自己並不想走上鑽研教科書上既定知識與解題技巧的職涯。對我來說，更想要的是親手研究、接觸未知。」

邱文泰說，「跟我同屆考上高中老師的同學已經準備退休，而我還在規劃新的研究計畫、主持與眾人研究息息相關的生醫影像核心平台，但是我覺得這樣很充實。」

主持儀器共享平台，減少科學社群的資本差距；傳授學生知識與潛移默化的人格教育，對邱文泰來說毫無義務感，而是讓生醫領域更加蓬勃明朗的充沛機會。

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本文轉載自顯微觀點

「我開始拍攝美麗的影像是出於興趣，因為我喜歡神經科學圖像藝術性的一面。」

史蒂芬妮．希爾思（Stephanie Shiers）是美國德州達拉斯大學的認知神經科學家，她拍攝的顯微鏡影像曾被選作多本期刊的封面，包括《神經科學雜誌》 (The Journal of Neuroscience)、《科學轉化醫學》 (Science Translational Medicine)等。要怎麼做才能讓自己拍攝的作品登上期刊封面呢？

希爾思在 2019 年取得認知和神經科學博士學位，目前從事疼痛研究，以移植捐贈者的神經組織探索慢性疼痛的臨床前機制和治療方法。

最驕傲的時刻——影像獲選期刊封面

希爾思攻讀博士期間，當第一篇論文獲得刊登且拍攝的照片一同被選為封面發表時，是她最引以為傲的時刻。她表示，第一篇論文被發表本身已經很令人興奮，當時並未預期會獲選封面，「因為我只是基於我對神經科學藝術的熱愛，而拍攝漂亮的圖片」。

事實上，論文中所有影像都使用 40 倍物鏡拍攝，但她後來決定使用 100 倍物鏡拍攝，以捕捉一些漂亮的影像，加以觀察。

「我能看到所有的樹突和軸突初始段，這看起來令人震撼！」當希爾思與她的指導教授分享時，教授鼓勵她投稿期刊封面，同時提交論文。

希爾思表示，在攻讀博士學位時，面對周遭的同行都非常專業，自己曾感到無所適從。然而，當成功的數據和封面影像出現時，過去辛勤的工作和壓力都值得了。

歷經徬徨　受科學魔法吸引踏上研究路

對於自己選擇踏入神經科學研究，並繼續攻讀博士、成為科學家，希爾思坦承自己也曾經歷徬徨。「因為不知道自己想做什麼」，希爾思大學時曾選了三個主修、一個副修。

原想攻讀醫學院的希爾思，在接受緊急救護技術（EMT）訓練時，意識到自己不想當醫師。因此她又選了神經科學和歷史專業，因為她自認可能喜歡人文學科、可能想成為律師。

直到完成學士學位後希爾思仍不清楚自己的職涯方向。但當她加入校內實驗室時，發現自己「真的很喜歡」，進而申請進入加州大學戴維斯分校的 NeuroMab 研究機構（UC Davis/NIH NeuroMab facility），從事免疫組織化學的工作。

在這份工作中，希爾思研究進行免疫組織化學染色、抗體驗證，在顯微鏡下觀察「肉眼」看不見的東西。這時她意識到「科學是最我們所擁有，最接近魔法的東西」，也因此確認了職業道路——走上學術研究之路。

而現在對希爾思來說，最難忘的時刻莫過於帶領在實驗室掙扎的學生領略科學的奇妙。

曾經有一名學生未受太多訓練，因此希爾思帶著她完成染色工作、教她操作共軛焦顯微鏡；而當學生第一次看到顯微鏡下的影像時，露出驚訝的表情。 「看到別人也能體驗到科學的神奇，真是太好了！」希爾思這麼說道。

超敏通道

圖像顯示小鼠背根神經節表現瞬態受體蛋白 5 （TRPC5，紅色）編碼瞬時受體電位規範 5（TRPC5，紅色）、抑鈣基因相關胜肽（CGRP，綠色）、P2X3 受體（藍色）和神經絲蛋白 200（青色）的基因。

希爾思為〈Transient Receptor Potential Canonical 5 Mediates Inflammatory Mechanical and Spontaneous Pain in Mice.〉的共同作者。

本篇論文主要探討，多種原因引起疼痛超敏反應，其中 TRPC5 的活化增加了囓齒動物對疼痛的敏感性，而 TRPC5 通道也在人類感覺神經元中表現，因此研究認為 TRPC5 抑制劑可能可有效減輕患者的疼痛超敏反應。

拍科學藝術照　封面也可以很抽象

對於如何拍出「封面等級」的科學藝術照，希爾思也給出幾點建議。首先，她強調擁有適合的儀器至關重要，以降低信噪比和提升影像品質。

此外，研究者必須接受更多基礎訓練。她表示，過去自己雖操作過很多次顯微鏡，但主要使用明視野照明觀察。直到開始博士課程後學習神經解剖學、蛋白質定位等知識，使用免疫螢光染色最適當的卻是使用暗視野照明。因此持續接受培訓，了解如何正確使用顯微鏡也是非常重要的。

希爾思也建議，在實驗數據收集階段，就可預先規劃影像拍攝；一邊構思論文中需要使用的圖像和材料，如果材料和研究內容一致，就當場拍攝解析度更高的影像。

她也鼓勵研究者不斷嘗試新事物，例如使用不同染劑（明視野病理染色劑、鈣染色劑等）與顯微鏡搭配，將更容易拍攝出引人注目的影像。

希爾思鼓勵研究者盡可能地投稿封面影像，並強調封面不必與數據收集所用的影像完全相同；甚至許多期刊封面的圖片可以是抽象的、不一定要和照片一樣真實。

物種特異性表達

以原位雜合技術（in situ hybridization，左）和空間轉錄（Spatial Transcriptomics，右）並置的人類背根神經節，用於描述感覺神經元轉錄譜的特徵。

痛覺受器是專門的感覺神經元，存在於背根神經節（DRG）和三叉神經節中，對生成最終疼痛感知的神經元信號至關重要。

希爾思為〈Spatial transcriptomics of dorsal root ganglia identifies molecular signatures of human nociceptors.〉的第二作者。

本篇研究試圖為人類疼痛受器生成等效訊息，利用空間轉錄數據識別痛覺受器的轉錄組特徵，並藉以識別物種間差異和潛在的藥物靶點。

圖像為患有神經性疼痛的小鼠內側前額皮質神經元，紅色為 PV 陽性細胞小白蛋白陽性中間神經元（紅色）與軸突初始段標記（Ankyrin-G，綠色）和核標記（DAPI，藍色）的共同標記。

希爾思為〈Neuropathic Pain Creates an Enduring Prefrontal Cortex Dysfunction Corrected by the Type II Diabetic Drug Metformin But Not by Gabapentin〉的第一作者。

認知障礙是神經性疼痛的共病。本篇研究使用原治療糖尿病的藥物二甲雙胍，治療神經疼痛 7 天後出現逆轉，包括功能和解剖學出現變化，顯示該藥物或可老藥新用於治療神經性疼痛及其認知合併症。

參考資料

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2. Sadler, Katelyn E et al. “Transient receptor potential canonical 5 mediates inflammatory mechanical and spontaneous pain in mice.” Science translational medicine vol. 13,595 (2021).
3. Tavares-Ferreira, Diana et al. “Spatial transcriptomics of dorsal root ganglia identifies molecular signatures of human nociceptors.” Science translational medicine vol. 14,632 (2022).
4. Shiers, Stephanie et al. “Neuropathic Pain Creates an Enduring Prefrontal Cortex Dysfunction Corrected by the Type II Diabetic Drug Metformin But Not by Gabapentin.” The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience vol. 38,33 (2018).

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