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擁有人腦的老鼠?人腦類器官首次成功移植到其他物種

索爾克研究所(Salk Institute)科學家手中的小鼠外表和行為就跟牠的同類一模一樣,除了······頭上有特製玻璃覆蓋著開洞的頭殼,以及腦中植入了人類的迷你腦!

實驗中被移植的人腦類器官大小約碗豆一般,利用宿主的養分和血液讓它可以存活長達幾個月的時間。此結果刊登在4月的〈自然-生物技術(Nature Biotechnology〉期刊上,這也是第一次這是第一次科學家成功將人腦的「類器官」(Human brain organoid)移植入其他物種。

將人腦類器官組織(圖中綠色的部分)移植到小鼠組織當中;紅色的部分是神經元。
Credit: Salk Institute

科學家們看到這令人興奮的結果並不自滿,他們要緊接著使用這樣的系統去觀察人腦的發育,及測試類器官移植是否能應用在修補腦發育異常或損傷的部分。同樣使用人腦類器官以研究思覺失調症(schizophrenia)的紐約州立大學的神經科學家Michal Stachowiak特別評論道:

「這是科學技術上很大的進步,成為再生醫學中使用類器官的重要起點。」

什麼是人腦類器官?

科學家們在 2013 年利用幹細胞創造出最初的人腦類器官:這些類器官擁有類似胚胎時期的腦結構,同時能產生數種不同種類的腦細胞。而在進一步的調控下,人腦類器官在當時已能重現例如像是提摩西症候群Timothy syndrome)等神經發育疾病的病徵。研究員們認為類器官是個比實驗動物或細胞培養更為貼近實際人腦狀態的實驗模式(model),讓科學家能夠揭開人腦發育的秘密,並作為潛在療法和基因編輯的測試平台。

產生人腦類器官的大概步驟為促使人類幹細胞先分化成腦細胞,並讓他們長到幾毫米的大小形成類似於大腦有空腔的球狀結構。其中,類器官的腦細胞可以像正常的新生腦細胞從內而外遷移的方式(inside-out migration)形成類似腦皮質(cortex)的樣子,甚至具有完整的神經細胞電生理活性。

人腦類器官在培養下會形成3D結構,一顆類器官可能具有多個類似大腦的空腔球狀結構。人腦類器官可以形成神經幹細胞(綠色)和神經細胞(紅色)並座落在預期的發育區域。 圖 / 原始研究提供

但是人腦類器官要比擬真實的人腦仍是有極限的,當他們長到幾毫米大時,氧氣和養分便沒有辦法傳遞給最內部的細胞。

「在我們手中,類器官長到五週大後便停止生長了。即便使類器官撐到十週的時間,連最易取得養分的外層細胞也會跟著死亡。實驗也只能停止了。」本篇研究的通訊作者Fred Gage教授這麼說到。

因此,如果科學家要使人腦類器官能繼續成長到類似八個月大的胎兒腦結構,他們首先要克服的如何提供氧氣和養分給人腦類器官中每個細胞。而植入人腦類器官到老鼠的大腦中將能夠提供他們發育和成長所需要的一切養分!

老鼠成為培養人腦類器官的大功臣

首先,研究團隊準備在培養皿培養 31 到 50天的人腦類器官,接著他們移除了小鼠大腦的一小部分並將類器官移植到當中。這些人腦細胞已帶有綠色螢光蛋白的基因,所以科學家們可以透過老鼠頭上的透明窗口觀察移植的類器官。

人腦類器官移植簡圖和移植結果。圖 / 原始研究提供

在 200 多次的移植中,八成的實驗都在 12 周內長出了新的神經,包含了人腦皮層特有的區域、神經膠細胞像是星狀膠細胞(astrocyte)和神經幹細胞等等。最令人開心的是,移植 14 天後類器官幾乎都長出了複雜完整的血管以供應他們充足的氧氣和養分。這樣的環境足以上他們存活到 233 天,他們的形狀和細胞成熟的程度約莫等於新生胎兒的腦。

人腦類器官移植後可以看見血管生成,以供給細胞養分。圖 / 原始研究提供

這些移植的類器官也長出了作為生物腦中神經電線的軸突,不只延伸到小鼠的其他腦區中,還橫跨到了另一個未被植入的大腦半球中。人腦類器官和小鼠大腦的的神經連結相當的穩固,因此科學家們也能觀察到同步的神經活動。

人腦類器官能夠和小鼠的大腦形成突觸。白色訊號表示人腦類器官的樹突,綠色(hSyn)為人腦類器官軸突末端(axonal terminus),紅色(PSD95)則代表小鼠的樹突棘(dendritic spine),當綠色和紅色訊號重疊時表示該處有突觸生成。

科學家們使用顯微鏡觀測神經活性,可以觀測到人腦細胞具有自然同步放電等行為,且此網路在間隔三個月的觀測中仍可以維持一致。

「當神經同步放電,這表示他們不但有連結,還能互相溝通並形成網絡」這篇研究的第一作者Abed Mansour表示。

人腦類器官在鼠腦中可以形成穩固的神經網路。圖 / 原始研究提供

帶有人腦細胞的小鼠不一樣?

早在去年11月在Society of Neuroscience的年度會議上,此團隊已公開描述了他們的實驗。而生物倫理學家(bioethicists)紛紛問起:

「人腦類器官移植會不會影響老鼠的智商、意識以及他們的自我認同(identity)?」

人腦類器官移植會不會影響老鼠的智商、意識以及他們的自我認同(identity)?圖/pxhere

現在這篇發表的論文中明確地描述了人腦類器官是如何的嵌入到老鼠的大腦中,並同時回答了大家的一大擔憂:

至少就目前科學家所測試的實驗中,移植人腦類器官的老鼠看起來並沒有什麼不同,跟一般的實驗鼠相比也沒有比較聰明。

雖然有了人腦的植入,但是這些老鼠並沒有學的比較快。科學家們讓老鼠們在一個有 20 個洞的圓形平台上尋找能夠離開的通道,雖然人腦老鼠第一天犯的錯誤比較少,但是第二天測試後並沒有明顯的差異。

植入人腦類器官的老鼠在空間記憶上和控制組並沒有明顯差異。

對於動物行為的測試結果,Gage 認為他們仍然需要更多的實驗來驗證才能回答這些他人所提出的問題,並且也不排除除了此項行為測驗之外,人腦老鼠可能有其他的行為尚未被檢測出來。

雖然帶著人腦的老鼠乍聽之下有點科學怪人般的驚悚,但是本篇研究提供了一個嶄新的大腦發育模式,無疑是神經科學研究和再生醫學的一大福音。希望在不久的將來能夠看到此模式被應用於更多的科學研究上,並能讓更多為大腦疾病所苦的人帶來一線希望。

參考資料

 

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關於作者

李紀潔、羅鴻

來自陽明大學基科所的畢業生,喜歡神經科學、遺傳和演化的企鵝狂熱二人組。本來對科普寫作毫無興趣,在大學老師強烈遊說之下仍然無動於衷,畢業後卻意外開始在泛科學寫科普文章。興趣分別是畫畫和魔術方塊。目前兩人都在德國攻讀神經科學博士,分別專攻老化和神經再生、電生理和動物行為。

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