文／林士傑｜臺大醫學系畢，美國杜克大學神經生物學博士，現任美國國家衛生研究院研究員。

大腦是個很奇妙的東西。人與所有動物的一舉一動幾乎都跟大腦和神經系統脫不了關係，無論是任一種感官（視覺、聽覺、觸覺、嗅覺）、動作、思緒（注意力、學習、記憶、判斷）、情緒，乃至於每一個判斷與決定，都和大腦息息相關。就算試著休息放空腦袋，大腦還是控制了呼吸、心跳、睡眠，乃至於所有基本的生理需求（餓、渴、性）。

一旦大腦的運作偏離了常軌，各式各樣的問題隨之而生：像是思覺失調、憂鬱、焦慮、注意力失調與過動、失智、帕金森氏症、癲癇、藥物成癮等。大腦裡面到底裝了些什麼東西，讓它可以負責這麼多的行為與認知功能？這是系統神經科學（systems neuroscience）所要回答的根本問題。

腦啟動計畫：把大腦當成一部電腦

近幾年來，世界各國都投入大量的資源以進行系統神經科學研究，美國的腦啟動計畫（Brain Initiative）是其中最大規模的計畫。由於大腦是由一個個神經元（神經細胞）所組成，而神經元透過電訊號彼此傳遞訊息，腦啟動計畫背後根本的想法便是將大腦當成一部電腦來理解，把大腦看成是一個處理訊息的複雜電路：當外界的資訊接觸到我們的身體，感官系統開始處理這些訊息，各種認知功能加入運作，依照身體內在的狀態與需求，做出適切的反應與決定。在這複雜的大腦電路裡，每一種行為與認知功能，都有其相對應的特殊神經迴路。

在這個脈絡下，研究大腦的首要工作是得了解電路基本元件的特性跟電路設計圖。腦啟動計畫即是由此展開，確立幾個重要的研究目標：

1. 辨識不同種類的神經元，這好比釐清電路裡各種基本元件
2. 建立腦中神經網路的連結圖譜，像是建構大腦裡面複雜的電路圖
3. 記錄大批神經元在各種行為及認知功能下的活性，等同於透過觀察的方式來理解大腦電路的運作方式
4. 透過直接改變神經元活性的技術，探討神經元活性與各種行為及認知功能間的因果關係
5. 建立統合性的腦功能理論以及分析大量資料的工具
6. 將基礎研究的成果推展至人腦方面的疾病治療與預防

腦啟動計劃所需要的各項技術，尤其是標定各種神經元、記錄以及改變其活性的方法，在過去十年來都有革命性的發展。舉例來說，透過分子遺傳學的技術，現在已經可以在小鼠模型中精準標定各個種類的神經元，並在其中表達量身訂做的新式分子工具，包括光遺傳學（optogenetics）中的各種光控離子通道，或是超敏感螢光探針。

光遺傳學這個新技術讓研究者可以透過光照來活化不同的離子通道以控制（增強或是抑制）神經元的活性，是測試神經元活性與各種行為及認知功能因果關係的重要工具。新式螢光探針，譬如新近研發的 GCamp6，則提供了一個用光學顯微鏡大規模記錄神經元活性的途徑。

另外，利用微電極直接記錄神經元活性的電生理技術也有長足的進步，同時記錄上百個神經元的技術已經普及，記錄上千個甚至上萬個神經元的技術也已問世。這些新技術讓系統神經科學進到前所未有的境地。

行為與認知功能的重要性

有了這些新技術，就足以了解大腦運作的機轉嗎？最近兩篇論文對這問題提出新的觀點。

在第一篇裡，喬納斯（Eric Jonas）與科丁（Konrad Kording）把研究大腦的分析工具，拿來研究一個播放電動玩具的電腦晶片。他們想要知道這些分析工具是否足以理解一個簡單的電腦晶片。他們把電腦晶片裡的電晶體，當成是一個個的神經元，透過電腦模擬來觀察個別電晶體的活性，同時也在模擬過程中把個別電晶體移除，來檢視他們對電腦晶片整體運作的因果關係。換句話說，喬納斯與科丁希望透過觀察電晶體裡面數位信號的流動，來了解電腦晶片的運作的原理。

然而實驗結果讓人失望：雖然喬納斯與科丁觀察到有趣的電晶體活性，但是整體來說這些分析工具並無法理解電腦晶片的運作邏輯。如果連一個小晶片都搞不定，系統神經科學家真有可能理解大腦的運作方式嗎？

在另外一篇論文裡，克拉考爾（John Krakauer）跟他的同事們提出不同的看法。他們認為問題的癥結，在於「見樹不見林」。克拉考爾等人認為要理解播放電動玩具的電腦晶片，不能把研究的層面侷限在電晶體活性（樹）。要跳脫這侷限，需要的是直接觀察玩家打電動，才能從中整理出電玩的抽象遊戲規則（林）。這些高層次的規則可以幫助研究者回頭去理解電晶體活性，從而推導出電腦晶片的運作原理。

同樣的道理，如果要了解大腦主管運動的區域是怎麼控制雙腳行走，必須從研究人走路開始，從中萃取出走路這行為的自由度與必要的控制參數，才能回頭去釐清大腦神經元活性是怎麼控制雙腳行走。換句話說，如果研究者從來沒有研究過人走路的樣子，就算新的技術能夠完全的釐清所有神經元的種類，也建立完整的連結圖譜，並能夠同時記錄所有神經元的活性，這些資訊本身仍不足以了解與想像走路是怎麼一回事。克拉考爾的論證對於系統神經科學的啟示在於：在致力發展新技術以記錄更多更精確的神經元活性的同時，系統神經科學家也必須要用同樣的高規格來研究行為與認知功能。唯有理解行為與認知功能背後的規律跟規則，才有可能了解大腦解決這些問題的機轉。

跨領域整合需要理工專長

總括來說，新技術的快速發展讓系統神經科學正進入一個前有未見的黃金年代。要了解大腦的運作機轉，需要的不僅是生物醫學相關的背景，同時也需要數理、電機、資工、機械的專長，一起加入跨領域的研究行列。系統神經科學，不但需要生物學的專長在實驗動物模型中從事基礎系統神經科學研究，也需要認知科學與心理學來剖析認知功能與行為背後的成因與細節；以及臨床醫師（包括精神科、神經科、神經外科、復健科）的參與，將研究成果應用到病人身上。

系統神經科學同時也需電機專長來研發新的電生理與光學紀錄系統；需要統計學來處理大規模的數據分析；需要電腦與資訊科學將大腦運作的巧妙機轉運用到人工智慧跟類神經網路的設計；以及機械專長來將記錄到的神經訊號透過腦機介面的技術（brain-machine interface）來控制義肢或機械手臂，或是控制新研發的醫療儀器。這些跨領域整合的例子開展了許多新的研究方向，而其中理工專長的研究人員更是對於新技術的發展有莫大的貢獻，這是值得臺灣研究機構、大學系所、教授以及新進學生共同思考的趨勢。

〈本文選自《科學月刊》2017 年 5 月號〉

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隱翅蟲是一群小型甲蟲的總稱；牠們以毒聞名，卻不見得都具有毒性。有些隱翅蟲會生產毒液儲存在身體裡，需要時噴射攻擊。毒液不只是嚇唬人的工具，像是跟螞蟻搶地盤這類場合，生化武器能發揮實在的優勢。

本文沒有真實隱翅蟲的圖像，閱讀時不用擔心。

隱翅蟲的毒液包含毒素和溶劑兩部分，有意思的是，兩者是獨立生產；溶劑本身沒有毒，毒素單獨存在也沒多少毒性。兩者極為依賴彼此，生產線卻是獨立運作，此一狀況是怎麼形成的？一項新研究投入大筆資源，便探討其演化過程。

「毒」加「液」才有毒液

這項研究探討的隱翅蟲叫作 Dalotia coriaria，為求簡化，本文之後稱之為「隱翅蟲」。它的毒素並非導致隱翅蟲皮膚炎的隱翅蟲素 (pederin) ，切莫混淆。

隱翅蟲的毒液發射器位於背上，體節的 A6、A7 之間，這兒有部分表皮細胞特化成儲存囊壁，並分泌脂肪酸衍生物作為溶劑。而毒素為配備苯環的化學物質 benzoquinone（苯醌），簡稱 BQ；另有一群細胞專門生產 BQ，再運送到儲存囊，和其中的脂肪酸衍生物混合後形成毒液。

生產毒素和溶劑的細胞，是兩類完全不一樣的細胞，各有不同的演化歷史。隱翅蟲的祖先，沒有毒素也沒有溶劑，兩者都可謂演化上的創新 (novelty) 。

論文將生產溶劑的細胞稱為「溶劑細胞」；分析成分得知溶劑總共有 4 種，是碳數介於 10 到 12 的脂肪酸衍生物。合成脂肪酸，本來就是各種生物的必備技能，但是溶劑細胞製作的脂肪酸衍生物，原料並非一般常見的脂肪酸。

脂肪酸的合成，都是以 2 個碳的基礎材料開始，作為類似 PCR 中引子 (primer) 的角色，然後由 FAS（全名 fatty acid synthase）這類酵素一次加上 2 個碳，2、4、6、8 碳一直加上去。人類的 FAS 通常會製作長度為 16 碳的棕櫚酸，昆蟲則會造出 14、16、18 碳的最終產物。

隱翅蟲的溶劑細胞中，脂肪酸衍生物只有 10 到 12 個碳，比 FAS 一般的產物更短。奇妙的是，這兒的脂肪酸並非由 14 或 16 個碳縮短而來，而是溶劑細胞內 FAS 的最終產物直接就是 12 個碳。

改造脂肪酸合成線路，製作溶劑

要闡明其中奧妙，必需先稍微認識昆蟲的脂肪酸合成系統。昆蟲有一群特殊的脂肪酸衍生物，稱為「表皮碳氫化合物（cuticular hydrocarbon，簡稱 CHC）」，具有防止水分散失、費洛蒙等作用。

表皮碳氫化合物多半由 oenocyte 所製造（類似人類的肝細胞），在 FAS 酵素催化形成 14 到 18 個碳長的脂肪酸以後，繼續由延長酶 (elongase) 增加長度，去飽和酶 (desaturase) 加上雙鍵，最後經過兩道尾端的還原手續，分別由 FAR（全名 fatty acyl-CoA reductase）和 CYP4G（全名 cytochrome p450 family 4 subfamily G）兩類酵素執行，產生通常介於 20 到 40 個碳長的產物。

隱翅蟲和其他昆蟲一樣，oenocyte 細胞內有完整的表皮碳氫化合物生產線，每一步驟的酵素一應俱全。比對可知，溶劑細胞內也有一條脂肪酸衍生物的產線，顯然是由表皮碳氫化合物的生產線改版而成。

隱翅蟲至少有 4 個 FAS 基因，3 個負責製作一般的脂肪酸和表皮碳氫化合物，只有一個特定的 FAS 參與溶劑生產，專職在溶劑細胞中大量表現，製造 12 碳的脂肪酸，最後也由 FAR 和 CYP4G 收尾形成衍生物。值得一提，已知產物長度為 12 碳的 FAS 酵素相當罕見。

溶劑細胞和表皮碳氫化合物的生產線，兩者都有 FAS、FAR、CYP4G 三類酵素，但是在溶劑細胞作用的三種酵素，都不管其他細胞的脂肪酸合成。除此之外，有時候還有另一種酵素 α-esterase 的參與。依靠這些專門在溶劑細胞工作的酵素們，隱翅蟲能生成 4 種溶劑。

演化上，隱翅蟲並沒有捨棄原本的脂肪酸生產線，整套都還存在；相對地，隱翅蟲在少數特定細胞新增一條產線，不影響原本的重要部門。這是隱翅蟲在遺傳和細胞層次的演化創新。

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改造粒線體代謝線路，生產毒素

類似的狀況，也在毒素生產線觀察到。隱翅蟲的毒素，也是由原本有重要功能的古老生產線，調整再改版而成。

論文將生產毒素的細胞稱為「BQ 細胞」，這部分沒有溶劑細胞了解的那麼詳盡，不過經由碳的穩定同位素追蹤，還是得知毒素原料來自食物中的氨基酸：酪胺酸 (tyrosine) ，經過一系列加工後形成 BQ。

這條生產線上有個關鍵酵素叫作 laccase，它一般的功能是參與 Coenzyme Q10，也就是 ubiquinone 的合成。這是粒線體有氧代謝中的重要成分，對生存不可或缺。和其他甲蟲相比，隱翅蟲多出一個 laccase 酵素，專門在 BQ 細胞表現，將 HQ (hydroquinone) 催化成 BQ 作為毒素。

由此看來，隱翅蟲祖先演化出溶劑和毒素的道理是一樣的。

溶劑方面，以舊的表皮碳氫化合物生產線為基底，改用多個新酵素基因，形成新的生產線。毒素方面，源自古老的粒線體代謝線路，同樣加入新的酵素基因，改版後變成毒素產線。兩者各自皆為遺傳與細胞層次的新玩意，合在一起則衍生出功能上的演化創新。

組合新功能，一步一步累積有利變異

這項研究有許多潛在的討論方向，有興趣的讀者可以自行鑽研。像是生物學研究者能估計所有實驗耗資多少，感受自己的微渺（例如為了分辨不同細胞的作用，論文使用大量昂貴的「單細胞轉錄組 single cell transcriptome」進行分析）。這邊只提兩點。

第一點有趣的問題是：隱翅蟲的溶劑和毒素要同時存在才有效果，可是演化上是哪個先出現呢？論文推測是溶劑細胞先出現。

假如只有 BQ 這類毒素存在，殺傷效果非常差（論文用果蠅幼蟲做實驗），但是溶劑細胞的產物，即使不作為 BQ 的溶劑，脂肪酸衍生物也可以有其他用途，像是潤滑油之類的，或是扮演別種物質的溶劑。

想來新的脂肪酸生產線比較可能先出現，扮演某些不是太重要的角色，接著再加入 BQ；毒素加上溶劑，兩者合體產生新的強大功能，脂肪酸生產線又由於獲得新功能而調整優化，最終形成現在的樣貌。

第二點有趣的是，這回發現產物為 12 碳的 FAS 酵素。乍看沒什麼，影響卻很關鍵。

FAS 這類酵素的差異，在於催化生成的脂肪酸最終產物有幾個碳（或是說，可以加到幾個碳那麼長）；已知幾乎皆為 14、16、18 個碳，隱翅蟲的溶劑細胞表現的 FAS 卻是 12 個碳。好像只差一點，然而實際測試發現，脂肪酸衍生物超過 13 個碳，作為 BQ 溶劑的效果便會差一大截。

也就是說，隱翅蟲倘若沒有脂肪酸產物僅 12 碳長的 FAS，儘管仍然可以生成溶劑，毒性將弱化不少。由此推想，隱翅蟲如今威力強大的毒液，並非透過少數變化一次到位，而是逐漸累積有利變異的結果。

想得更遠一點，由兩種細胞合作衍生而成的毒液，可以視為由多種細胞合夥，複雜器官的最簡單版本。原本不相關的各式細胞們，持續累積一個一個微小的改變，也有機會組合發展成複雜的組織或器官。

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參考資料

1. Evolutionary assembly of cooperating cell types in an animal chemical defense system.
2. A beetle chemical defense gland offers clues about how complex organs evolve

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁。

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