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看看你的腦袋裡,到底都裝了些什麼?——《科學月刊》

科學月刊_96
・2017/06/08 ・2798字 ・閱讀時間約 5 分鐘 ・SR值 542 ・八年級

文/林士傑|臺大醫學系畢,美國杜克大學神經生物學博士,現任美國國家衛生研究院研究員。

圖/Pixabay

大腦是個很奇妙的東西。人與所有動物的一舉一動幾乎都跟大腦和神經系統脫不了關係,無論是任一種感官(視覺、聽覺、觸覺、嗅覺)、動作、思緒(注意力、學習、記憶、判斷)、情緒,乃至於每一個判斷與決定,都和大腦息息相關。就算試著休息放空腦袋,大腦還是控制了呼吸、心跳、睡眠,乃至於所有基本的生理需求(餓、渴、性)。

一旦大腦的運作偏離了常軌,各式各樣的問題隨之而生:像是思覺失調、憂鬱、焦慮、注意力失調與過動、失智、帕金森氏症、癲癇、藥物成癮等。大腦裡面到底裝了些什麼東西,讓它可以負責這麼多的行為與認知功能?這是系統神經科學(systems neuroscience)所要回答的根本問題。

腦啟動計畫:把大腦當成一部電腦

近幾年來,世界各國都投入大量的資源以進行系統神經科學研究,美國的腦啟動計畫(Brain Initiative)是其中最大規模的計畫。由於大腦是由一個個神經元(神經細胞)所組成,而神經元透過電訊號彼此傳遞訊息,腦啟動計畫背後根本的想法便是將大腦當成一部電腦來理解,把大腦看成是一個處理訊息的複雜電路:當外界的資訊接觸到我們的身體,感官系統開始處理這些訊息,各種認知功能加入運作,依照身體內在的狀態與需求,做出適切的反應與決定。在這複雜的大腦電路裡,每一種行為與認知功能,都有其相對應的特殊神經迴路。

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在這複雜的大腦電路裡,每一種行為與認知功能,都有其相對應的特殊神經迴路。圖/Wei-Chung Allen Lee, Hayden Huang, Guoping Feng, Joshua R. Sanes, Emery N. Brown, Peter T. So, Elly Nedivi, CC BY 2.5, wikimedia commons

在這個脈絡下,研究大腦的首要工作是得了解電路基本元件的特性跟電路設計圖。腦啟動計畫即是由此展開,確立幾個重要的研究目標:

  1. 辨識不同種類的神經元,這好比釐清電路裡各種基本元件
  2. 建立腦中神經網路的連結圖譜,像是建構大腦裡面複雜的電路圖
  3. 記錄大批神經元在各種行為及認知功能下的活性,等同於透過觀察的方式來理解大腦電路的運作方式
  4. 透過直接改變神經元活性的技術,探討神經元活性與各種行為及認知功能間的因果關係
  5. 建立統合性的腦功能理論以及分析大量資料的工具
  6. 將基礎研究的成果推展至人腦方面的疾病治療與預防

腦啟動計劃所需要的各項技術,尤其是標定各種神經元、記錄以及改變其活性的方法,在過去十年來都有革命性的發展。舉例來說,透過分子遺傳學的技術,現在已經可以在小鼠模型中精準標定各個種類的神經元,並在其中表達量身訂做的新式分子工具,包括光遺傳學(optogenetics)中的各種光控離子通道,或是超敏感螢光探針。

光遺傳學這個新技術讓研究者可以透過光照來活化不同的離子通道以控制(增強或是抑制)神經元的活性,是測試神經元活性與各種行為及認知功能因果關係的重要工具。新式螢光探針,譬如新近研發的 GCamp6,則提供了一個用光學顯微鏡大規模記錄神經元活性的途徑。

另外,利用微電極直接記錄神經元活性的電生理技術也有長足的進步,同時記錄上百個神經元的技術已經普及,記錄上千個甚至上萬個神經元的技術也已問世。這些新技術讓系統神經科學進到前所未有的境地。

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行為與認知功能的重要性

有了這些新技術,就足以了解大腦運作的機轉嗎?最近兩篇論文對這問題提出新的觀點。

在第一篇裡,喬納斯(Eric Jonas)與科丁(Konrad Kording)把研究大腦的分析工具,拿來研究一個播放電動玩具的電腦晶片。他們想要知道這些分析工具是否足以理解一個簡單的電腦晶片。他們把電腦晶片裡的電晶體,當成是一個個的神經元,透過電腦模擬來觀察個別電晶體的活性,同時也在模擬過程中把個別電晶體移除,來檢視他們對電腦晶片整體運作的因果關係。換句話說,喬納斯與科丁希望透過觀察電晶體裡面數位信號的流動,來了解電腦晶片的運作的原理。

然而實驗結果讓人失望:雖然喬納斯與科丁觀察到有趣的電晶體活性,但是整體來說這些分析工具並無法理解電腦晶片的運作邏輯。如果連一個小晶片都搞不定,系統神經科學家真有可能理解大腦的運作方式嗎?

在另外一篇論文裡,克拉考爾(John Krakauer)跟他的同事們提出不同的看法。他們認為問題的癥結,在於「見樹不見林」。克拉考爾等人認為要理解播放電動玩具的電腦晶片,不能把研究的層面侷限在電晶體活性(樹)。要跳脫這侷限,需要的是直接觀察玩家打電動,才能從中整理出電玩的抽象遊戲規則(林)。這些高層次的規則可以幫助研究者回頭去理解電晶體活性,從而推導出電腦晶片的運作原理。

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同樣的道理,如果要了解大腦主管運動的區域是怎麼控制雙腳行走,必須從研究人走路開始,從中萃取出走路這行為的自由度與必要的控制參數,才能回頭去釐清大腦神經元活性是怎麼控制雙腳行走。換句話說,如果研究者從來沒有研究過人走路的樣子,就算新的技術能夠完全的釐清所有神經元的種類,也建立完整的連結圖譜,並能夠同時記錄所有神經元的活性,這些資訊本身仍不足以了解與想像走路是怎麼一回事。克拉考爾的論證對於系統神經科學的啟示在於:在致力發展新技術以記錄更多更精確的神經元活性的同時,系統神經科學家也必須要用同樣的高規格來研究行為與認知功能。唯有理解行為與認知功能背後的規律跟規則,才有可能了解大腦解決這些問題的機轉。

如果要了解大腦主管運動的區域是怎麼控制雙腳行走,必須從研究人走路開始。圖/By Ballookey Klugeypop @ flickr, CC BY-NC-ND 2.0

跨領域整合需要理工專長

總括來說,新技術的快速發展讓系統神經科學正進入一個前有未見的黃金年代。要了解大腦的運作機轉,需要的不僅是生物醫學相關的背景,同時也需要數理、電機、資工、機械的專長,一起加入跨領域的研究行列。系統神經科學,不但需要生物學的專長在實驗動物模型中從事基礎系統神經科學研究,也需要認知科學與心理學來剖析認知功能與行為背後的成因與細節;以及臨床醫師(包括精神科、神經科、神經外科、復健科)的參與,將研究成果應用到病人身上。

系統神經科學同時也需電機專長來研發新的電生理與光學紀錄系統;需要統計學來處理大規模的數據分析;需要電腦與資訊科學將大腦運作的巧妙機轉運用到人工智慧跟類神經網路的設計;以及機械專長來將記錄到的神經訊號透過腦機介面的技術(brain-machine interface)來控制義肢或機械手臂,或是控制新研發的醫療儀器。這些跨領域整合的例子開展了許多新的研究方向,而其中理工專長的研究人員更是對於新技術的發展有莫大的貢獻,這是值得臺灣研究機構、大學系所、教授以及新進學生共同思考的趨勢。


〈本文選自《科學月刊》2017 年 5 月號〉

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什麼?!你還不知道《科學月刊》,我們 47 歲囉!

入不惑之年還是可以當個科青

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非營利性質的《科學月刊》創刊於1970年,自創刊以來始終致力於科學普及工作;我們相信,提供一份正確而完整的科學知識,就是回饋給讀者最好的品質保證。

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從認證到實踐:以智慧綠建築三大標章邁向淨零
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2024/11/15 ・4487字 ・閱讀時間約 9 分鐘

本文由 建研所 委託,泛科學企劃執行。 


當你走進一棟建築,是否能感受到它對環境的友善?或許不是每個人都意識到,但現今建築不只提供我們居住和工作的空間,更是肩負著重要的永續節能責任。

綠建築標準的誕生,正是為了應對全球氣候變遷與資源匱乏問題,確保建築設計能夠減少資源浪費、降低污染,同時提升我們的生活品質。然而,要成為綠建築並非易事,每一棟建築都需要通過層層關卡,才能獲得標章認證。

為推動環保永續的建築環境,政府自 1999 年起便陸續著手推動「綠建築標章」、「智慧建築標章」以及「綠建材標章」的相關政策。這些標章的設立,旨在透過標準化的建築評估系統,鼓勵建築設計融入生態友善、能源高效及健康安全的原則。並且政府在政策推動時,為鼓勵業界在規劃設計階段即導入綠建築手法,自 2003 年特別辦理優良綠建築作品評選活動。截至 2024 年為止,已有 130 件優良綠建築、31 件優良智慧建築得獎作品,涵蓋學校、醫療機構、公共住宅等各類型建築,不僅提升建築物的整體性能,也彰顯了政府對綠色、智慧建築的重視。

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說這麼多,你可能還不明白建築要變「綠」、變「聰明」的過程,要經歷哪些標準與挑戰?

綠建築標章智慧建築標章綠建材標章
來源:內政部建築研究所

第一招:依循 EEWH 標準,打造綠建築典範

環境友善和高效率運用資源,是綠建築(green building)的核心理念,但這樣的概念不僅限於外觀或用材這麼簡單,而是涵蓋建築物的整個生命週期,也就是包括規劃、設計、施工、營運和維護階段在內,都要貼合綠建築的價值。

關於綠建築的標準,讓我們先回到 1990 年,當時英國建築研究機構(BRE)首次發布有關「建築研究發展環境評估工具(Building Research Establishment Environmental Assessment Method,BREEAM®)」,是世界上第一個建築永續評估方法。美國則在綠建築委員會成立後,於 1998 年推出「能源與環境設計領導認證」(Leadership in Energy and Environmental Design, LEED)這套評估系統,加速推動了全球綠建築行動。

臺灣在綠建築的制訂上不落人後。由於臺灣地處亞熱帶,氣溫高,濕度也高,得要有一套我們自己的評分規則——臺灣綠建築評估系統「EEWH」應運而生,四個英文字母分別為 Ecology(生態)、Energy saving(節能)、Waste reduction(減廢)以及 Health(健康),分成「合格、銅、銀、黃金和鑽石」共五個等級,設有九大評估指標。

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我們就以「台江國家公園」為例,看它如何躍過一道道指標,成為「鑽石級」綠建築的國家公園!

位於臺南市四草大橋旁的「台江國家公園」是臺灣第8座國家公園,也是臺灣唯一的濕地型的國家公園。同時,還是南部行政機關第一座鑽石級的綠建築,其外觀採白色系列,從高空俯瞰,就像在一座小島上座落了許多白色建築群的聚落;從地面看則有臺南鹽山的意象。

因其地形與地理位置的特殊,生物多樣性的保護則成了台江國家公園的首要考量。園區利用既有的魚塭結構,設計自然護岸,保留基地既有的雜木林和灌木草原,並種植原生與誘鳥誘蟲等多樣性植物,採用複層雜生混種綠化。以石籠作為擋土護坡與卵石回填增加了多孔隙,不僅強化了環境的保護力,也提供多樣的生物棲息環境,使這裡成為動植物共生的美好棲地。

台江國家公園是南部行政機關第一座鑽石級的綠建築。圖/內政部建築研究所

第二招:想成綠建築,必用綠建材

要成為一幢優秀好棒棒的綠建築,使用在原料取得、產品製造、應用過程和使用後的再生利用循環中,對地球環境負荷最小、對人類身體健康無害的「綠建材」非常重要。

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這種建材最早是在 1988 年國際材料科學研究會上被提出,一路到今日,國際間對此一概念的共識主要包括再使用(reuse)、再循環(recycle)、廢棄物減量(reduce)和低污染(low emission materials)等特性,從而減少化學合成材料產生的生態負荷和能源消耗。同時,使用自然材料與低 VOC(Volatile Organic Compounds,揮發性有機化合物)建材,亦可避免對人體產生危害。

在綠建築標章後,內政部建築研究所也於 2004 年 7 月正式推行綠建材標章制度,以建材生命週期為主軸,提出「健康、生態、高性能、再生」四大方向。舉例來說,為確保室內環境品質,建材必須符合低逸散、低污染、低臭氣等條件;為了防溫室效應的影響,須使用本土材料以節省資源和能源;使用高性能與再生建材,不僅要經久耐用、具高度隔熱和防音等特性,也強調材料本身的再利用性。


在台江國家公園內,綠建材的應用是其獲得 EEWH 認證的重要部分。其不僅在設計結構上體現了生態理念,更在材料選擇上延續了對環境的關懷。園區步道以當地的蚵殼磚鋪設,並利用蚵殼作為建築格柵的填充材料,為鳥類和小生物營造棲息空間,讓「蚵殼磚」不再只是建材,而是與自然共生的橋樑。園區的內部裝修選用礦纖維天花板、矽酸鈣板、企口鋁板等符合綠建材標準的系統天花。牆面則粉刷乳膠漆,整體綠建材使用率為 52.8%。

被建築實體圍塑出的中庭廣場,牆面設計有蚵殼格柵。圖/內政部建築研究所

在日常節能方面,台江國家公園也做了相當細緻的設計。例如,引入樓板下的水面蒸散低溫外氣,屋頂下設置通風空氣層,高處設置排風窗讓熱空氣迅速排出,廊道還配備自動控制的微噴霧系統來降溫。屋頂採用蚵殼與漂流木創造生態棲地,創造空氣層及通風窗引入水面低溫外企,如此一來就能改善事內外氣溫及熱空氣的通風對流,不僅提升了隔熱效果,減少空調需求,讓建築如同「與海共舞」,在減廢與健康方面皆表現優異,展示出綠建築在地化的無限可能。

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島式建築群分割後所形成的巷道與水道。圖/內政部建築研究所

在綠建材的部分,另外補充獲選為 2023 年優良綠建築的臺南市立九份子國民中小學新建工程,其採用生產過程中二氧化碳排放量較低的建材,比方提高高爐水泥(具高強度、耐久、緻密等特性,重點是發熱量低)的量,並使用能提高混凝土晚期抗壓性、降低混凝土成本與建物碳足跡的「爐石粉」,還用再生透水磚做人行道鋪面。

2023 年優良綠建築的臺南市立九份子國民中小學。圖/內政部建築研究所
2023 年優良綠建築的臺南市立九份子國民中小學。圖/內政部建築研究所

同樣入選 2023 年綠建築的還有雲林豐泰文教基金會的綠園區,首先,他們捨棄金屬建材,讓高爐水泥使用率達 100%。別具心意的是,他們也將施工開挖的土方做回填,將有高地差的荒地恢復成平坦綠地,本來還有點「工業風」的房舍告別荒蕪,無痛轉綠。

雲林豐泰文教基金會的綠園區。圖/內政部建築研究所

等等,這樣看來建築夠不夠綠的命運,似乎在建材選擇跟設計環節就決定了,是這樣嗎?當然不是,建築是活的,需要持續管理–有智慧的管理。

第三招:智慧管理與科技應用

我們對生態的友善性與資源運用的效率,除了從建築設計與建材的使用等角度介入,也須適度融入「智慧建築」(intelligent buildings)的概念,即運用資通訊科技來提升建築物效能、舒適度與安全性,使空間更人性化。像是透過建築物佈建感測器,用於蒐集環境資料和使用行為,並作為空調、照明等設備、設施運轉操作之重要參考。

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為了推動建築與資通訊產業的整合,內政部建築研究所於 2004 年建立了「智慧建築標章」制度,為消費者提供判斷建築物是否善用資通訊感知技術的標準。評估指標經多次修訂,目前是以「基礎設施、維運管理、安全防災、節能管理、健康舒適、智慧創新」等六大項指標作為評估基準。
以節能管理指標為例,為了掌握建築物生命週期中的能耗,需透過系統設備和技術的主動控制來達成低耗與節能的目標,評估重點包含設備效率、節能技術和能源管理三大面向。在健康舒適方面,則在空間整體環境、光環境、溫熱環境、空氣品質、水資源等物理環境,以及健康管理系統和便利服務上進行評估。

樹林藝文綜合大樓在設計與施工過程中,充分展現智慧建築應用綜合佈線、資訊通信、系統整合、設施管理、安全防災、節能管理、健康舒適及智慧創新 8 大指標先進技術,來達成兼顧環保和永續發展的理念,也是利用建築資訊模型(BIM)技術打造的指標性建築,受到國際矚目。

樹林藝文綜合大樓。圖/內政部建築研究所「111年優良智慧建築專輯」(新北市政府提供)

在興建階段,為了保留基地內 4 棵原有老樹,團隊透過測量儀器對老樹外觀進行精細掃描,並將大小等比例匯入 BIM 模型中,讓建築師能清晰掌握樹木與建築物之間的距離,確保施工過程不影響樹木健康。此外,在大樓啟用後,BIM 技術被運用於「電子維護管理系統」,透過 3D 建築資訊模型,提供大樓內設備位置及履歷資料的即時讀取。系統可進行設備的監測和維護,包括保養計畫、異常修繕及耗材管理,讓整棟大樓的全生命週期狀況都能得到妥善管理。

智慧建築導入 BIM 技術的應用,從建造設計擴展至施工和日常管理,使建築生命周期的管理更加智慧化。以 FM 系統 ( Facility Management,簡稱 FM ) 為例,該系統可在雲端進行遠端控制,根據會議室的使用時段靈活調節空調風門,會議期間開啟通往會議室的風門以加強換氣,而非使用時段則可根據二氧化碳濃度調整外氣空調箱的運轉頻率,保持低頻運作,實現節能效果。透過智慧管理提升了節能效益、建築物的維護效率和公共安全管理。

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總結

綠建築、綠建材與智慧建築這三大標章共同構建了邁向淨零碳排、居住健康和環境永續的基礎。綠建築標章強調設計與施工的生態友善與節能表現,從源頭減少碳足跡;綠建材標章則確保建材從生產到廢棄的全生命週期中對環境影響最小,並保障居民的健康;智慧建築標章運用科技應用,實現能源的高效管理和室內環境的精準調控,增強了居住的舒適性與安全性。這些標章的綜合應用,讓建築不僅是滿足基本居住需求,更成為實現淨零、促進健康和支持永續的具體實踐。

建築物於魚塭之上,採高腳屋的構造形式,尊重自然地貌。圖/內政部建築研究所

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台灣第一人 邱文泰獲選國際顯微攝影競賽評審
顯微觀點_96
・2024/06/28 ・4750字 ・閱讀時間約 9 分鐘

本文轉載自顯微觀點

曾擔任 2023 Taiwan 顯微攝影的評審、成大生醫光學影像核心平台主持人邱文泰,被選為 2024 IOTY 的亞太區評審代表,是台灣第一人!

細胞狗仔隊 專拍細胞不為人知的一面

「我是細胞生物學的愛好者,我們實驗室團隊是細胞生物學的狗仔隊,專拍細胞不為人知的一面。」成大生醫工程系主任邱文泰,帶著笑容自我介紹。

邱文泰專精於活細胞分子造影、光遺傳學以及變化多端的細胞內信使:鈣離子對細胞生理機能的調控。他與團隊近年的重要研究之一,是以光遺傳學精密調控細胞內鈣離子濃度波動,觀察鈣離子如何影響細胞遷移(cell migration)。

20 世紀後半葉,生醫學界逐漸發現鈣離子是功能繁複的細胞訊息傳遞者,可調控授精、細胞增生與死亡、學習與分化,也參與細胞遷移、活化特定轉錄因子。

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傳統生化科技如藥理、化學、物理方法,無法在時間、空間上精準調控與觀測活細胞內的鈣離子變化。細胞如何讀取鈣離子濃度波動(calcium oscillation)訊號,如頻率、幅度等,還是一個待解的謎題。

以光操縱鈣離子通道 解碼鈣離子波動訊號

邱文泰團隊運用光遺傳學(Optogenetics)技術,將人為編輯過的光敏感鈣離子通道蛋白 CatCH(calcium translocating channelrhodopsin)基因轉染(transfect)進入人類骨肉瘤細胞(U2SO)。位在細胞膜的 CatCh 蛋白一旦吸收藍光,就會開啟鈣離子通道,讓胞內的鈣離子濃度快速提升。

光線停止照射,CatCh 就不再輸入鈣離子,細胞原本的平衡機制開始作用,將鈣離子排至胞外(或內質網中),造成細胞質的鈣離子濃度起伏。因此實驗團隊能精密調整骨肉瘤細胞的鈣離子波動,並結合螢光顯微術觀測細胞狀態。

他們以大量表現 Catch 的骨肉瘤細胞(U2OS-CatCh)作為鈣離子波動的主要實驗對象,以藍光照射細胞,調整細胞內鈣離子濃度波動的幅度、週期、頻率、時間等參數。

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在模擬傷口癒合的實驗中,培養皿中間表面被留下一道未被細胞覆蓋的空地,兩側細胞會逐漸往中間遷移、會合,直到將空地填滿。此細胞遷移的過程與人體傷口癒合相似,也與癌細胞在人體擴散的機制有關。

細胞遷移需要細胞骨架與細胞內諸多蛋白質分子聯合運作,參與的分子間還會彼此調控、影響。不同的細胞內訊息分子(即第二信使,second messenger)分別調控不同的蛋白分子路徑。鈣離子在其中的角色眾說紛紜,科學界對詳細機制的認識猶如管中窺豹。

邱文泰團隊發現,對 U2SO-CatCh,0.01 赫茲的藍光照射可帶來顯著高於對照組的細胞遷移量。在 0.1 赫茲的光照下,細胞遷移量卻比沒有照光的對照組更低。

參與細胞遷移的重要轉錄因子 CREB, NFAT, NF‐κB 也由不同強度的鈣離子波動活化,NF‐κB 由較低的鈣離子濃度活化;NFAT 由較高的鈣離子濃度活化;而高或低的鈣離子濃度波動都可以活化 CREB。

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他們的研究不僅印證鈣離子波動可調節癌細胞增生、遷移的理論,也發現鈣離子波動頻率、幅度並非愈高就愈有效。若以 10 赫茲的藍光照射 U2SO 培養皿一個小時,90% 的細胞會死亡,死亡率遠高於波動頻率較低的組別。

透過光遺傳學技術對細胞進行時間、頻率的精準刺激,邱文泰團隊發現鈣離子作為細胞第二信使,能攜帶的訊息比過往的想像更加龐大。也推進了鈣離子訊息的解碼技術,在癌症研究、轉錄因子活化機制研究上,都可能帶來幫助。

堅持研究活細胞,以影像探索未知

熱衷細胞生物學的邱文泰說,「要當細胞狗仔隊,就要有好的相機大砲,才拍得到細胞生活的秘密。」他認為,現代細胞生物學必須要以活細胞為研究材料,才能深入了解細胞生理機制。而拍攝細胞生理活動的顯微設備,是細胞生物學家依賴的重要工具。

邱文泰早期拍攝的「藍眼」:以 FRET(Fluorescence resonance energy transfer)技術拍攝 STIM1 分子和細胞膜上 Orai1 分子結合,帶螢光蛋白的目標分子結合時發生能量轉移,STIM1 會將螢光能量轉移給 Orai1,使其發出橘色螢光。

邱文泰認為,現代的細胞與分子生物學不同過往,需要以影像證據說服科學家同儕。研究發表的依據不再是間接量化的座標點、折線圖、柱狀圖,他說「現在顯微影像是不可或缺的,甚至立體影像才是學術發表的標準。」

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邱文泰分析,隨著類器官(organoid)、層光顯微術(light sheet)、生物組織澄清化(tissue permeabilization)等顯微技術逐漸成熟,精密顯微影像會在生醫研究領域被視為理所然的科學依據。

回想早期接觸的生物學技術,邱文泰笑說,「我那時的研究生都有一件實驗用『戰袍』,上面遍佈黑色斑點,是在暗房被顯影劑沾到的工作痕跡。現在的實驗都用數位影像,研究生恐怕連底片長什麼樣子都不知道。」

邱文泰回憶,數位顯微影像甫推出的時候,學術圈同儕普遍擔心著名期刊不接受新式的數位影像。「誰知道兩三年後,再也沒有人在暗房洗底片!接下來的細胞生物學家,實驗衣都很潔白。」

邱文泰說明,生物學研究會隨著技術演進,愈必要的技術,帶來的改變愈快。他舉例道「傳統的顯微影像以 2D 形式為主,對生物體的模擬有限。3D 影像將是未來生物學研究不可避免的趨勢。」

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不僅植入螢光蛋白、使螢光蛋白遺傳、分子標定等技術成為細胞生物學研究的基本配備,科學家還需要精密的顯微設備才能拍好實驗成果。

生醫光學影像核心平台 共享儀器降低門檻,帶來交流

邱文泰說,儀器的成本與操作的確會形成實驗門檻,因此成大醫學院營運生醫光學影像核心平台,聚集校內學者的貴重光學儀器,由專門經理、技術員負責保養、補充、操作事宜。每個實驗室的成員,甚至附近學校的師生、生技廠商都可以申請使用,僅需負擔相當低廉的費用。

研究生在生醫影像核心平台合作使用倒立雷射共軛焦顯微鏡。

平台內許多貴重儀器都是沈孟儒(成大藥理所特聘教授,現任成大校長)、邱文泰等學者主動提供,他們也樂意無償提供使用教學。擔任平台主持人的邱文泰說,共用貴重儀器可以提升學術圈的整體利益,不但儀器的價值得以充分發揮,研究者們也可以透過平台交流彼此的技術專長。

他舉例道,「最直接的方法,就是看誰最常登記使用特定儀器,就表示他很擅長那項技術,需要的時候可以直接請求合作。」若儀器都留在各自的實驗室裡,這種交流學習的機會無法出現。研究者也不容易嘗試不同儀器的功能,討論不同儀器的優劣長短。

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最嚴格的細胞生物學,點燃學術興趣

邱文泰說,自己出身苗栗鄉間,選填大學志願時沒有明確志向,只想離家遠一點。他覺得自然與生物是成長過程中熟悉的一部分,就選填了大多數的生物學科系。就讀成大生物學系,是分發之下的偶然。

在成大生物學系,周遭同學紛紛進入實驗室做專題,邱文泰卻直到大三還沒建立學術志向。直到的必修課「細胞生物學」結束後,他對實驗的興趣才被點燃。那門課由甫從美國歸來的陳虹樺老師任教,教學與考試都相當嚴格緊湊。

邱文泰回憶當年的細胞生物學課說,「期中考和期末考要寫滿四個小時,而且幾乎全部是申論題。考前壓力很大。」但也因為如此嚴格的學習要求,他踏實地讀完課本上每一個字。通過期末考後,心中充滿成就感,決定加入細胞生理相關的實驗室進行專題研究。

融合美式獨立與日式嚴謹,潛移默化的學術人格培養

求學階段多在成大吸收養分,現在也致力培育成大學生的邱文泰,認為對自己影響最深刻的,是湯銘哲(現任成大生理所特聘教授)和沈孟儒兩位學者的風範。

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邱文泰說,「湯銘哲老師的心胸開闊,重視自由探索與獨立研究,可說是典型美式風格的學者。碩士班學生的題目要自己發想、設計方法,老師負責引導大方向。」而且湯銘哲對學術同儕非常慷慨大方,隔壁實驗室來借任何耗材與設備,或是需要技術協助,他總是樂意援助。

邱文泰笑說,正因為這種慷慨大方,湯銘哲實驗室的成員經常處於「幫助鄰人」的狀態。他回憶說,「當時覺得很忙碌,但成為實驗室主持人之後,發現自己已經被這種風格潛移默化了。」

邱文泰也以樂於分享、協助的風格領導實驗室。他說,「我的學生也經常幫助其他實驗室的同學,我希望他們在互助、分享的氣氛中成長,成為心胸開闊的人。」

自博士班第二年開始,邱文泰加入新成立的沈孟儒實驗室,接受共同指導。他說,「沈孟儒校長是日式風格的學者,對研究與學術寫作追求完美的高標準。他如果看你的論文草稿寫錯超過三個字,就會請你拿回去重寫。」

邱文泰讚賞說,沈孟儒對科學研究的嚴謹要求,是他的職業楷模。他打開會議室的鐵櫃,數十本厚實日誌整齊排列其中。他說「因為沈老師的指導,我直到今天持續寫著實驗日誌,確實記錄每一天的實驗內容。對學生,我也要求交出完整的實驗日誌,才能從我的實驗室畢業。」

嚴謹治學的風格,呈現在邱文泰的實驗室管理,他們的藥品、抗體集合收納且全體共用,每個人都使用相同規格的研究材料。不會出現各用一套藥品,劑量、藥效不同,實驗結果難以重複的狀況。

他說,「材料的品質控制與共享,對實驗成果的精準化和均一化就是一件好事,也是科學研究的必要。」

邱文泰嚴格要求實驗室各種藥品、器材的擺放秩序,收納之後要編寫目錄和標示,任何人都能一目了然。他打趣說,「小偷闖進我們實驗室,根本不需要翻箱倒櫃,他可以按圖索驥找到所有東西。」

這種嚴謹的管理風格深刻地影響邱文泰的學生。他舉例說,一位博士班畢業生回到廈門大學擔任實驗室經理,按照邱文泰一致化與秩序化的風格整理實驗室,不但讓同事感到驚喜,連周遭實驗室的經理也紛紛來學習這種實驗室管理。

融會了兩位迥然不同的成大傑出學者風範,邱文泰長年投入引導成大學生對知識產生興趣,潛移默化對物嚴謹、對人開闊的高尚人格。因此數次獲得輔導、教學方面的優良教師獎。

鮮為人知的是,他其實差點成為高中教師,遠離成大的學術環境。

探索未知,比收入和安穩的生涯更重要

回憶起職涯轉捩點,邱文泰說,「那是人生最困難的決定。我剛退伍就在台南女中得到正式教師職位。眼看有個穩定、待遇不差的職業選擇,卻又被邀請回去讀博士班。」

邱文泰的考慮相當務實:高中教師的薪資高於社會平均、有退休保障,上下班時間穩定還有寒暑假。而博士班學生薪資不如高中教師,更不容易保持生活與工作的平衡。

收入和閒暇時間考量之外,邱文泰更重視學生對知識的態度,他回憶說,「我喜歡對高中生分享最新科學消息,例如當年諾貝爾獎得主與研究內容。」學生們的反應卻是「這些會考嗎?」

高中生在升學制度訓練下,認為只有考試相關的科學知識才是重要的,而高中教師也必須精熟解題技巧。邱文泰坦承,「我體會到,自己並不想走上鑽研教科書上既定知識與解題技巧的職涯。對我來說,更想要的是親手研究、接觸未知。」

邱文泰說,「跟我同屆考上高中老師的同學已經準備退休,而我還在規劃新的研究計畫、主持與眾人研究息息相關的生醫影像核心平台,但是我覺得這樣很充實。」

主持儀器共享平台,減少科學社群的資本差距;傳授學生知識與潛移默化的人格教育,對邱文泰來說毫無義務感,而是讓生醫領域更加蓬勃明朗的充沛機會。

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神經元如何發展成神經網絡?神經元為「愛」向前的奇妙旅程
研之有物│中央研究院_96
・2023/05/12 ・4787字 ・閱讀時間約 9 分鐘

本文轉載自中央研究院「研之有物」,為「中研院廣告」

  • 採訪撰文/歐宇甜
  • 責任編輯/簡克志
  • 美術設計/蔡宛潔

分子生物研究所所長程淮榮與軸突導向研究

在我們大腦裡面,有各式各樣的神經元。神經需要彼此連結才能發揮作用,而神經元的軸突會去連接其他神經元的樹突,軸突跟樹突連在一起時,稱為突觸,神經連結也就此建立。過程說起來簡單,實際很複雜,例如軸突如何知道自己的目的地?軸突有沒有可能接錯對象?找到目標之後,神經元又是如何形成突觸呢?中央研究院「研之有物」專訪院內分子生物研究所所長程淮榮特聘研究員,他從研究多年的「軸突導向」題目出發,深入淺出地和我們解釋了神經元形成連結的過程。

神經需要彼此連結才能發揮作用,突觸是如何形成的呢? 圖/iStock

從神經元到神經網路,一切是如何開始的?

神經細胞又稱為神經元(Neuron),不會單獨存在,必須互相連結才能傳遞各種訊息,例如人腦有各式各樣的神經元,外型都不太一樣。神經元主要結構有細胞體(Cell body)和突起兩部分,細胞體中間是細胞核,突起則有兩種。軸突(Axon)能伸出去以連結其他神經元,將訊息傳遞出去,樹突(Dendrite)能接收其他神經元傳來的訊息,軸突跟樹突連在一起的接觸點稱為突觸(Synapse)。

兩個神經元彼此連結,軸突終點與樹突棘的接觸點為突觸。 圖|研之有物(資料來源/Current Biology

這張圖顯示神經元有不同構造,由左而右為:皮質神經元(Cortex)、小腦神經元(Cerebellum)以及視網膜神經元(Retina)。圖中神經元類型屬於投射神經元,軸突訊號將發送到細胞體之外,把訊息「投射」到遠處的神經元。
圖/Current Biology

和「研之有物」團隊簡介神經元彼此連結時,程淮榮笑著比喻:「我常說這像是神經元的愛情故事,形成突觸好比 Kiss(接吻),有了第一個、第二個連結,逐漸才構成有千萬個連結的神經網路。」

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他接著說,現在很多神經科學家研究的議題是「Connectome」(大腦連結體),這是大腦所有神經元連結的集體名詞。「人類起初只是一顆受精卵,從出生到長大成人,大腦如何形成這麼多而複雜的神經網路?」程淮榮道。

國際科學期刊《自然》2014 年 4 月 10 日刊載的封面,展示老鼠大腦神經的 3D 連結圖像。
圖/Nature

整個神經網路這麼複雜,每個地方的神經元都不一樣,神經元如何伸出軸突和其他神經元的樹突形成連結呢?這個問題呼應了程淮榮過去幾十年的研究議題「軸突導向」(Axon guidance)

畢竟神經連結不是這麼簡單的,軸突有沒有可能找錯對象,找錯時該怎麼辦?找到樹突後,它們是怎樣形成突觸?如果沒有形成突觸,該如何解決?這些過程有哪些因素和分子會產生影響?如果能弄懂一個機制,就能連帶了解成千上萬個案例。

一路往前衝的生長錐

發育中的軸突前端有個部位稱為生長錐(Growth cone),形狀像有多根手指的手掌。所有的神經元剛開始發育時,活潑好動的生長錐會萬箭齊發,四處去尋找該連結的地方。一旦找到樹突並形成突觸,生長錐就會消失。但生長錐怎麼知道它要往哪裡走?程淮榮說,其實是有一些信號在告訴生長錐:「你要右轉,你要左轉」、「你要去這裡,不要去那裡」。

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他接著說,「引導生長錐移動的方式其實只有兩種:來或去。我常用愛情故事來比喻:愛,就是來;恨,就是去。西班牙籍的神經解剖學教父桑地牙哥·拉蒙卡哈(Santiago Ramón Y Cajal)寫過許多書,某次我讀到他書裡寫著:『促進了生長錐的生長和分化……最終建立了那些原生質親吻……這似乎構成了史詩般愛情故事的最終狂喜』,發現我的想法原來跟他一樣,後來就拿來引用。」

神經元的生長錐結構示意圖。 圖/研之有物(資料來源:程淮榮)
在培養皿觀察到往前爬行的生長錐,相當好動。(可設定循環播放觀看) 資料來源:程淮榮

生長錐的愛恨與捨離

軸突的生長錐並非一步到位,需要一些過程,才能找到與之連接的樹突。程淮榮用了一個比喻來解釋這個過程:就像一個人開車去尋找真愛。

假如這個人(也就是生長錐)從臺北出發,最終要到達高雄。但他為什麼不會去東部呢?因為有些東西在引導著他:桃園有個吸引他的戀人。如果沒有這個吸引,他就不會去。

但當生長錐到達桃園後,又不能沉溺於短暫的愛情,否則就會一直停留在那裡。因此,他必須對桃園由愛轉恨、果斷離開,繼續前往新竹。依此類推,生長錐在旅途中會不斷地愛、恨、離開,直到最後在目的地(高雄)找到真愛並組建家庭,與其他神經元的樹突形成突觸。

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「那麼,是什麼分子在吸引生長錐前進呢?當生長錐被吸引到某個地方時,哪些分子會排斥它、讓它轉向或離開,直到最終與樹突連接呢?神經科學家在研究這些過程中涉及的各種機制,也就是所謂的分子和細胞機轉。」程淮榮說道。

在身體不同部位像腦或脊椎,促進或抑制生長錐的分子都不一樣。體內有成千上萬各種分子在調控生長錐的生長,有許多不同的機轉,才能構成如此複雜的神經網路。到底是什麼樣的分子會先分泌出來,讓生長錐受到吸引?然後是哪一個分子會把它推開呢?從愛轉恨的轉折點是什麼?這些就是神經科學家的研究課題與精髓。

程淮榮說,「其實裡面有很多的細節,我可以花幾個小時跟學生講每一段的愛情故事,因為牽涉到不同的分子。如果有任何科學家能把這些愛恨轉折點和機轉都研究清楚的話,論文幾乎都能登上 CNS 期刊」(註:頂級期刊《Cell》、《Nature》和《Science》。)

接著程淮榮在訪談中展示下圖,說明神經元如何找到「真愛」,也就是神經網路形成的分子與細胞機制:

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  1. 啟動:最初一開始,神經元的生長錐往前延伸。
  2. 排斥/吸引:有的分子(桃紅色)會吸引生長錐,有的分子(黑色)則會讓生長錐選擇避開。
  3. 定位/凋亡:生長錐最後會到達目的地(藍色)。右邊虛線(綠色)表示神經元沒有順利形成連結而死去。
  4. 分枝:個體發育是漸進式的,不是瞬間所有東西都長好,有些地方較早成熟,有些地方較慢成熟。有可能剛開始神經元連在一處(藍色),但過一段時間後,神經元有另一處新的目的地(灰色),軸突出現分枝(branching out)。
  5. 修剪:軸突連到新的目的地之後,原本的軸突會消失。
  6. 維持:正確的神經連結建立後,通常就一直維持到個體死亡。
神經元軸突如何找到一生至愛?透過生長錐往前探索的過程中,會受到不同分子的吸引和排斥。剛開始建立神經連結時,軸突也可能出現分枝,轉移到真正目的地。一旦建立起真正連結,就會維持終生。 圖/研之有物(資料來源:程淮榮)

神經系統也跟樹枝一樣,需要修剪不需要的部分

神經元的軸突不只有一根分枝,剛開始可以有很多根,但最後只會留下幾根,其它沒用到的軸突分枝就會修剪掉,或是斷開突觸的連結點,這是神經系統調節的一種方式,稱為剪枝(Pruning)。

程淮榮說,剛開始大腦與神經系統要建立起連結時,這是個浩大的工程,第一步只會大致上讓每個神經元都去到該去的地方,很多連結可能都不是非常精確,或是有許多不必要的連結。因此接下來,要進行修剪。

神經細胞跟其他體細胞不同,神經元有神經電位,訊號會以電的形式傳遞,稱為動作電位或神經脈衝。當神經連結初步連好,這時需要外界的刺激來幫助修正,如果連接到對的地方,神經脈衝會很頻繁;連接到錯的地方,神經脈衝不頻繁。於是接錯與不需要的部分就被剪除,藉此能讓神經連結變得更精確。

就像樹枝需要剪枝一樣,神經系統的連結要長得好,長得準確,必須接收大量外界刺激,把不需要且多餘的部分剪掉,去蕪存菁。 圖/研之有物(資料來源:Bing Image Creator

舉例來說,剛出生的嬰兒視力不佳,是因為神經連結沒有很準確。經過一段時間後,因為接收了大量外界刺激,讓神經連結變精確、發育越成熟,視力就會變好。

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透過外界刺激來修剪神經元,使連結更精確,這段時間稱為關鍵期(critical period)。一旦錯過關鍵期,可能會讓神經系統無法準確建立,就比較難再調整。關鍵期牽涉的很廣,有時候不是單單是指剪枝,而是指突觸的連結增強,因為這表示消息的傳遞越多。在學習語言或專業運動訓練等,也都有類似的發展關鍵期。

並非小孩才有,成年後神經連結仍具可塑性

因為連結可以形成、也可以消失,所以神經連結具有可塑性(neuronal plasticity)。儘管成年後神經連結的速度不及幼年期那麼快,但科學家觀察到成體腦部仍然可能發生新的連結變化。

程淮榮在專訪中提到,以前有個傳統實驗,科學家觀察在猴子大腦皮質與五根手指對應的 1、2、3、4、5 五個區域,先切除第三根手指,過幾個月再觀察,發現控制第三根手指的 3 區域不見了。隨後進行第二個實驗,只讓第二根和第三根手指頭一直重複活動,幾個月後發現控制第二根和第三根手指的 2、3 區域都有變大,證實成體腦部仍有可塑性。

猴子手指運動與相應的大腦皮質區域變化,說明成年腦部具有可塑性。第一個實驗切斷猴子第三指之後,可以看到第三根手指對應的皮質區消失了。第二個實驗只讓猴子第二、第三根手指活動,可以看到第二根手指和第三根手指的對應區域都變大。 圖/研之有物(資料來源:程淮榮)

關於成年後的神經可塑性,程淮榮補充道,「樹突有一個突出部位稱為樹突棘(dendritic spine),是神經元之間形成突觸的主要部位。科學家實驗發現,在成年老鼠腦部仍能觀察到長出新的樹突棘,表示形成新的突觸。當然,越老的老鼠,形成新突觸的情況可能沒那麼好,但這表示動物在成年後神經仍然具一定的可塑性。」

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關於神經系統的建立、神經元的生長與消失,仍有許多未完全解開的機制。程淮榮與神經科學家們仍繼續努力去抽絲剝繭,深入瞭解神經元那一段段如史詩般的愛情故事。

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