作者 / 阿賊(愛畫畫生科人 想用漫畫讓大眾更了解生命的奧妙)
大腦神經細胞有上千億顆,要如何找到標定並喚醒那些在特定事件學習時所活化的神經細胞?在2012 年3 月《Nature》期刊一則研究中,利用了光遺傳學法 (optogenetics)特定波長的光線活化神經細胞,並喚醒小鼠在恐懼學習後所經歷的記憶。
額葉損傷病患遇到的記憶問題,跟我們在日常生活中所面對的記憶挑戰有著直接的關聯,而這個關聯成為我對前額葉皮質深感興趣的原因之一。即使在沒有具體損傷的情況下,前額葉皮質的功能仍會受到許多因素影響,進一步導致顯著的記憶問題,例如我在埃文斯頓醫院神經心理學診間測試的許多病患,轉介過來是為了評估阿茲海默症的可能性,但在進一步測驗後,卻發現是臨床上的憂鬱症。
在年紀較長的成人身上,憂鬱症有可能看起來很像早期的阿茲海默症,好比我曾經測驗過一名剛退休不久的學校老師,他一向以頭腦清晰自豪,現在卻難以專注,一直忘東忘西。儘管從磁振造影看不出明顯的腦部損傷,但他的認知卻不比前額葉皮質受損的人好上多少。他和醫生都沒想到,這些認知問題可能與他剛經歷一場離婚,以及幾十年來第一次獨居的情況有關。
前額葉皮質是腦部最晚成熟的區域之一,在整個青春期會持續調整與其他腦區的聯繫。兒童雖然學習很快,卻不擅長專注在應該專注的事物上,因為容易分心。這對於有 ADHD(注意力缺失/過動障礙症)的兒童更是嚴重,他們在學校表現不佳並不是因為缺乏理解力,而是因為在教室裡難以集中注意力、培養有效的學習習慣,以及利用可以應付考試的策略。有大量證據顯示,ADHD與前額葉皮質的異常活動有關。
前額葉皮質也是我們進入老年時,首先開始衰退的區域之一,我們因此覺得自己變得比較健忘。幸好,對多數年長的人來說,形成記憶的能力不會有問題,倒是專注力的改變會影響我們記憶事件的方式。舉例來說,你可能記不住你在表妹婚禮上遇到的某個人叫什麼名字,卻可以記得你們會面時各式各樣的其他資訊,諸如他臉上有雀斑,戴著鮮黃色的領結,或不停說著他最近到田納西州那許維爾(Nashville)的事。
隨著年齡變長,我們想起瑣事卻想不起重要事情的傾向也會提高。已經有無數研究顯示,在必須專心、忽視干擾的情況下記憶時,年長者表現得比年輕人要差,然而他們記得干擾訊息的能力卻與年輕人一樣好,有時甚至更好。隨著年歲漸長,我們依然能夠學習,卻較難專注於想要記住的細節,反倒常常記住無關緊要的事情。
除了年齡之外,讓你覺得自己的前額葉皮質有問題的因素多得不得了。在現代世界裡,一心多用恐怕是最常見的罪魁禍首。我們的對話、活動和會議不斷受到簡訊、電話的干擾,而我們本身又常把注意力分散在好幾個目標上,使得問題更加嚴重。就算是神經科學家也無法免於多工作業--在今天,幾乎每一場學術演講中,都能發現臺下的科學家(包括我自己)拿出筆記型電腦,時而聽講、時而回電子郵件。
很多人甚至對一心多用的能力很自豪,但同時做兩件事很難不用付出代價。為了達成目標,前額葉皮質能幫助我們專注在所需的事情上,但如果我們在不同目標間迅速換來換去,這項美妙的能力就會消失。
加州大學舊金山分校神經科學家安卡佛(Melina Uncapher)的團隊便指出,「媒體多工」(media multitasking)對記憶不利,意思是在不同媒體的訊息間切換會妨礙記憶,例如一下子看簡訊、一下子看電子郵件。更嚴重的是,習慣重度媒體多工的人,平均而言前額葉皮質的某些區域會變得較薄。
至於額葉的功能失常究竟是媒體多工的原因或是結果,還需要更多研究才能了解,但不管如何,這裡傳達出來的訊息相當一致。我的樂團夥伴米勒爾(Earl Miller)是世界頂尖的前額葉皮質專家及麻省理工學院的教授,他經常這樣說:
「沒有所謂一心多用;你只是輪流把不同的事情做得很糟。」
前額葉的功能也會遭到一些健康問題的破壞。例如高血壓和糖尿病會傷害大腦各區域間相互溝通的神經纖維通路,也就是白質。我和同事發現,與年齡相關的白質損傷,似乎會讓前額葉皮質失去跟大腦其他部分的聯繫--試想這名執行長被單獨鎖在房間裡,無法使用電話和網路。
感染疾病後如果造成腦部的發炎,也可能導致相似的結果,例如在新冠肺炎流行早期受到感染的人,注意力和記憶力等執行功能出現衰退,而且前額葉皮質部分區域的結構發生改變。
一旦前額葉的運作發生改變,就可能導致「腦霧」(又稱為「長新冠」)--當感染的時間很長,或罹患慢性疲勞症候群(chronic fatigue syndrome)等與感染相關的病症時,有機率出現腦霧的症狀。
如果我們生活時忽視自己的身心健康,也可能使前額葉皮質暫時失能。例如睡眠剝奪可能對前額葉皮質和記憶造成毀滅性的打擊。酒精也對前額葉皮質帶來負面影響,有些研究顯示這些影響在大量喝酒後還會持續好幾天。我們在後面的章節將探討,壓力會破壞前額葉的運作。如果你在充滿壓力的一週工作之後,熬夜喝酒又不停滑手機看網路新聞,然後整個週末都在跟腦霧奮戰,不用太驚訝。
幸運的是,我們確實可以做一些事來增進前額葉皮質的運作,雖然那些事可能跟你想的不一樣。你的腦是身體的一部分,所以任何對身體有幫助的事情,對你的腦都有幫助,進一步也對記憶有幫助。例如充足的睡眠、適度的運動、健康的飲食,這些事物都有益於你的生理和心理健康,也有益於你的前額葉皮質。
有氧運動如跑步,能促進腦部化學物質釋放,進而提升神經可塑性,改善為腦運送氧氣和能量的血管系統,降低發炎並減少罹患腦血管疾病和糖尿病的可能性。運動也會改善睡眠、降低壓力,而睡眠不足和壓力過高正是耗盡前額葉資源的兩大元凶。
這些因素會一同作用,影響記憶功能在我們年齡增長時的維持狀況。有一項令人敬佩的研究,追蹤了多達兩萬九千人的記憶表現,發現那些在生活方式裡包含上述某些有益因素的人,在十年期間記憶能力的維持狀況也較佳。
——本文摘自《記憶決定你是誰:探索心智基礎,學習如何記憶》,2024 年 7 月,天下文化,未經同意請勿轉載。
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本文轉載自顯微觀點
「我是細胞生物學的愛好者,我們實驗室團隊是細胞生物學的狗仔隊,專拍細胞不為人知的一面。」成大生醫工程系主任邱文泰,帶著笑容自我介紹。
邱文泰專精於活細胞分子造影、光遺傳學以及變化多端的細胞內信使:鈣離子對細胞生理機能的調控。他與團隊近年的重要研究之一,是以光遺傳學精密調控細胞內鈣離子濃度波動,觀察鈣離子如何影響細胞遷移(cell migration)。
20 世紀後半葉,生醫學界逐漸發現鈣離子是功能繁複的細胞訊息傳遞者,可調控授精、細胞增生與死亡、學習與分化,也參與細胞遷移、活化特定轉錄因子。
傳統生化科技如藥理、化學、物理方法,無法在時間、空間上精準調控與觀測活細胞內的鈣離子變化。細胞如何讀取鈣離子濃度波動(calcium oscillation)訊號,如頻率、幅度等,還是一個待解的謎題。
邱文泰團隊運用光遺傳學(Optogenetics)技術,將人為編輯過的光敏感鈣離子通道蛋白 CatCH(calcium translocating channelrhodopsin)基因轉染(transfect)進入人類骨肉瘤細胞(U2SO)。位在細胞膜的 CatCh 蛋白一旦吸收藍光,就會開啟鈣離子通道,讓胞內的鈣離子濃度快速提升。
光線停止照射,CatCh 就不再輸入鈣離子,細胞原本的平衡機制開始作用,將鈣離子排至胞外(或內質網中),造成細胞質的鈣離子濃度起伏。因此實驗團隊能精密調整骨肉瘤細胞的鈣離子波動,並結合螢光顯微術觀測細胞狀態。
他們以大量表現 Catch 的骨肉瘤細胞(U2OS-CatCh)作為鈣離子波動的主要實驗對象,以藍光照射細胞,調整細胞內鈣離子濃度波動的幅度、週期、頻率、時間等參數。
在模擬傷口癒合的實驗中,培養皿中間表面被留下一道未被細胞覆蓋的空地,兩側細胞會逐漸往中間遷移、會合,直到將空地填滿。此細胞遷移的過程與人體傷口癒合相似,也與癌細胞在人體擴散的機制有關。
細胞遷移需要細胞骨架與細胞內諸多蛋白質分子聯合運作,參與的分子間還會彼此調控、影響。不同的細胞內訊息分子(即第二信使,second messenger)分別調控不同的蛋白分子路徑。鈣離子在其中的角色眾說紛紜,科學界對詳細機制的認識猶如管中窺豹。
邱文泰團隊發現,對 U2SO-CatCh,0.01 赫茲的藍光照射可帶來顯著高於對照組的細胞遷移量。在 0.1 赫茲的光照下,細胞遷移量卻比沒有照光的對照組更低。
參與細胞遷移的重要轉錄因子 CREB, NFAT, NF‐κB 也由不同強度的鈣離子波動活化,NF‐κB 由較低的鈣離子濃度活化;NFAT 由較高的鈣離子濃度活化;而高或低的鈣離子濃度波動都可以活化 CREB。
他們的研究不僅印證鈣離子波動可調節癌細胞增生、遷移的理論,也發現鈣離子波動頻率、幅度並非愈高就愈有效。若以 10 赫茲的藍光照射 U2SO 培養皿一個小時,90% 的細胞會死亡,死亡率遠高於波動頻率較低的組別。
透過光遺傳學技術對細胞進行時間、頻率的精準刺激,邱文泰團隊發現鈣離子作為細胞第二信使,能攜帶的訊息比過往的想像更加龐大。也推進了鈣離子訊息的解碼技術,在癌症研究、轉錄因子活化機制研究上,都可能帶來幫助。
熱衷細胞生物學的邱文泰說,「要當細胞狗仔隊,就要有好的相機大砲,才拍得到細胞生活的秘密。」他認為,現代細胞生物學必須要以活細胞為研究材料,才能深入了解細胞生理機制。而拍攝細胞生理活動的顯微設備,是細胞生物學家依賴的重要工具。
邱文泰認為,現代的細胞與分子生物學不同過往,需要以影像證據說服科學家同儕。研究發表的依據不再是間接量化的座標點、折線圖、柱狀圖,他說「現在顯微影像是不可或缺的,甚至立體影像才是學術發表的標準。」
邱文泰分析,隨著類器官(organoid)、層光顯微術(light sheet)、生物組織澄清化(tissue permeabilization)等顯微技術逐漸成熟,精密顯微影像會在生醫研究領域被視為理所然的科學依據。
回想早期接觸的生物學技術,邱文泰笑說,「我那時的研究生都有一件實驗用『戰袍』,上面遍佈黑色斑點,是在暗房被顯影劑沾到的工作痕跡。現在的實驗都用數位影像,研究生恐怕連底片長什麼樣子都不知道。」
邱文泰回憶,數位顯微影像甫推出的時候,學術圈同儕普遍擔心著名期刊不接受新式的數位影像。「誰知道兩三年後,再也沒有人在暗房洗底片!接下來的細胞生物學家,實驗衣都很潔白。」
邱文泰說明,生物學研究會隨著技術演進,愈必要的技術,帶來的改變愈快。他舉例道「傳統的顯微影像以 2D 形式為主,對生物體的模擬有限。3D 影像將是未來生物學研究不可避免的趨勢。」
不僅植入螢光蛋白、使螢光蛋白遺傳、分子標定等技術成為細胞生物學研究的基本配備,科學家還需要精密的顯微設備才能拍好實驗成果。
邱文泰說,儀器的成本與操作的確會形成實驗門檻,因此成大醫學院營運生醫光學影像核心平台,聚集校內學者的貴重光學儀器,由專門經理、技術員負責保養、補充、操作事宜。每個實驗室的成員,甚至附近學校的師生、生技廠商都可以申請使用,僅需負擔相當低廉的費用。
平台內許多貴重儀器都是沈孟儒(成大藥理所特聘教授,現任成大校長)、邱文泰等學者主動提供,他們也樂意無償提供使用教學。擔任平台主持人的邱文泰說,共用貴重儀器可以提升學術圈的整體利益,不但儀器的價值得以充分發揮,研究者們也可以透過平台交流彼此的技術專長。
他舉例道,「最直接的方法,就是看誰最常登記使用特定儀器,就表示他很擅長那項技術,需要的時候可以直接請求合作。」若儀器都留在各自的實驗室裡,這種交流學習的機會無法出現。研究者也不容易嘗試不同儀器的功能,討論不同儀器的優劣長短。
邱文泰說,自己出身苗栗鄉間,選填大學志願時沒有明確志向,只想離家遠一點。他覺得自然與生物是成長過程中熟悉的一部分,就選填了大多數的生物學科系。就讀成大生物學系,是分發之下的偶然。
在成大生物學系,周遭同學紛紛進入實驗室做專題,邱文泰卻直到大三還沒建立學術志向。直到的必修課「細胞生物學」結束後,他對實驗的興趣才被點燃。那門課由甫從美國歸來的陳虹樺老師任教,教學與考試都相當嚴格緊湊。
邱文泰回憶當年的細胞生物學課說,「期中考和期末考要寫滿四個小時,而且幾乎全部是申論題。考前壓力很大。」但也因為如此嚴格的學習要求,他踏實地讀完課本上每一個字。通過期末考後,心中充滿成就感,決定加入細胞生理相關的實驗室進行專題研究。
求學階段多在成大吸收養分,現在也致力培育成大學生的邱文泰,認為對自己影響最深刻的,是湯銘哲(現任成大生理所特聘教授)和沈孟儒兩位學者的風範。
邱文泰說,「湯銘哲老師的心胸開闊,重視自由探索與獨立研究,可說是典型美式風格的學者。碩士班學生的題目要自己發想、設計方法,老師負責引導大方向。」而且湯銘哲對學術同儕非常慷慨大方,隔壁實驗室來借任何耗材與設備,或是需要技術協助,他總是樂意援助。
邱文泰笑說,正因為這種慷慨大方,湯銘哲實驗室的成員經常處於「幫助鄰人」的狀態。他回憶說,「當時覺得很忙碌,但成為實驗室主持人之後,發現自己已經被這種風格潛移默化了。」
邱文泰也以樂於分享、協助的風格領導實驗室。他說,「我的學生也經常幫助其他實驗室的同學,我希望他們在互助、分享的氣氛中成長,成為心胸開闊的人。」
自博士班第二年開始,邱文泰加入新成立的沈孟儒實驗室,接受共同指導。他說,「沈孟儒校長是日式風格的學者,對研究與學術寫作追求完美的高標準。他如果看你的論文草稿寫錯超過三個字,就會請你拿回去重寫。」
邱文泰讚賞說,沈孟儒對科學研究的嚴謹要求,是他的職業楷模。他打開會議室的鐵櫃,數十本厚實日誌整齊排列其中。他說「因為沈老師的指導,我直到今天持續寫著實驗日誌,確實記錄每一天的實驗內容。對學生,我也要求交出完整的實驗日誌,才能從我的實驗室畢業。」
嚴謹治學的風格,呈現在邱文泰的實驗室管理,他們的藥品、抗體集合收納且全體共用,每個人都使用相同規格的研究材料。不會出現各用一套藥品,劑量、藥效不同,實驗結果難以重複的狀況。
他說,「材料的品質控制與共享,對實驗成果的精準化和均一化就是一件好事,也是科學研究的必要。」
邱文泰嚴格要求實驗室各種藥品、器材的擺放秩序,收納之後要編寫目錄和標示,任何人都能一目了然。他打趣說,「小偷闖進我們實驗室,根本不需要翻箱倒櫃,他可以按圖索驥找到所有東西。」
這種嚴謹的管理風格深刻地影響邱文泰的學生。他舉例說,一位博士班畢業生回到廈門大學擔任實驗室經理,按照邱文泰一致化與秩序化的風格整理實驗室,不但讓同事感到驚喜,連周遭實驗室的經理也紛紛來學習這種實驗室管理。
融會了兩位迥然不同的成大傑出學者風範,邱文泰長年投入引導成大學生對知識產生興趣,潛移默化對物嚴謹、對人開闊的高尚人格。因此數次獲得輔導、教學方面的優良教師獎。
鮮為人知的是,他其實差點成為高中教師,遠離成大的學術環境。
回憶起職涯轉捩點,邱文泰說,「那是人生最困難的決定。我剛退伍就在台南女中得到正式教師職位。眼看有個穩定、待遇不差的職業選擇,卻又被邀請回去讀博士班。」
邱文泰的考慮相當務實:高中教師的薪資高於社會平均、有退休保障,上下班時間穩定還有寒暑假。而博士班學生薪資不如高中教師,更不容易保持生活與工作的平衡。
收入和閒暇時間考量之外,邱文泰更重視學生對知識的態度,他回憶說,「我喜歡對高中生分享最新科學消息,例如當年諾貝爾獎得主與研究內容。」學生們的反應卻是「這些會考嗎?」
高中生在升學制度訓練下,認為只有考試相關的科學知識才是重要的,而高中教師也必須精熟解題技巧。邱文泰坦承,「我體會到,自己並不想走上鑽研教科書上既定知識與解題技巧的職涯。對我來說,更想要的是親手研究、接觸未知。」
邱文泰說,「跟我同屆考上高中老師的同學已經準備退休,而我還在規劃新的研究計畫、主持與眾人研究息息相關的生醫影像核心平台,但是我覺得這樣很充實。」
主持儀器共享平台,減少科學社群的資本差距;傳授學生知識與潛移默化的人格教育,對邱文泰來說毫無義務感,而是讓生醫領域更加蓬勃明朗的充沛機會。
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我們的成長方式具有多樣性。有人長得快,有人長得慢;有人長得高大,有人長不高。這種多樣性是「生物的策略」。不過有個東西並不接受多樣性。就是我們的大腦。
人腦不善於處理複雜的訊息。
有一個法則叫做「神奇數字七法則」,意思是:人類一次頂多只能記住七樣東西。
這是真的嗎?我們來試試看。
請記住以下插圖,限時三十秒。
接著再看下面的圖,什麼東西不見了?
答案是不倒翁。為什麼明明十樣物品也不多,我們就是記不住呢?
再來試試下一題吧。
雖然超過七個圖,但是這一題可能大家都記得住,因為這些圖都與《桃太郎》的故事有關。先找出關聯性,再加以歸納整理,大腦才有辦法勉強記住超過七樣東西。
記憶圖畫或許比較困難,試試看數字吧。
請記住旁邊的數字,限時五秒。
怎麼樣? 是不是太簡單了點!
下面這一組數字呢? 也是限時五秒。
上面這一題是不是也太簡單了!
下一組數字呢? 限時同樣五秒鐘。
如何?
前兩題應該可以輕輕鬆鬆記住,但是第三題就比較不容易了吧?
你知道第三題有幾個數字嗎?
答案是八個。
只有八個!
人類厲害到發明了電腦,我們優秀又傑出的大腦照理說應該能理解一百、一萬,甚至一億個數字。然而實際上,人腦必須費盡力氣才能記住兩隻手數得完的數字。我們的大腦本質上不擅長處理「大量」的資訊。
如同上述的例子,當題目是文字(圖像)時,只要歸納出《桃太郎》的故事,我們的大腦就更容易理解。
那麼數字呢?
我們來看看下面的數列。
把亂七八糟的數字排成一列,是不是就好記很多?
如果再排成下面這樣呢?
這次是依照數字的大小排序。
我們可以看到「3」有兩個,而 1 到 9 中間缺少了「7」和「8」。經過排列和整理順序之後,人腦就比較能夠理解這些資料。我們的大腦最喜歡把東西排成一列或排順序。學校排成績也是這樣的關係吧?
——本文摘自《生物轉大人的種種不可思議:每一種生命的成長都有理由,都值得我們學習》,2023 年 8 月,商周出版,未經同意請勿轉載。