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看看你的腦袋裡,到底都裝了些什麼?——《科學月刊》

科學月刊_96
・2017/06/08 ・2798字 ・閱讀時間約 5 分鐘 ・SR值 542 ・八年級

文/林士傑|臺大醫學系畢,美國杜克大學神經生物學博士,現任美國國家衛生研究院研究員。

圖/Pixabay

大腦是個很奇妙的東西。人與所有動物的一舉一動幾乎都跟大腦和神經系統脫不了關係,無論是任一種感官(視覺、聽覺、觸覺、嗅覺)、動作、思緒(注意力、學習、記憶、判斷)、情緒,乃至於每一個判斷與決定,都和大腦息息相關。就算試著休息放空腦袋,大腦還是控制了呼吸、心跳、睡眠,乃至於所有基本的生理需求(餓、渴、性)。

一旦大腦的運作偏離了常軌,各式各樣的問題隨之而生:像是思覺失調、憂鬱、焦慮、注意力失調與過動、失智、帕金森氏症、癲癇、藥物成癮等。大腦裡面到底裝了些什麼東西,讓它可以負責這麼多的行為與認知功能?這是系統神經科學(systems neuroscience)所要回答的根本問題。

腦啟動計畫:把大腦當成一部電腦

近幾年來,世界各國都投入大量的資源以進行系統神經科學研究,美國的腦啟動計畫(Brain Initiative)是其中最大規模的計畫。由於大腦是由一個個神經元(神經細胞)所組成,而神經元透過電訊號彼此傳遞訊息,腦啟動計畫背後根本的想法便是將大腦當成一部電腦來理解,把大腦看成是一個處理訊息的複雜電路:當外界的資訊接觸到我們的身體,感官系統開始處理這些訊息,各種認知功能加入運作,依照身體內在的狀態與需求,做出適切的反應與決定。在這複雜的大腦電路裡,每一種行為與認知功能,都有其相對應的特殊神經迴路。

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在這複雜的大腦電路裡,每一種行為與認知功能,都有其相對應的特殊神經迴路。圖/Wei-Chung Allen Lee, Hayden Huang, Guoping Feng, Joshua R. Sanes, Emery N. Brown, Peter T. So, Elly Nedivi, CC BY 2.5, wikimedia commons

在這個脈絡下,研究大腦的首要工作是得了解電路基本元件的特性跟電路設計圖。腦啟動計畫即是由此展開,確立幾個重要的研究目標:

  1. 辨識不同種類的神經元,這好比釐清電路裡各種基本元件
  2. 建立腦中神經網路的連結圖譜,像是建構大腦裡面複雜的電路圖
  3. 記錄大批神經元在各種行為及認知功能下的活性,等同於透過觀察的方式來理解大腦電路的運作方式
  4. 透過直接改變神經元活性的技術,探討神經元活性與各種行為及認知功能間的因果關係
  5. 建立統合性的腦功能理論以及分析大量資料的工具
  6. 將基礎研究的成果推展至人腦方面的疾病治療與預防

腦啟動計劃所需要的各項技術,尤其是標定各種神經元、記錄以及改變其活性的方法,在過去十年來都有革命性的發展。舉例來說,透過分子遺傳學的技術,現在已經可以在小鼠模型中精準標定各個種類的神經元,並在其中表達量身訂做的新式分子工具,包括光遺傳學(optogenetics)中的各種光控離子通道,或是超敏感螢光探針。

光遺傳學這個新技術讓研究者可以透過光照來活化不同的離子通道以控制(增強或是抑制)神經元的活性,是測試神經元活性與各種行為及認知功能因果關係的重要工具。新式螢光探針,譬如新近研發的 GCamp6,則提供了一個用光學顯微鏡大規模記錄神經元活性的途徑。

另外,利用微電極直接記錄神經元活性的電生理技術也有長足的進步,同時記錄上百個神經元的技術已經普及,記錄上千個甚至上萬個神經元的技術也已問世。這些新技術讓系統神經科學進到前所未有的境地。

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行為與認知功能的重要性

有了這些新技術,就足以了解大腦運作的機轉嗎?最近兩篇論文對這問題提出新的觀點。

在第一篇裡,喬納斯(Eric Jonas)與科丁(Konrad Kording)把研究大腦的分析工具,拿來研究一個播放電動玩具的電腦晶片。他們想要知道這些分析工具是否足以理解一個簡單的電腦晶片。他們把電腦晶片裡的電晶體,當成是一個個的神經元,透過電腦模擬來觀察個別電晶體的活性,同時也在模擬過程中把個別電晶體移除,來檢視他們對電腦晶片整體運作的因果關係。換句話說,喬納斯與科丁希望透過觀察電晶體裡面數位信號的流動,來了解電腦晶片的運作的原理。

然而實驗結果讓人失望:雖然喬納斯與科丁觀察到有趣的電晶體活性,但是整體來說這些分析工具並無法理解電腦晶片的運作邏輯。如果連一個小晶片都搞不定,系統神經科學家真有可能理解大腦的運作方式嗎?

在另外一篇論文裡,克拉考爾(John Krakauer)跟他的同事們提出不同的看法。他們認為問題的癥結,在於「見樹不見林」。克拉考爾等人認為要理解播放電動玩具的電腦晶片,不能把研究的層面侷限在電晶體活性(樹)。要跳脫這侷限,需要的是直接觀察玩家打電動,才能從中整理出電玩的抽象遊戲規則(林)。這些高層次的規則可以幫助研究者回頭去理解電晶體活性,從而推導出電腦晶片的運作原理。

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同樣的道理,如果要了解大腦主管運動的區域是怎麼控制雙腳行走,必須從研究人走路開始,從中萃取出走路這行為的自由度與必要的控制參數,才能回頭去釐清大腦神經元活性是怎麼控制雙腳行走。換句話說,如果研究者從來沒有研究過人走路的樣子,就算新的技術能夠完全的釐清所有神經元的種類,也建立完整的連結圖譜,並能夠同時記錄所有神經元的活性,這些資訊本身仍不足以了解與想像走路是怎麼一回事。克拉考爾的論證對於系統神經科學的啟示在於:在致力發展新技術以記錄更多更精確的神經元活性的同時,系統神經科學家也必須要用同樣的高規格來研究行為與認知功能。唯有理解行為與認知功能背後的規律跟規則,才有可能了解大腦解決這些問題的機轉。

如果要了解大腦主管運動的區域是怎麼控制雙腳行走,必須從研究人走路開始。圖/By Ballookey Klugeypop @ flickr, CC BY-NC-ND 2.0

跨領域整合需要理工專長

總括來說,新技術的快速發展讓系統神經科學正進入一個前有未見的黃金年代。要了解大腦的運作機轉,需要的不僅是生物醫學相關的背景,同時也需要數理、電機、資工、機械的專長,一起加入跨領域的研究行列。系統神經科學,不但需要生物學的專長在實驗動物模型中從事基礎系統神經科學研究,也需要認知科學與心理學來剖析認知功能與行為背後的成因與細節;以及臨床醫師(包括精神科、神經科、神經外科、復健科)的參與,將研究成果應用到病人身上。

系統神經科學同時也需電機專長來研發新的電生理與光學紀錄系統;需要統計學來處理大規模的數據分析;需要電腦與資訊科學將大腦運作的巧妙機轉運用到人工智慧跟類神經網路的設計;以及機械專長來將記錄到的神經訊號透過腦機介面的技術(brain-machine interface)來控制義肢或機械手臂,或是控制新研發的醫療儀器。這些跨領域整合的例子開展了許多新的研究方向,而其中理工專長的研究人員更是對於新技術的發展有莫大的貢獻,這是值得臺灣研究機構、大學系所、教授以及新進學生共同思考的趨勢。


〈本文選自《科學月刊》2017 年 5 月號〉

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什麼?!你還不知道《科學月刊》,我們 47 歲囉!

入不惑之年還是可以當個科青

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科學月刊_96
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非營利性質的《科學月刊》創刊於1970年,自創刊以來始終致力於科學普及工作;我們相信,提供一份正確而完整的科學知識,就是回饋給讀者最好的品質保證。

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ECU: 汽車大腦的演化與挑戰
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2025/07/02 ・3793字 ・閱讀時間約 7 分鐘

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本文與 威力暘電子 合作,泛科學企劃執行。

想像一下,當你每天啟動汽車時,啟動的不再只是一台車,而是一百台電腦同步運作。但如果這些「電腦」突然集體當機,後果會有多嚴重?方向盤可能瞬間失靈,安全氣囊無法啟動,整台車就像失控的高科技廢鐵。這樣的「系統崩潰」風險並非誇張劇情,而是真實存在於你我日常的駕駛過程中。

今天,我們將深入探討汽車電子系統「逆天改運」的科學奧秘。究竟,汽車的「大腦」—電子控制單元(ECU),是如何從單一功能,暴增至上百個獨立系統?而全球頂尖的工程師們,又為何正傾盡全力,試圖將這些複雜的系統「砍掉重練」、整合優化?

第一顆「汽車大腦」的誕生

時間回到 1980 年代,當時的汽車工程師們面臨一項重要任務:如何把汽油引擎的每一滴燃油都壓榨出最大動力?「省油即省錢」是放諸四海皆準的道理。他們發現,關鍵其實潛藏在一個微小到幾乎難以察覺的瞬間:火星塞的點火時機,也就是「點火正時」。

如果能把點火的精準度控制在「兩毫秒」以內,這大約是你眨眼時間的百分之一到千分之一!引擎效率就能提升整整一成!這不僅意味著車子開起來更順暢,還能直接省下一成的油耗。那麼,要如何跨過這道門檻?答案就是:「電腦」的加入!

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工程師們引入了「微控制器」(Microcontroller),你可以把它想像成一顆專注於特定任務的迷你電腦晶片。它能即時讀取引擎轉速、進氣壓力、油門深度、甚至異常爆震等各種感測器的訊號。透過內建的演算法,在千分之一秒、甚至微秒等級的時間內,精準計算出最佳的點火角度,並立刻執行。

從此,引擎的性能表現大躍進,油耗也更漂亮。這正是汽車電子控制單元(ECU)的始祖—專門負責點火的「引擎控制單元」(Engine Control Unit)。

汽車電子控制單元的始祖—專門負責點火的「引擎控制單元」(Engine Control Unit)/ 圖片來源:shutterstock

ECU 的失控暴增與甜蜜的負荷

第一顆 ECU 的成功,在 1980 年代後期點燃了工程師們的想像:「這 ECU 這麼好用,其他地方是不是也能用?」於是,ECU 的應用範圍不再僅限於點火,燃油噴射量、怠速穩定性、變速箱換檔平順度、ABS 防鎖死煞車,甚至安全氣囊的引爆時機……各種功能都交給專屬的 ECU 負責 。

然而,問題來了:這麼多「小電腦」,它們之間該如何有效溝通?

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為了解決這個問題,1986 年,德國的博世(Bosch)公司推出了一項劃時代的發明:控制器區域網路(CAN Bus)。你可以將它想像成一條專為 ECU 打造的「神經網路」。各個 ECU 只需連接到這條共用的線路上,就能將訊息「廣播」給其他單元。

更重要的是,CAN Bus 還具備「優先通行」機制。例如,煞車指令或安全氣囊引爆訊號這類攸關人命的重要訊息,絕對能搶先通過,避免因資訊堵塞而延誤。儘管 CAN Bus 解決了 ECU 之間的溝通問題,但每顆 ECU 依然需要獨立的電源線、接地線,並連接各種感測器和致動器。結果就是,一輛汽車的電線總長度可能達到 2 到 4 公里,總重量更高達 50 到 60 公斤,等同於憑空多載了一位乘客的重量。

另一方面,大量的 ECU 與錯綜複雜的線路,也讓「電子故障」開始頻繁登上汽車召回原因的榜首。更別提這些密密麻麻的線束,簡直是設計師和維修技師的惡夢。要檢修這些電子故障,無疑讓人一個頭兩個大。

大量的 ECU 與錯綜複雜的線路,也讓「電子故障」開始頻繁登上汽車召回原因的榜首。/圖片來源:shutterstock

汽車電子革命:從「百腦亂舞」到集中治理

到了2010年代,汽車電子架構迎來一場大改革,「分區架構(Zonal Architecture)」搭配「中央高效能運算(HPC)」逐漸成為主流。簡單來說,這就像在車內建立「地方政府+中央政府」的管理系統。

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可以想像,整輛車被劃分為幾個大型區域,像是車頭、車尾、車身兩側與駕駛艙,就像數個「大都會」。每個區域控制單元(ZCU)就像「市政府」,負責收集該區所有的感測器訊號、初步處理與整合,並直接驅動該區的馬達、燈光等致動器。區域先自理,就不必大小事都等中央拍板。

而「中央政府」則由車用高效能運算平台(HPC)擔任,統籌負責更複雜的運算任務,例如先進駕駛輔助系統(ADAS)所需的環境感知、物體辨識,或是車載娛樂系統、導航功能,甚至是未來自動駕駛的決策,通通交由車輛正中央的這顆「超級大腦」執行。

乘著這波汽車電子架構的轉型浪潮中, 2008 年成立的台灣本土企業威力暘電子,便精準地切入了這個趨勢,致力於開發整合 ECU 與區域控制器(Domain Controller)功能的模組化平台。他們專精於開發電子排檔、多功能方向盤等各式汽車電子控制模組。為了確保各部件之間的溝通順暢,威力暘提供的解決方案,就像是將好幾個「分區管理員」的職責,甚至一部分「超級大腦」的功能,都整合到一個更強大的硬體平台上。

這些模組不僅擁有強大的晶片運算能力,可同時支援 ADAS 與車載娛樂,還能兼容多種通訊協定,大幅簡化車內網路架構。如此一來,車廠在追求輕量化和高效率的同時,也能顧及穩定性與安全性。

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2008 年威力暘電子致力於開發整合 ECU 與區域控制器(Domain Controller)功能的模組化平台 /圖片來源:shutterstock

萬無一失的「汽車大腦」:威力暘的四大策略

然而,「做出來」與「做好」之間,還是有差別。要如何確保這顆集結所有功能的「汽車大腦」不出錯?具體來說,威力暘電子憑藉以下四大策略,築起其產品的可靠性與安全性:

  1. AUTOSAR : 導入開放且標準化的汽車軟體架構 AUTOSAR。分為應用層、運行環境層(RTE)和基礎軟體層(BSW)。就像在玩「樂高積木」,ECU 開發者能靈活組合模組,專注在核心功能開發,從根本上提升軟體的穩定性和可靠性。
  2. V-Model 開發流程:這是一種強調嚴謹、能在早期發現錯誤的軟體開發流程。就像打勾 V 字形般,左側從上而下逐步執行,右側則由下而上層層檢驗,確保每個階段的安全要求都確實落實。
  3. 基於模型的設計 MBD(Model-Based Design) 威力暘的工程師們會利用 MatLab®/Simulink® 等工具,把整個 ECU 要控制的系統(如煞車),用數學模型搭建起來,然後在虛擬環境中進行大量的模擬和測試。這等於在實體 ECU 誕生前,就能在「數位雙生」世界中反覆演練、預先排除設計缺陷,,並驗證安全機制是否有效。
  4. Automotive SPICE (ASPICE) : ASPICE 是國際公認的汽車軟體「品質管理系統」,它不直接評估最終 ECU 產品本身的安全性,而是深入檢視團隊在軟體開發的「整個過程」,也就是「方法論」和「管理紀律」是否夠成熟、夠系統化,並只根據數據來評估品質。

既然 ECU 掌管了整輛車的運作,其能否正常運作,自然被視為最優先項目。為此,威力暘嚴格遵循汽車業中一本堪稱「安全聖經」的國際標準:ISO 26262。這套國際標準可視為一本針對汽車電子電氣系統(特別是 ECU)的「超嚴格品管手冊」和「開發流程指南」,從概念、設計、測試到生產和報廢,都詳細規範了每個安全要求和驗證方法,唯一目標就是把任何潛在風險降到最低

有了上述這四項策略,威力暘確保其產品從設計、生產到交付都符合嚴苛的安全標準,才能通過 ISO 26262 的嚴格檢驗。

然而,ECU 的演進並未就此停下腳步。當ECU 的數量開始精簡,「大腦」變得更集中、更強大後,汽車產業又迎來了新一波革命:「軟體定義汽車」(Software-Defined Vehicle, SDV)。

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軟體定義汽車 SDV:你的愛車也能「升級」!

未來的汽車,會越來越像你手中的智慧型手機。過去,車輛功能在出廠時幾乎就「定終身」,想升級?多半只能換車。但在軟體定義汽車(SDV)時代,汽車將搖身一變成為具備強大運算能力與高速網路連線的「行動伺服器」,能夠「二次覺醒」、不斷升級。透過 OTA(Over-the-Air)技術,車廠能像推送 App 更新一樣,遠端傳送新功能、性能優化或安全修補包到你的車上。

不過,這種美好願景也將帶來全新的挑戰:資安風險。當汽車連上網路,就等於向駭客敞開潛在的攻擊入口。如果車上的 ECU 或雲端伺服器被駭,輕則個資外洩,重則車輛被遠端鎖定或惡意操控。為了打造安全的 SDV,業界必須遵循像 ISO 21434 這樣的車用資安標準。

威力暘電子運用前面提到的四大核心策略,確保自家產品能符合從 ISO 26262 到 ISO 21434 的國際認證。從品質管理、軟體開發流程,到安全認證,這些努力,讓威力暘的模組擁有最高的網路與功能安全。他們的產品不僅展現「台灣智造」的彈性與創新,也擁有與國際大廠比肩的「車規級可靠度」。憑藉這些實力,威力暘已成功打進日本 YAMAHA、Toyota,以及歐美 ZF、Autoliv 等全球一線供應鏈,更成為 DENSO 在台灣少數核准的控制模組夥伴,以商用車熱系統專案成功打入日系核心供應鏈,並自 2025 年起與 DENSO 共同展開平台化量產,驗證其流程與品質。

毫無疑問,未來車輛將有更多運作交由電腦與 AI 判斷,交由電腦判斷,比交由人類駕駛還要安全的那一天,離我們不遠了。而人類的角色,將從操作者轉為監督者,負責在故障或斷網時擔任最後的保險。透過科技讓車子更聰明、更安全,人類甘願當一個「最弱兵器」,其實也不錯!

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台灣第一人 邱文泰獲選國際顯微攝影競賽評審
顯微觀點_96
・2024/06/28 ・4750字 ・閱讀時間約 9 分鐘

本文轉載自顯微觀點

曾擔任 2023 Taiwan 顯微攝影的評審、成大生醫光學影像核心平台主持人邱文泰,被選為 2024 IOTY 的亞太區評審代表,是台灣第一人!

細胞狗仔隊 專拍細胞不為人知的一面

「我是細胞生物學的愛好者,我們實驗室團隊是細胞生物學的狗仔隊,專拍細胞不為人知的一面。」成大生醫工程系主任邱文泰,帶著笑容自我介紹。

邱文泰專精於活細胞分子造影、光遺傳學以及變化多端的細胞內信使:鈣離子對細胞生理機能的調控。他與團隊近年的重要研究之一,是以光遺傳學精密調控細胞內鈣離子濃度波動,觀察鈣離子如何影響細胞遷移(cell migration)。

20 世紀後半葉,生醫學界逐漸發現鈣離子是功能繁複的細胞訊息傳遞者,可調控授精、細胞增生與死亡、學習與分化,也參與細胞遷移、活化特定轉錄因子。

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傳統生化科技如藥理、化學、物理方法,無法在時間、空間上精準調控與觀測活細胞內的鈣離子變化。細胞如何讀取鈣離子濃度波動(calcium oscillation)訊號,如頻率、幅度等,還是一個待解的謎題。

以光操縱鈣離子通道 解碼鈣離子波動訊號

邱文泰團隊運用光遺傳學(Optogenetics)技術,將人為編輯過的光敏感鈣離子通道蛋白 CatCH(calcium translocating channelrhodopsin)基因轉染(transfect)進入人類骨肉瘤細胞(U2SO)。位在細胞膜的 CatCh 蛋白一旦吸收藍光,就會開啟鈣離子通道,讓胞內的鈣離子濃度快速提升。

光線停止照射,CatCh 就不再輸入鈣離子,細胞原本的平衡機制開始作用,將鈣離子排至胞外(或內質網中),造成細胞質的鈣離子濃度起伏。因此實驗團隊能精密調整骨肉瘤細胞的鈣離子波動,並結合螢光顯微術觀測細胞狀態。

他們以大量表現 Catch 的骨肉瘤細胞(U2OS-CatCh)作為鈣離子波動的主要實驗對象,以藍光照射細胞,調整細胞內鈣離子濃度波動的幅度、週期、頻率、時間等參數。

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在模擬傷口癒合的實驗中,培養皿中間表面被留下一道未被細胞覆蓋的空地,兩側細胞會逐漸往中間遷移、會合,直到將空地填滿。此細胞遷移的過程與人體傷口癒合相似,也與癌細胞在人體擴散的機制有關。

細胞遷移需要細胞骨架與細胞內諸多蛋白質分子聯合運作,參與的分子間還會彼此調控、影響。不同的細胞內訊息分子(即第二信使,second messenger)分別調控不同的蛋白分子路徑。鈣離子在其中的角色眾說紛紜,科學界對詳細機制的認識猶如管中窺豹。

邱文泰團隊發現,對 U2SO-CatCh,0.01 赫茲的藍光照射可帶來顯著高於對照組的細胞遷移量。在 0.1 赫茲的光照下,細胞遷移量卻比沒有照光的對照組更低。

參與細胞遷移的重要轉錄因子 CREB, NFAT, NF‐κB 也由不同強度的鈣離子波動活化,NF‐κB 由較低的鈣離子濃度活化;NFAT 由較高的鈣離子濃度活化;而高或低的鈣離子濃度波動都可以活化 CREB。

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他們的研究不僅印證鈣離子波動可調節癌細胞增生、遷移的理論,也發現鈣離子波動頻率、幅度並非愈高就愈有效。若以 10 赫茲的藍光照射 U2SO 培養皿一個小時,90% 的細胞會死亡,死亡率遠高於波動頻率較低的組別。

透過光遺傳學技術對細胞進行時間、頻率的精準刺激,邱文泰團隊發現鈣離子作為細胞第二信使,能攜帶的訊息比過往的想像更加龐大。也推進了鈣離子訊息的解碼技術,在癌症研究、轉錄因子活化機制研究上,都可能帶來幫助。

堅持研究活細胞,以影像探索未知

熱衷細胞生物學的邱文泰說,「要當細胞狗仔隊,就要有好的相機大砲,才拍得到細胞生活的秘密。」他認為,現代細胞生物學必須要以活細胞為研究材料,才能深入了解細胞生理機制。而拍攝細胞生理活動的顯微設備,是細胞生物學家依賴的重要工具。

邱文泰早期拍攝的「藍眼」:以 FRET(Fluorescence resonance energy transfer)技術拍攝 STIM1 分子和細胞膜上 Orai1 分子結合,帶螢光蛋白的目標分子結合時發生能量轉移,STIM1 會將螢光能量轉移給 Orai1,使其發出橘色螢光。

邱文泰認為,現代的細胞與分子生物學不同過往,需要以影像證據說服科學家同儕。研究發表的依據不再是間接量化的座標點、折線圖、柱狀圖,他說「現在顯微影像是不可或缺的,甚至立體影像才是學術發表的標準。」

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邱文泰分析,隨著類器官(organoid)、層光顯微術(light sheet)、生物組織澄清化(tissue permeabilization)等顯微技術逐漸成熟,精密顯微影像會在生醫研究領域被視為理所然的科學依據。

回想早期接觸的生物學技術,邱文泰笑說,「我那時的研究生都有一件實驗用『戰袍』,上面遍佈黑色斑點,是在暗房被顯影劑沾到的工作痕跡。現在的實驗都用數位影像,研究生恐怕連底片長什麼樣子都不知道。」

邱文泰回憶,數位顯微影像甫推出的時候,學術圈同儕普遍擔心著名期刊不接受新式的數位影像。「誰知道兩三年後,再也沒有人在暗房洗底片!接下來的細胞生物學家,實驗衣都很潔白。」

邱文泰說明,生物學研究會隨著技術演進,愈必要的技術,帶來的改變愈快。他舉例道「傳統的顯微影像以 2D 形式為主,對生物體的模擬有限。3D 影像將是未來生物學研究不可避免的趨勢。」

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不僅植入螢光蛋白、使螢光蛋白遺傳、分子標定等技術成為細胞生物學研究的基本配備,科學家還需要精密的顯微設備才能拍好實驗成果。

生醫光學影像核心平台 共享儀器降低門檻,帶來交流

邱文泰說,儀器的成本與操作的確會形成實驗門檻,因此成大醫學院營運生醫光學影像核心平台,聚集校內學者的貴重光學儀器,由專門經理、技術員負責保養、補充、操作事宜。每個實驗室的成員,甚至附近學校的師生、生技廠商都可以申請使用,僅需負擔相當低廉的費用。

研究生在生醫影像核心平台合作使用倒立雷射共軛焦顯微鏡。

平台內許多貴重儀器都是沈孟儒(成大藥理所特聘教授,現任成大校長)、邱文泰等學者主動提供,他們也樂意無償提供使用教學。擔任平台主持人的邱文泰說,共用貴重儀器可以提升學術圈的整體利益,不但儀器的價值得以充分發揮,研究者們也可以透過平台交流彼此的技術專長。

他舉例道,「最直接的方法,就是看誰最常登記使用特定儀器,就表示他很擅長那項技術,需要的時候可以直接請求合作。」若儀器都留在各自的實驗室裡,這種交流學習的機會無法出現。研究者也不容易嘗試不同儀器的功能,討論不同儀器的優劣長短。

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最嚴格的細胞生物學,點燃學術興趣

邱文泰說,自己出身苗栗鄉間,選填大學志願時沒有明確志向,只想離家遠一點。他覺得自然與生物是成長過程中熟悉的一部分,就選填了大多數的生物學科系。就讀成大生物學系,是分發之下的偶然。

在成大生物學系,周遭同學紛紛進入實驗室做專題,邱文泰卻直到大三還沒建立學術志向。直到的必修課「細胞生物學」結束後,他對實驗的興趣才被點燃。那門課由甫從美國歸來的陳虹樺老師任教,教學與考試都相當嚴格緊湊。

邱文泰回憶當年的細胞生物學課說,「期中考和期末考要寫滿四個小時,而且幾乎全部是申論題。考前壓力很大。」但也因為如此嚴格的學習要求,他踏實地讀完課本上每一個字。通過期末考後,心中充滿成就感,決定加入細胞生理相關的實驗室進行專題研究。

融合美式獨立與日式嚴謹,潛移默化的學術人格培養

求學階段多在成大吸收養分,現在也致力培育成大學生的邱文泰,認為對自己影響最深刻的,是湯銘哲(現任成大生理所特聘教授)和沈孟儒兩位學者的風範。

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邱文泰說,「湯銘哲老師的心胸開闊,重視自由探索與獨立研究,可說是典型美式風格的學者。碩士班學生的題目要自己發想、設計方法,老師負責引導大方向。」而且湯銘哲對學術同儕非常慷慨大方,隔壁實驗室來借任何耗材與設備,或是需要技術協助,他總是樂意援助。

邱文泰笑說,正因為這種慷慨大方,湯銘哲實驗室的成員經常處於「幫助鄰人」的狀態。他回憶說,「當時覺得很忙碌,但成為實驗室主持人之後,發現自己已經被這種風格潛移默化了。」

邱文泰也以樂於分享、協助的風格領導實驗室。他說,「我的學生也經常幫助其他實驗室的同學,我希望他們在互助、分享的氣氛中成長,成為心胸開闊的人。」

自博士班第二年開始,邱文泰加入新成立的沈孟儒實驗室,接受共同指導。他說,「沈孟儒校長是日式風格的學者,對研究與學術寫作追求完美的高標準。他如果看你的論文草稿寫錯超過三個字,就會請你拿回去重寫。」

邱文泰讚賞說,沈孟儒對科學研究的嚴謹要求,是他的職業楷模。他打開會議室的鐵櫃,數十本厚實日誌整齊排列其中。他說「因為沈老師的指導,我直到今天持續寫著實驗日誌,確實記錄每一天的實驗內容。對學生,我也要求交出完整的實驗日誌,才能從我的實驗室畢業。」

嚴謹治學的風格,呈現在邱文泰的實驗室管理,他們的藥品、抗體集合收納且全體共用,每個人都使用相同規格的研究材料。不會出現各用一套藥品,劑量、藥效不同,實驗結果難以重複的狀況。

他說,「材料的品質控制與共享,對實驗成果的精準化和均一化就是一件好事,也是科學研究的必要。」

邱文泰嚴格要求實驗室各種藥品、器材的擺放秩序,收納之後要編寫目錄和標示,任何人都能一目了然。他打趣說,「小偷闖進我們實驗室,根本不需要翻箱倒櫃,他可以按圖索驥找到所有東西。」

這種嚴謹的管理風格深刻地影響邱文泰的學生。他舉例說,一位博士班畢業生回到廈門大學擔任實驗室經理,按照邱文泰一致化與秩序化的風格整理實驗室,不但讓同事感到驚喜,連周遭實驗室的經理也紛紛來學習這種實驗室管理。

融會了兩位迥然不同的成大傑出學者風範,邱文泰長年投入引導成大學生對知識產生興趣,潛移默化對物嚴謹、對人開闊的高尚人格。因此數次獲得輔導、教學方面的優良教師獎。

鮮為人知的是,他其實差點成為高中教師,遠離成大的學術環境。

探索未知,比收入和安穩的生涯更重要

回憶起職涯轉捩點,邱文泰說,「那是人生最困難的決定。我剛退伍就在台南女中得到正式教師職位。眼看有個穩定、待遇不差的職業選擇,卻又被邀請回去讀博士班。」

邱文泰的考慮相當務實:高中教師的薪資高於社會平均、有退休保障,上下班時間穩定還有寒暑假。而博士班學生薪資不如高中教師,更不容易保持生活與工作的平衡。

收入和閒暇時間考量之外,邱文泰更重視學生對知識的態度,他回憶說,「我喜歡對高中生分享最新科學消息,例如當年諾貝爾獎得主與研究內容。」學生們的反應卻是「這些會考嗎?」

高中生在升學制度訓練下,認為只有考試相關的科學知識才是重要的,而高中教師也必須精熟解題技巧。邱文泰坦承,「我體會到,自己並不想走上鑽研教科書上既定知識與解題技巧的職涯。對我來說,更想要的是親手研究、接觸未知。」

邱文泰說,「跟我同屆考上高中老師的同學已經準備退休,而我還在規劃新的研究計畫、主持與眾人研究息息相關的生醫影像核心平台,但是我覺得這樣很充實。」

主持儀器共享平台,減少科學社群的資本差距;傳授學生知識與潛移默化的人格教育,對邱文泰來說毫無義務感,而是讓生醫領域更加蓬勃明朗的充沛機會。

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神經元如何發展成神經網絡?神經元為「愛」向前的奇妙旅程
研之有物│中央研究院_96
・2023/05/12 ・4787字 ・閱讀時間約 9 分鐘

本文轉載自中央研究院「研之有物」,為「中研院廣告」

  • 採訪撰文/歐宇甜
  • 責任編輯/簡克志
  • 美術設計/蔡宛潔

分子生物研究所所長程淮榮與軸突導向研究

在我們大腦裡面,有各式各樣的神經元。神經需要彼此連結才能發揮作用,而神經元的軸突會去連接其他神經元的樹突,軸突跟樹突連在一起時,稱為突觸,神經連結也就此建立。過程說起來簡單,實際很複雜,例如軸突如何知道自己的目的地?軸突有沒有可能接錯對象?找到目標之後,神經元又是如何形成突觸呢?中央研究院「研之有物」專訪院內分子生物研究所所長程淮榮特聘研究員,他從研究多年的「軸突導向」題目出發,深入淺出地和我們解釋了神經元形成連結的過程。

神經需要彼此連結才能發揮作用,突觸是如何形成的呢? 圖/iStock

從神經元到神經網路,一切是如何開始的?

神經細胞又稱為神經元(Neuron),不會單獨存在,必須互相連結才能傳遞各種訊息,例如人腦有各式各樣的神經元,外型都不太一樣。神經元主要結構有細胞體(Cell body)和突起兩部分,細胞體中間是細胞核,突起則有兩種。軸突(Axon)能伸出去以連結其他神經元,將訊息傳遞出去,樹突(Dendrite)能接收其他神經元傳來的訊息,軸突跟樹突連在一起的接觸點稱為突觸(Synapse)。

兩個神經元彼此連結,軸突終點與樹突棘的接觸點為突觸。 圖|研之有物(資料來源/Current Biology

這張圖顯示神經元有不同構造,由左而右為:皮質神經元(Cortex)、小腦神經元(Cerebellum)以及視網膜神經元(Retina)。圖中神經元類型屬於投射神經元,軸突訊號將發送到細胞體之外,把訊息「投射」到遠處的神經元。
圖/Current Biology

和「研之有物」團隊簡介神經元彼此連結時,程淮榮笑著比喻:「我常說這像是神經元的愛情故事,形成突觸好比 Kiss(接吻),有了第一個、第二個連結,逐漸才構成有千萬個連結的神經網路。」

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他接著說,現在很多神經科學家研究的議題是「Connectome」(大腦連結體),這是大腦所有神經元連結的集體名詞。「人類起初只是一顆受精卵,從出生到長大成人,大腦如何形成這麼多而複雜的神經網路?」程淮榮道。

國際科學期刊《自然》2014 年 4 月 10 日刊載的封面,展示老鼠大腦神經的 3D 連結圖像。
圖/Nature

整個神經網路這麼複雜,每個地方的神經元都不一樣,神經元如何伸出軸突和其他神經元的樹突形成連結呢?這個問題呼應了程淮榮過去幾十年的研究議題「軸突導向」(Axon guidance)

畢竟神經連結不是這麼簡單的,軸突有沒有可能找錯對象,找錯時該怎麼辦?找到樹突後,它們是怎樣形成突觸?如果沒有形成突觸,該如何解決?這些過程有哪些因素和分子會產生影響?如果能弄懂一個機制,就能連帶了解成千上萬個案例。

一路往前衝的生長錐

發育中的軸突前端有個部位稱為生長錐(Growth cone),形狀像有多根手指的手掌。所有的神經元剛開始發育時,活潑好動的生長錐會萬箭齊發,四處去尋找該連結的地方。一旦找到樹突並形成突觸,生長錐就會消失。但生長錐怎麼知道它要往哪裡走?程淮榮說,其實是有一些信號在告訴生長錐:「你要右轉,你要左轉」、「你要去這裡,不要去那裡」。

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他接著說,「引導生長錐移動的方式其實只有兩種:來或去。我常用愛情故事來比喻:愛,就是來;恨,就是去。西班牙籍的神經解剖學教父桑地牙哥·拉蒙卡哈(Santiago Ramón Y Cajal)寫過許多書,某次我讀到他書裡寫著:『促進了生長錐的生長和分化……最終建立了那些原生質親吻……這似乎構成了史詩般愛情故事的最終狂喜』,發現我的想法原來跟他一樣,後來就拿來引用。」

神經元的生長錐結構示意圖。 圖/研之有物(資料來源:程淮榮)
在培養皿觀察到往前爬行的生長錐,相當好動。(可設定循環播放觀看) 資料來源:程淮榮

生長錐的愛恨與捨離

軸突的生長錐並非一步到位,需要一些過程,才能找到與之連接的樹突。程淮榮用了一個比喻來解釋這個過程:就像一個人開車去尋找真愛。

假如這個人(也就是生長錐)從臺北出發,最終要到達高雄。但他為什麼不會去東部呢?因為有些東西在引導著他:桃園有個吸引他的戀人。如果沒有這個吸引,他就不會去。

但當生長錐到達桃園後,又不能沉溺於短暫的愛情,否則就會一直停留在那裡。因此,他必須對桃園由愛轉恨、果斷離開,繼續前往新竹。依此類推,生長錐在旅途中會不斷地愛、恨、離開,直到最後在目的地(高雄)找到真愛並組建家庭,與其他神經元的樹突形成突觸。

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「那麼,是什麼分子在吸引生長錐前進呢?當生長錐被吸引到某個地方時,哪些分子會排斥它、讓它轉向或離開,直到最終與樹突連接呢?神經科學家在研究這些過程中涉及的各種機制,也就是所謂的分子和細胞機轉。」程淮榮說道。

在身體不同部位像腦或脊椎,促進或抑制生長錐的分子都不一樣。體內有成千上萬各種分子在調控生長錐的生長,有許多不同的機轉,才能構成如此複雜的神經網路。到底是什麼樣的分子會先分泌出來,讓生長錐受到吸引?然後是哪一個分子會把它推開呢?從愛轉恨的轉折點是什麼?這些就是神經科學家的研究課題與精髓。

程淮榮說,「其實裡面有很多的細節,我可以花幾個小時跟學生講每一段的愛情故事,因為牽涉到不同的分子。如果有任何科學家能把這些愛恨轉折點和機轉都研究清楚的話,論文幾乎都能登上 CNS 期刊」(註:頂級期刊《Cell》、《Nature》和《Science》。)

接著程淮榮在訪談中展示下圖,說明神經元如何找到「真愛」,也就是神經網路形成的分子與細胞機制:

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  1. 啟動:最初一開始,神經元的生長錐往前延伸。
  2. 排斥/吸引:有的分子(桃紅色)會吸引生長錐,有的分子(黑色)則會讓生長錐選擇避開。
  3. 定位/凋亡:生長錐最後會到達目的地(藍色)。右邊虛線(綠色)表示神經元沒有順利形成連結而死去。
  4. 分枝:個體發育是漸進式的,不是瞬間所有東西都長好,有些地方較早成熟,有些地方較慢成熟。有可能剛開始神經元連在一處(藍色),但過一段時間後,神經元有另一處新的目的地(灰色),軸突出現分枝(branching out)。
  5. 修剪:軸突連到新的目的地之後,原本的軸突會消失。
  6. 維持:正確的神經連結建立後,通常就一直維持到個體死亡。
神經元軸突如何找到一生至愛?透過生長錐往前探索的過程中,會受到不同分子的吸引和排斥。剛開始建立神經連結時,軸突也可能出現分枝,轉移到真正目的地。一旦建立起真正連結,就會維持終生。 圖/研之有物(資料來源:程淮榮)

神經系統也跟樹枝一樣,需要修剪不需要的部分

神經元的軸突不只有一根分枝,剛開始可以有很多根,但最後只會留下幾根,其它沒用到的軸突分枝就會修剪掉,或是斷開突觸的連結點,這是神經系統調節的一種方式,稱為剪枝(Pruning)。

程淮榮說,剛開始大腦與神經系統要建立起連結時,這是個浩大的工程,第一步只會大致上讓每個神經元都去到該去的地方,很多連結可能都不是非常精確,或是有許多不必要的連結。因此接下來,要進行修剪。

神經細胞跟其他體細胞不同,神經元有神經電位,訊號會以電的形式傳遞,稱為動作電位或神經脈衝。當神經連結初步連好,這時需要外界的刺激來幫助修正,如果連接到對的地方,神經脈衝會很頻繁;連接到錯的地方,神經脈衝不頻繁。於是接錯與不需要的部分就被剪除,藉此能讓神經連結變得更精確。

就像樹枝需要剪枝一樣,神經系統的連結要長得好,長得準確,必須接收大量外界刺激,把不需要且多餘的部分剪掉,去蕪存菁。 圖/研之有物(資料來源:Bing Image Creator

舉例來說,剛出生的嬰兒視力不佳,是因為神經連結沒有很準確。經過一段時間後,因為接收了大量外界刺激,讓神經連結變精確、發育越成熟,視力就會變好。

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透過外界刺激來修剪神經元,使連結更精確,這段時間稱為關鍵期(critical period)。一旦錯過關鍵期,可能會讓神經系統無法準確建立,就比較難再調整。關鍵期牽涉的很廣,有時候不是單單是指剪枝,而是指突觸的連結增強,因為這表示消息的傳遞越多。在學習語言或專業運動訓練等,也都有類似的發展關鍵期。

並非小孩才有,成年後神經連結仍具可塑性

因為連結可以形成、也可以消失,所以神經連結具有可塑性(neuronal plasticity)。儘管成年後神經連結的速度不及幼年期那麼快,但科學家觀察到成體腦部仍然可能發生新的連結變化。

程淮榮在專訪中提到,以前有個傳統實驗,科學家觀察在猴子大腦皮質與五根手指對應的 1、2、3、4、5 五個區域,先切除第三根手指,過幾個月再觀察,發現控制第三根手指的 3 區域不見了。隨後進行第二個實驗,只讓第二根和第三根手指頭一直重複活動,幾個月後發現控制第二根和第三根手指的 2、3 區域都有變大,證實成體腦部仍有可塑性。

猴子手指運動與相應的大腦皮質區域變化,說明成年腦部具有可塑性。第一個實驗切斷猴子第三指之後,可以看到第三根手指對應的皮質區消失了。第二個實驗只讓猴子第二、第三根手指活動,可以看到第二根手指和第三根手指的對應區域都變大。 圖/研之有物(資料來源:程淮榮)

關於成年後的神經可塑性,程淮榮補充道,「樹突有一個突出部位稱為樹突棘(dendritic spine),是神經元之間形成突觸的主要部位。科學家實驗發現,在成年老鼠腦部仍能觀察到長出新的樹突棘,表示形成新的突觸。當然,越老的老鼠,形成新突觸的情況可能沒那麼好,但這表示動物在成年後神經仍然具一定的可塑性。」

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關於神經系統的建立、神經元的生長與消失,仍有許多未完全解開的機制。程淮榮與神經科學家們仍繼續努力去抽絲剝繭,深入瞭解神經元那一段段如史詩般的愛情故事。

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