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「光遺傳學」技術如何開啟研究神經迴路的新紀元?

活躍星系核_96
・2018/05/21 ・3063字 ・閱讀時間約 6 分鐘 ・SR值 588 ・九年級

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關於光遺傳學 (Optogenetic)這個技術,得從約十年多前的史丹佛大學(Stanford University)開始講起。1在1999年到2000年間還分別是 PhD 研究生和 MD-PhD 研究生的 Ed Boyden 和 Karl Deisseroth 常常在 Richard Tsien’s lab 腦力激盪想問題到深夜。其中一個困擾他們的重要問題便是——

如何活化單一神經元卻不影響到周遭的神經元呢?

發展光遺傳學的科學家 Ed Boyden,在 2015 年的演講。圖/PopTech 2015 – Camden, Maine@flickr

當時能做到的是利用電壓和電流的改變來改變神經膜電位,進而活化或抑制神經。而儘管是現行技術,電的刺激仍無法只刺激單一神經元。你也許會問,這個問題很重要嗎?刺激單一神經元或許對於研究可愛的魚類的神經生物學家來說,可能不是太嚴重的問題;但對於研究哺乳類,乃至於希望將研究應用到人身上的研究,就是一個亟待解決的問題了。

因為簡單的魚類,一個神經核中往往只有一種神經細胞;但哺乳動物的腦部神經核中,大多含有不只一種細胞種類,而且常常混雜著多種傳遞不同神經傳導物質的神經元,如富含血清素(Serotonin)的中腦中縫背核(Dorsal Raphe Nucleus)中,除了含有大量傳遞血清素的神經元,仍夾著傳遞 γ胺基丁酸(GABA; gamma-aminobutyric acid)的神經元。

而合理推斷帶有不同傳導物質的神經元,應該扮演著不同的功能和角色。所以如果能夠單獨刺激單一種類的神經元,無論是在研究上,或甚至未來在疾病治療上,都有很大的意義。

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optogenetics
如果使用電擊刺激,會一次影響不同種的神經元;光遺傳學的技術讓科學家可以精確到控制單一種類的神經元。圖/作者提供

利用光通道蛋白改變神經元活性

關於激活單一神經元,Ed Boyden 和 Karl Deisseroth曾想過許多方法,包括讓特定神經細胞表現受張力調控的通道蛋白;或將磁珠附在通道上,利用磁場調控離子通道等等;2000 年的晚春,Boyden 開始對受光通道蛋白產生興趣。

光通道蛋白是一種受特定波長的光刺激會打開的離子通道。當時人們已經分別在一種綠藻萊茵衣藻 (Chlamydomonas reinhardtii2和一種古細菌上 (Natronomonas pharaonis3發現這種蛋白,並研究出讓在這種蛋白在一般細胞生長環境也能良好表現的方法。3(註:這種古細菌原本生長在高鹽度的環境。)

channelrhodopsin elegr
顯微鏡下的萊茵衣藻 Chlamydomonas reinhardtii.  Author:  Dartmouth Electron Microscope Facility, Dartmouth College wiki

Boyden 想,如果能將這種光通道蛋白利用基因工程的方式表現在特定神經元上,就能利用光照改變特定神經元的活性。

活化:光 → 特定神經元上的正離子通道打開 → 膜電位改變 (上升)→ 神經元產生動作電位

抑制:光 → 特定神經元上的氯離子通道打開 → 膜電位改變 (下降) → 神經元活性被抑制

講到這裡,你是否好奇為什麼 Boyden 會想到用磁場和光刺激呢?原因是細胞或神經元的尺度很小 (約幾十微米),而離子通道(約幾十奈米) 更小,要用接觸力控制,就必須把機械做到奈米尺度,這樣困難度相當高。但如果我們能用光、聲音、或電磁場等方式控制的話,就沒有刺激範圍大小的限制。因為我們只需要把我們想刺激的細胞「訂做」成會對特定刺激(如:光、聲音或電磁場)有反應就可以了。

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這樣雖然大家都被光照到了,卻只有某些會對光反應的細胞會產生反應(在這個情況下是因為光通道蛋白的打開,特定離子流入神經元,神經元的膜電位改變,因此活性跟著受到改變)。

channelrhodopsin_2
經過遺傳轉植的神經細胞,照光後出現動作電位的變化。圖/作者提供

在 2004 年 8 月 4 日的深夜,Boyden 在基因工程嵌入光敏感通道-2(Channelrhopsin-2,一種受光調控的正離子通道)的神經細胞上紀錄到了第一個跟著光波律動的神經訊號。4 這種能刺激特定神經種類的方法,打開了研究神經迴路的新紀元。從此我們不只能夠研究某一神經核的功能,更能研究神經核中不同種類神經元 (如多巴胺神經元和血清素神經元)所分別扮演的角色。

常應用於光遺傳學的通道蛋白

常用的光通道蛋白可以分成兩種,一種是從綠藻分離出的光敏感通道蛋白(Channelrhodopsin;ChR),另一種是從古細菌分離出的嗜鹽視紫紅質(Halorhodopsin;HR)。ChR 是一種陽離子通道,在藍光 (波長約470nm) 照射下打開,可以讓所有帶正電的離子通過,綜合不同陽離子進進出出產生的電位變化,總體來說會造成細胞膜去極化,產生動作電位。

因為 ChR 產生的變化非常明顯 (產生動作電位進而有明顯下游反應),所以 ChR 是目前最常被使用的光通道蛋白。相反的,HR 是一種受光控制的氯離子通道,受黃光 (波長約590nm) 激發打開,氯離子因為濃度差的吸引力大於膜內負電位的斥力,所以會傾向流入細胞,造成細胞過極化。於是有HR的細胞受了光照後就會較難以產生動作電位 (因為膜電位距離閾值更遠了),形同活性被抑制。

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兩中應用於光遺傳學的光敏感性離子通透蛋白。圖/作者提供

其實,兩種光通道蛋白在研究上都是很重要的。我們可以利用 ChR 使特定神經興奮,看動物的反應 (譬如開始唱歌、翻滾)。另一方面,我們也可以利用HR抑制特定神經,去看動物的行為是否會因此而改變。

讓果蠅幼蟲隨光線點頭動作

接下來我們來看看生物學家怎麼利用光通道蛋白表現在特定的神經上,讓特定的神經產生反應的方式,來控制控制果蠅寶寶吧!

首先,科學家利用了基因工程的方法把 ChR 特定表現在果蠅幼蟲的動作神經上。當藍光照射時,動作神經興奮,在神經和肌肉間的突觸釋放出傳導物質,使肌肉收縮。

  • (攝影:蝦喵;感謝課程老師 Bruce R. Johnson、組員Hench Wu)

在影片中,上方是基因改造過帶有ChR的果蠅,而下方是一般野生的果蠅。可以看到帶有ChR的果蠅在藍光照射下不停的點頭,而野生的果蠅則在一旁依然故我。

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光遺傳學獲選 Nature 2010 年度重要技術

最後,想給大家看在目前的研究上,科學家是如何應用這種技術在各領域研究上。下面是光遺傳學被《Nature》期刊 2010年選為年度關鍵技術, 《Nature》所製作的介紹短片《Nature Method of the Year 2010》。

前面是這個技術的介紹。從 2:56 的地方開始是一些例子,第一個是利用 HR 抑制動作神經,讓蟲蟲無法游泳;3:11 開始則是利用光控制心肌細胞 (推測應該是 ChR,因為用藍光),使其隨光控制跳動;3:35 則是很酷的讓皮膚細胞可以往雷射的地方移動!

圖/影片截圖

最後 3:45 是一張很有名的圖,講神經科學家如何利用這種方法研究大腦,在老鼠自由活動的情況下。他們把光纖 (傳導光訊號) 和量測的電極做成一個小小的可以上下移動的裝置,將之置入老鼠的大腦上,觀察老鼠在不同行為的時候不同神經細胞的活性變化,並觀察改變不同神經的活性對老鼠行為的影響。

從前為了量測或刺激特定細胞只能量測被麻醉的老鼠的腦或是腦的切片的神經活動。但不同狀態下(譬如被麻醉)的神經活性可能非常不同,所以我們得到的結果僅能說是在特定狀況下 (如被麻醉時) 神經活動情況。這種裝置和技術,使科學家可以研究活蹦亂跳的老鼠的腦部活動,研究結果將能更貼近正常狀態下的神經表現。

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參考資料:

  • [1] Boyden, E. S.(2011). A history of optogenetics: the development of tools for controlling brain circuits with light. F1000 Biol Reports2011, 3:11.
  • [2] Nagel G, Szellas T, Huhn W, Kateriya S, Adeishvili N, Berthold P, Ollig D, Hegemann P, Bamberg E:Channelrhodopsin-2, a directly light-gated cation-selective membrane channel. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003, 100:13940–5.
  • [3] Okuno D, Asaumi M, Muneyuki E: Chloride concentration dependency of the electrogenic activity of halorhodopsin. Biochemistry. 1999, 38:5422–29.
  • [4] Boyden, E. S., Zhang, F., Bamberg, E., Nagel, G., & Deisseroth, K. (2005). Millisecond-timescale, genetically targeted optical control of neural activity.Nature neuroscience, 8(9), 1263-1268.
  • Fenno, L., Yizhar, O., & Deisseroth, K. (2011). The development and application of optogenetics. Annual review of neuroscience, 34, 389-412.

本文原刊登於《熊熊冷知識》原文為《調控大腦的新方法──光遺傳學的發現》、《光遺傳學續集:光通道蛋白及相關實驗》,此處將上下集整理為一篇文章內容。

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活躍星系核_96
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除了蚯蚓、地震魚和民間達人,那些常見的臺灣地震預測謠言
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2024/02/29 ・2747字 ・閱讀時間約 5 分鐘

本文由 交通部中央氣象署 委託,泛科學企劃執行。

  • 文/陳儀珈

災害性大地震在臺灣留下無數淚水和難以抹滅的傷痕,921 大地震甚至直接奪走了 2,400 人的生命。既有這等末日級的災難記憶,又位處於板塊交界處的地震帶,「大地震!」三個字,總是能挑動臺灣人最脆弱又敏感的神經。

因此,當我們發現臺灣被各式各樣的地震傳說壟罩,像是地震魚、地震雲、蚯蚓警兆、下雨地震說,甚至民間地震預測達人,似乎也是合情合理的現象?

今日,我們就要來破解這些常見的地震預測謠言。

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漁民捕獲罕見的深海皇帶魚,恐有大地震?

說到在坊間訛傳的地震謠言,許多人第一個想到的,可能是盛行於日本、臺灣的「地震魚」傳說。

在亞熱帶海域中,漁民將「皇帶魚」暱稱為地震魚,由於皇帶魚身型較為扁平,生活於深海中,魚形特殊且捕獲量稀少,因此流傳著,是因為海底的地形改變,才驚擾了棲息在深海的皇帶魚,並因此游上淺水讓人們得以看見。

皇帶魚。圖/wikimedia

因此,民間盛傳,若漁民捕撈到這種極為稀罕的深海魚類,就是大型地震即將發生的警兆。

然而,日本科學家認真蒐集了目擊深海魚類的相關新聞和學術報告,他們想知道,這種看似異常的動物行為,究竟有沒有機會拿來當作災前的預警,抑或只是無稽之談?

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可惜的是,科學家認為,地震魚與地震並沒有明顯的關聯。當日本媒體報導捕撈深海魚的 10 天內,均沒有發生規模大於 6 的地震,規模 7 的地震前後,甚至完全沒有深海魚出現的紀錄!

所以,在科學家眼中,地震魚僅僅是一種流傳於民間的「迷信」(superstition)。

透過動物來推斷地震消息的風俗並不新穎,美國地質調查局(USGS)指出,早在西元前 373 年的古希臘,就有透過動物異常行為來猜測地震的紀錄!

人們普遍認為,比起遲鈍的人類,敏感的動物可以偵測到更多來自大自然的訊號,因此在大地震來臨前,會「舉家遷徙」逃離原本的棲息地。

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當臺灣 1999 年發生集集大地震前後,由於部分地區出現了大量蚯蚓,因此,臺灣也盛傳著「蚯蚓」是地震警訊的說法。

20101023 聯合報 B2 版 南投竹山竄出蚯蚓群爬滿路上。

新聞年年報的「蚯蚓」上街,真的是地震警訊嗎?

​當街道上出現一大群蚯蚓時,密密麻麻的畫面,不只讓人嚇一跳,也往往讓人感到困惑:為何牠們接連地湧向地表?難道,這真的是動物們在向我們預警天災嗎?動物們看似不尋常的行為,總是能引發人們的好奇與不安情緒。

如此怵目驚心的畫面,也經常成為新聞界的熱門素材,每年幾乎都會看到類似的標題:「蚯蚓大軍又出沒 網友憂:要地震了嗎」,甚至直接將蚯蚓與剛發生的地震連結起來,發布成快訊「昨突竄大量蚯蚓!台東今早地牛翻身…最大震度4級」,讓人留下蚯蚓預言成功的錯覺。

然而,這些蚯蚓大軍,真的與即將來臨的天災有直接關聯嗎?

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蚯蚓與地震有關的傳聞,被學者認為起源於 1999 年的 921 大地震後,在此前,臺灣少有流傳地震與蚯蚓之間的相關報導。

雖然曾有日本學者研究模擬出,與地震相關的電流有機會刺激蚯蚓離開洞穴,但在現實環境中,有太多因素都會影響蚯蚓的行為了,而造成蚯蚓大軍浮現地表的原因,往往都是氣象因素,像是溫度、濕度、日照時間、氣壓等等,都可能促使蚯蚓爬出地表。

大家不妨觀察看看,白日蚯蚓大軍的新聞,比較常出現在天氣剛轉涼的秋季。

因此,下次若再看到蚯蚓大軍湧現地表的現象,請先別慌張呀!

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事實上,除了地震魚和蚯蚓外,鳥類、老鼠、黃鼠狼、蛇、蜈蚣、昆蟲、貓咪到我們最熟悉的小狗,都曾經被流傳為地震預測的動物專家。

但可惜的是,會影響動物行為的因素實在是太多了,科學家仍然沒有找到動物異常行為和地震之間的關聯或機制。

遍地開花的地震預測粉專和社團

這座每天發生超過 100 次地震的小島上,擁有破萬成員的地震討論臉書社團、隨處可見的地震預測粉專或 IG 帳號,似乎並不奇怪。

國內有許多「憂國憂民」的神通大師,這些號稱能夠預測地震的奇妙人士,有些人會用身體感應,有人熱愛分析雲層畫面,有的人甚至號稱自行建製科學儀器,購買到比氣象署更精密的機械,偵測到更準確的地震。

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然而,若認真想一想就會發現,臺灣地震頻率極高,約 2 天多就會發生 1 次規模 4.0 至 5.0 的地震, 2 星期多就可能出現一次規模 5.0 至 6.0 的地震,若是有心想要捏造地震預言,真的不難。 

在學界,一個真正的地震預測必須包含地震三要素:明確的時間、 地點和規模,預測結果也必須來自學界認可的觀測資料。然而這些坊間貼文的預測資訊不僅空泛,也並未交代統計數據或訊號來源。

作為閱聽者,看到如此毫無科學根據的預測言論,請先冷靜下來,不要留言也不要分享,不妨先上網搜尋相關資料和事實查核。切勿輕信,更不要隨意散播,以免造成社會大眾的不安。

此外,大家也千萬不要隨意發表地震預測、觀測的資訊,若號稱有科學根據或使用相關資料,不僅違反氣象法,也有違反社會秩序之相關法令之虞唷!

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​地震預測行不行?還差得遠呢!

由於地底的環境太過複雜未知,即使科學家們已經致力於研究地震前兆和地震之間的關聯,目前地球科學界,仍然無法發展出成熟的地震預測技術。

與其奢望能提前 3 天知道地震的預告,不如日常就做好各種地震災害的防範,購買符合防震規範的家宅、固定好家具,做好防震防災演練。在國家級警報響起來時,熟練地執行避震保命三步驟「趴下、掩護、穩住」,才是身為臺灣人最關鍵的保命之策。

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人類有可能扮演上帝嗎?喬治.丘奇的基因科學之夢(下)——《未來的造物者》
臉譜出版_96
・2023/11/13 ・4303字 ・閱讀時間約 8 分鐘

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人類改良

二○一三年,「去滅絕」觀念在集結分子生物學者、環保主義者與記者的 TED x 去滅絕研討會上廣受接納,與會者討論了讓長毛象、袋狼(Tasmanian tiger)等物種起死回生的可能性。布蘭特在會上發表了一場引人深思的演說,論及生物多樣性的喪失,以及利用丘奇的科技再次賦予滅絕動物生命的機會。他藉著研討會與 TED 平臺推出「基因重現及復原計畫」(Revive and Restore),旨在調查生物滅絕的原因、保存生物學與遺傳上的多樣性,並且應用生物科技修復我們的生態系統。

布蘭特的 TED 演講大受好評,同時卻也令許多人又驚又怒,一些科學家、環保主義者聽到布蘭特想讓滅絕已久的生物死而復生,不禁感到十分驚恐。這可不僅是複製現存的動物那麼簡單——也不是在複製曾經生存在地球上的動物——而是模糊了現存與滅絕動物之間原本分明的壁壘。況且,丘奇也表明自己不僅對長毛象與鴿子感興趣,還想拿尼安德塔人(Neanderthal)的 DNA 來做實驗——他不僅想復活其他動物,甚至想改良人類。

尼安德塔人。圖/wikimedia

你也許和過去的科學家一樣,認為尼安德塔人是原始的次人類物種,基本上就是粗獷、野蠻版的人類。不過從近期的研究看來,尼安德塔人其實十分聰明,他們不僅建造了有組織的文明,以物種而言也十分成功,存活了二十五萬年。(作為對比,研究者認為最古老的智人〔Homo sapiens〕生存於三十萬年前的地球。)尼安德塔人的身體能有效保溫,因此能在嚴酷的環境生存,而且他們非常強壯——這部分倒是符合人們對他們的刻板印象——卻也擁有良好的精細肌動技能(fine motor skills),能夠做到精細的動作。若製作智人與尼安德塔人(Homo neanderthalensis)的雜交種,或許就能創造較健壯的人類物種,這種新尼安德塔人可能可以面對現代的氣候變遷難題與極端天氣事件,也比較有可能在遷徙至全新環境時存活下來。

目前已經有人定序歐洲與亞洲出土的幾組尼安德塔人化石基因體,接下來科學家便能小片段分析與合成此基因體,在人類幹細胞中拼組出正確的尼安德塔人 DNA 序列,如此一來,理論上就能做出尼安德塔人複製體了。我們來聽聽丘奇的說明吧:

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你會先從成年人類的幹細胞基因體著手,逐步反向操作回推至尼安德塔人基因體,或者是合理程度上相近的基因體。這些幹細胞可以生產組織與細胞。假如未來社會接受複製動物的觀念,也重視真正的人類多樣性,那甚至能將完整的尼安德塔人複製出來。

出生於現代的尼安德塔人當然會面臨許多挑戰,舉例而言,典型的西方人飲食多為乳製品、精緻穀物製品與加工食品,即使是鐵胃的尼安德塔人可能也無法消化塔可鐘(Taco Bell)的起司玉米片多力多滋瘋狂塔可餅——你如果沒吃過,可以把它想像為多力多滋做成的塔可餅,裡頭包著調味過的廉價絞肉與抗結劑做成的切達起司混合物。尼安德塔人再怎麼健壯,兩份塔可餅下肚後,他們——還有他們的史前消化系統——想必也會舉旗投降。

塔可鐘的起司玉米片多力多滋瘋狂塔可餅。圖/Taco Bell

你或許認為復活尼安德塔人這種想法糟糕至極,那如果我們單純借用幾段尼安德塔人基因,稍微修改人類自己的身體呢?你想想看,尼安德塔人可是沒有乳糜瀉(celiac disease)這種疾病,不會像現代一些人一樣對麩質過敏而導致身體疼痛。他們的免疫反應與我們不同,研究者也許能藉助尼安德塔人免疫系統,找出根治類風溼關節炎(rheumatoid arthritis)、多發性硬化症(multiple sclerosis)與克隆氏症(Crohn’s disease)等自體免疫疾病的方法。此外,尼安德塔人的骨骼非常堅硬,我們也許能借用骨骼密度相關的基因,用以治療數億女性在逐漸老化時不得不面對的骨質疏鬆問題。

***

你也許會覺得混合尼安德塔人與智人基因並讓代理孕母生下這樣的融合生物,聽起來完全就是恐怖片或反烏托邦科幻小說的劇情——沒錯,許多虛構作品的確探討了類似的議題,而在大部分故事中,人類試圖改變上帝偉大的計畫時,往往會招致災難。這類作品包括:H.G.威爾斯(H. G. Wells)的《攔截人魔島》(The Island of Dr. Moreau,一八九六)、阿道斯.赫胥黎(Aldous Huxley)的《美麗新世界》(Brave New World,一九三一)、法蘭克.赫伯特(Frank Herbert)的《沙丘》(Dune,一九六五)、娥蘇拉.勒瑰恩(Ursula Le Guin)的《黑暗的左手》(The Left Hand of Darkness,一九六九)、南希.克雷斯(Nancy Kress)的《西班牙乞丐》(Beggars in Spain,一九九一),以及理查.摩根(Richard Morgan)的《碳變》(Altered Carbon,二○○二)。這同時也是《星艦迷航記》(Star Trek)與漫威(Marvel)X戰警(X-Men)系列頻頻討論的議題,後者的反派角色萬磁王(Magneto)甚至打算「讓智人臣服於變種人!」。

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綜觀歷史,無論是科學或社會都不樂見任何人扮演上帝,甚至是談論扮演上帝相關的議題。瑪麗.雪萊僅僅是撰寫了關於怪物的故事——並不是創造出真正的怪物——就因為故事太具顛覆性而不敢以本名出版作品,以免政府剝奪她扶養孩子的權利。

桃莉羊被複製出來時引起許多恐慌。圖/giphy

桃莉羊成功複製出來時,全球各地無數人召開了緊急會議與記者會,幾乎無人注意到桃莉羊計畫明文道出的宗旨:增進我們對生物發育過程中細胞變化的瞭解。人們迅速做出了極端負面的反應,密蘇里大學聖路易斯分校(University of Missouri in St. Louis)醫學倫理學者隆納.孟松(Ronald Munson)博士對《紐約時報》表示:「精靈已經從神燈裡放出來了。」他接著質問道:下一步會是什麼,難道要用十字架上的一滴血把耶穌基督也複製出來?波士頓大學(Boston University)公共衛生學院公衛法律系主任喬治.安納斯(George Annas)教授也對生物學與遺傳學界表示譴責。「正確的反應該是驚恐才對。」他說道,並聲稱按邏輯推演,下一步想必就是複製人類了。「父母並沒有權利收集孩子的細胞,做出那個孩子的複製品。大眾對於複製人的反對聲浪是對的。」蘇格蘭教會甚至正式頒布教令,要求聯合國通過具約束力的禁令,禁止複製生物行為。該教會引用《舊約》的《耶利米書》(Jeremiah)1:4-5,表明人類不可取代上帝:「耶和華……〔說〕:『我未將你造在腹中,我已曉得你;你未出母胎,我已分別你為聖。』」美國總統比爾.柯林頓特地舉辦一場活動並安排電視轉播,在活動上宣布禁止聯邦政府提供經費給任何複製人類相關的研究計畫。

CNN與《時代》(Time)雜誌在一九九七年三月一日發表的調查結果顯示,多數美國人突然對核轉置技術——生物複製技術之一——產生了明確的意見。現在說來你也許會覺得難以置信,不過在桃莉羊誕生前,那些人大多從未花心思想過複製生物議題,也從沒思考過核轉置技術相關的問題。那份調查中,三分之一填答者表示他們為桃莉羊的存在深感不安,甚至願意參加反對生物複製的公眾示威與抗議。在桃莉羊問世將近二十五年後的今日,我們獲得了重要的知識、新生物科技,以及對生命運作模式更廣泛的理解。地球可還沒被惡魔複製羊攻占呢。多虧了桃莉羊,科學家開始複製成人的幹細胞,進而創造出人工「誘導性多功能幹細胞」(induced pluripotent stem cell,iPSC),並將之用於醫學研究。有了 iPSC 之後,利用胚胎做研究的需求減少了,多少消弭了胚胎研究多年來引起的倫理疑慮。研究者能用 iPSC 研究老化過程——並且首次將成年細胞再程序化,表現出年輕細胞的特性。這類研究開啟了新一道大門:人類也許能使用各種幹細胞療法治療疾病,畢竟解藥若出自病人自身的遺傳密碼,那就不可能受免疫系統排斥了。今天已經有許多再生醫學療法可用以治療血液相關疾病,其中包括白血病、淋巴癌(lymphoma)與多發性骨髓瘤(multiple myeloma),以及心衰竭等其他退行性疾病。

研究者能用 iPSC 研究老化過程——並且首次將成年細胞再程序化,表現出年輕細胞的特性。圖/giphy

要改變人們的信念與觀感往往要花費大量時間,而這也無可厚非——我們畢竟受數百年的著作與根深柢固的社會價值觀影響。科學家經常在無預警的情況下發表驚天動地的新發現,當我們面對這些挑戰現存思想的新聞時,自然會感到震驚、疑惑,甚至是焦慮,而有時連科學界內部人士也會感到不安。當丘奇的生物去滅絕想法廣泛傳開後,《科學人》(Scientific American)的編審委員會在二○一三年寫了一篇帶諷刺意味的譴責文章,主要論點是丘奇花在這份實驗性技術上的金錢,應該用在傳統保育行動上才對。丘奇自己也在《科學人》發表一篇文章反駁他們,在文中鎮定地說明讓滅絕生物復活的目的,並表示自己的計畫不是為了製作「絕種生物的完美活體複製品,也不是為了成為實驗室或動物園裡一次性的展演」。他解釋道,他的研究重點是探討我們能對現存生態系統做出的調整,以確保在人為環境變遷過後,人類仍能存活下去。

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截至二○二○年十二月,丘奇與他的哈佛研究團隊已逐步逼近他們複製長毛象的「巨大」目標了。亞洲象的基因體和長毛象約有百分之九十九.九六相似,然而剩下那百分之○.○四加總起來卻等同DNA序列當中的一百四十萬處差異。這些差異大多無關緊要,不過在我們寫這本書的目前為止,丘奇團隊已辨識出一千六百四十二段重要的不相似基因,仍須持續做研究才有可能複製出長毛象。團隊還在努力逐一設計、測試與微調他們在實驗室裡培養的細胞,希望能製作出正確的基因序列,讓類似長毛象的亞洲象得以存活下來。他們希望能用長毛象與亞洲象相似的基因作為基底,只不過這頭大象會擁有長毛象濃密的毛髮、適應嚴寒氣候的血紅素、積存多層脂肪的能力,以及其他優點,例如可讓鈉離子通透的細胞膜,這對長毛象適應冬季嚴苛環境大有幫助。在調整出正確的特性組合之後,研究團隊便能將這些改良版皮膚細胞注入幹細胞,做出活生生的(有點長毛的)長毛象。丘奇與德州企業家班恩.拉姆(Ben Lamm)在二○二一年九月成立了巨大公司(Colossal),專門支援他們的長毛象研究計畫。

假使成功製造出長毛象,這些二十一世紀版的長毛象將會居住在新的家園裡——一個靈感起源於小說家麥克.克萊頓(Michael Crichton)作品的新家,只不過這地方不會取名為侏儸紀公園,而會以更新世為名。更新世公園(Pleistocene Park,沒錯,真的是這個名字)是位於西伯利亞的實驗區,許多原生物種在多年工業化衝擊過後,終於得以重返這個自然保護區,在此再野化(rewild)的物種包括雅庫特馬、加拿大馬鹿、美洲野牛、犛牛等動物。若將修改版長毛象野放於此,就能看出大動物踩踏雪地與永凍土是否能改善氣候問題了。

——本文摘自《未來的造物者》,2023 年 11 月,臉譜出版,未經同意請勿轉載。

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臉譜出版有著多種樣貌—商業。文學。人文。科普。藝術。生活。希望每個人都能找到他要的書,每本書都能找到讀它的人,讀書可以僅是一種樂趣,甚或一個最尋常的生活習慣。

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人類有可能扮演上帝嗎?喬治.丘奇的基因科學之夢(中)——《未來的造物者》
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・2023/11/12 ・4139字 ・閱讀時間約 8 分鐘

猝睡症

在研究路上,丘奇認識了哈佛分子生物學者吳昭婷(Chao-ting Wu)博士。吳十分欣賞他不受拘束的工作態度與創意,也支持他瘋狂的想法,兩人墜入愛河,在一九九○年結婚。他們在數年後生了個女兒,女兒的睡眠模式和父親同樣不尋常。吳提議父女都去做檢查,結果丘奇和女兒都被診斷出猝睡症(narcolepsy)。丘奇意識到自己若接受標準治療就會失去清醒夢狀態,於是他決定接受嗜睡症狀,繼續照常生活。他不再開車,但也學了一些保持清醒的方法,例如站立或在雙腳之間轉移重心。

儘管與眾不同,丘奇仍在家人幫助下活出精采的人生,他深受家人啟發,開始大力支持其他人的想法。到了二○○○年代初期,他門下已有背景各異的學生,發表論文數也多達數百,其中許多篇奠定了現今合成生物學的基礎。二○○四年一篇論文提出平價 DNA 合成方法,並示範了將一條條 DNA 印在微型晶片上的技巧。二○○九年一篇重大的研究論文中,丘奇提出能同時分析數百萬份基因體序列的新科技。那之後,丘奇想到了加速基因建造與拼組過程的方法:他想將生物演化應用在實驗室裡。還記得先前介紹的青蒿素嗎?在研究青蒿素合成方法的過程中,研究團隊費了約二千五百萬美元與約一百五十人一年份的辛勞——而當時的任務僅是稍微調整數十段基因,和合成一整隻生物相比差得太遠了。丘奇認為不必從零編寫一份完美的 DNA 密碼,而是能讓機器從設計草圖開始自動發展出多種變化,之後再挑選出最成功的幾個版本。

合成生物學

他和實驗室一小群人還真製造出這麼一臺機器,它是機械手臂、燒瓶、管線與偵測器組成的四不像,全都由電腦操作。他們的第一場實驗是稍微改變一株大腸桿菌,讓它生產更多茄紅素(lycopene)——讓番茄呈紅色的類胡蘿蔔素。機器做出了一百五十億個新菌株,每一株的遺傳密碼都經過調整,有些菌株能生產比原菌株多達四倍的茄紅素。丘奇將這種方法稱為「多路自動化基因體工程」(multiplex automated genome engineering,MAGE),這可以算是生物演化,只不過是加強版演化。他還想到幾種實際應用方法,例如創造各不相同的人類細胞株做研究使用——有了這種方法,科學家就能瞭解突變造成疾病的機制等等,有機會大幅改變我們醫學與醫療發展。我們或許可以設計出對病毒有抗性的幹細胞,將它們用於細胞療法,或者也可以設計並培養對疾病有抗性的新器官。我們理論上還能調整基因體之後用體外受精技術讓受精卵在母體子宮著床,最後生下對病毒有抵抗力的嬰兒。

我們理論上能調整基因體之後用體外受精技術讓受精卵在母體子宮著床,最後生下對病毒有抵抗力的嬰兒。圖/giphy

但是說到底,丘奇最重大的貢獻可能是在二○一二年發現輕易改變 DNA 序列、修改基因功能的方法,進而奠定 CRISPR 技術的基礎。CRISPR 是基因編輯的科技基石,全稱為「常間回文重複序列叢集」(clustered regularly interspaced short palindromic repeats,CRISPR),這是基因體當中特定一種重複的 DNA 序列,序列無論是正讀或反讀都一樣。廣泛而言,這是一種有廣泛用途的技術,可用以改正基因缺陷,還可用以創造生命力較頑強的植物或消滅病原體。

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丘奇和從前的博士後學生——哈佛博德研究所(Broad Institute)的張鋒(Feng Zhang)——合力在《科學》期刊發表數篇論文,提出了用 CRISPR 技術引導細菌酶 Cas9 精準剪切人類細胞 DNA 的方法。他們以微生物學者伊紐曼.夏彭蒂耶(Emmanuelle Charpentier)與生物化學學者珍妮佛.道納(Jennifer Doudna)早先的發現為基礎;夏彭蒂耶、道納兩人當時分別在瑞典優密歐微生物研究中心(Umeå Centre for Microbial Research)與加州大學柏克萊分校做研究,她們發明了用 CRISPR 關聯蛋白質(CRISPR associated proteins)這種酶有效剪貼 DNA 的方法。她們的 CRISPR 系統在二○一○年代引起了一波淘金狂潮,致使兩人在二○二○年獲得諾貝爾化學獎,成為有史以來第一個贏得諾貝爾科學獎項的全女性團隊。丘奇雖也有貢獻卻未得獎,但他不以為忤,反而對記者表示「我覺得這個選擇非常棒……那是關鍵的新發現」,並接著誇讚夏彭蒂耶與道納優秀的工作成果。

過去二十年來,丘奇平均每年合作成立一家新公司,主要是為了幫助自己門下最有潛力的博士後研究員離開實驗室、正式出社會。他另外申請了六十份專利、輔導了新一代基因工程師,協助新世代研究者塑造明日世界。到了二○○○年代中期,他萌生了重新發明塑膠杯的想法,只不過這次不用石化材料。簡單而言,丘奇團隊將微生物的遺傳訊息再程序化,讓微生物吃下糖之後生產聚羥基丁酸酯(polyhydroxybutyrate),這種強韌且可生物分解的材料能用以短時間容納液體,對攤販而言再適合不過。團隊在二○○九年甘迺迪表演藝術中心(Kennedy Center)一場演出的中場休息時間首次推出新產品,杯子上貼著得意洋洋的宣言:「百分之百植物製成的塑膠。」

以植物為原料製成的可口可樂寶特瓶。圖/讀新聞學英文

丘奇另外和一小支科學家團隊提出了腦科學計畫(BRAIN Initiative),結合國家科學基金會、國防高等研究計畫署等公私部門的力量,試圖解析大腦的運作原理。他在二○○五年推出個人基因體計畫(Personal Genome Project),用以交流基因體、健康與遺傳特徵等公眾數據。為了推動計畫,丘奇與科學界許多著名人物公開了自己的基因體數據,希望能促使人們自由分享數據,以便讓科學家研究人類的基因與遺傳特徵,並且開啟關於個人遺傳密碼透明度與隱私的討論。公開自身基因體數據的人包括受過太空人訓練的投資者與慈善家艾絲特.戴森(Esther Dyson)、哈佛醫學院的科技主任約翰.哈拉姆卡(John Halamka)、客製化醫療保健公司賽歐納(Sciona)的創辦人羅莎琳.吉爾(Rosalynn Gill)、知名心理學者與作家史迪芬.平克(Steven Pinker),而丘奇本人當然也參與其中。十組基因體並不算太多,而數據本身雖然沒有署名,這十位著名人物的身分還是對大眾公開了,所以不可能完全保證他們的隱私。他們願意提供資料,完全是多虧了丘奇的請託。

復活

讀到此處,你想必看得出丘奇是聰慧且願意挑戰自己與他人的思想家、啟發人心的導師,也許還有一口氣接下太多計畫的毛病。換言之,他就是那種會去研究如何讓絕種動物復活的研究者——而他特別想復活的動物,正是四千年前在更新世(Pleistocene)絕跡的長毛象。

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四千年以前,長毛象已經在地球極北存活數千年。你可以將牠們想像為大象的近親,只不過身上長著粗糙的毛髮與多層脂肪以便抵抗冰河時期的嚴寒,還有可用以覓食的長象牙。(過了很久很久以後,創作者從牠們身上得到靈感,創造了《星際大戰》〔Star Wars〕中的虛構生物「班薩」〔bantha〕。)我們不清楚長毛象滅絕的確切原因,不過研究者認為是人類狩獵與氣溫變化減少了長毛象族群數目與食物來源。

長毛象算是「關鍵物種」(keystone species),生態系統裡其他物種在許多方面都仰賴牠們的存在,才得以穩定生存。長毛象成群行動、找尋可食用的枯草時會將樹木撞倒,也會將雪層壓實,保持永凍土層的穩定。一旦長毛象與其他大型草食動物不再吃枯草也不再將雪地壓實,生態系統就發生了變化:表面的雪層融得快了些,以致永凍土遭受陽光直射,開始以驚人的速率融化並將溫室氣體釋放到大氣中,造就了惡性循環。氣溫升高導致冰雪加速消融,釋放出更多溫室氣體,使得氣溫繼續提升,就這麼不斷循環下去。若能使長毛象起死回生,野放到加拿大與俄羅斯,那或許有機會修復失衡的生態系統,而且——老實說吧——如果能用這種方式抵抗氣候變遷造成的生存危機,那不是超級新奇、超級酷嗎?

長毛象模型。圖/wikimedia

丘奇花了不少心思考慮去滅絕(de-extinction)的執行方法,不過第一個做這種嘗試的人並不是他。全世界第一隻哺乳類複製動物——桃莉羊(Dolly the sheep)——誕生於一九九六年,牠之所以能被複製出來是多虧了一種稱為「核轉置」(nuclear transfer)的技術,而這種技術開啟了讓滅絕生物起死回生的大門。核轉置的主旨在於將一顆完整細胞的細胞核小心翼翼地抽取出來,置入同物種或近親物種的卵子,餘下步驟則近似製作試管嬰兒的方法:雜交卵子置入動物子宮後著床,若一切順利,孕母將會在孕期結束時產下健康的雜交動物。在二○○○年,世上最後一頭庇里牛斯山羊(一種野生的山羊)死了,不過人們用液態氮將那最後一頭山羊的細胞保存下來,後來到了二○○三年,研究者成功用核轉置方法複製出一頭小羊——可惜牠出生後只活了短短幾分鐘。核轉置技術雖能用以複製動物,但也有其限制,只有保有完整且具功能性之基因體的動物才有機會被複製出來——舉例而言,研究者必須要有冷凍保存得異常完好的動物屍體,而北極圈內恰巧有好幾隻保存完好的長毛象屍體。然而即使在屍體存在且保存完好的情況下,讓滅絕物種起死回生的研究也不一定能成功,複製出來的動物也許無法存活。這種動物早已在數千年前絕跡,牠的基因體想必無法適應今日的地球環境。

因此,丘奇想到了另一種解決辦法:他想反其道而行,以近親物種完整、健康的細胞為起點,再加入滅絕物種留存下來的基因片段,一步步倒推回去。我們以旅鴿(passenger pigeon)為例,這種鴿子一度遍布全美,數以百萬計的鴿群從天上飛過時,甚至能遮蔽白晝陽光,但牠們卻在一九一四年絕跡了。我們能使用目前仍存活的近親物種——野鴿(rock pigeon)——的幹細胞,讓旅鴿重回地球。我們可以將旅鴿的部分基因置入野鴿幹細胞,接著轉形(transform)到精子細胞,再注入卵子細胞後發育成受精卵,最後生出帶有旅鴿特徵的野鴿。

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這類想法深深吸引了創辦《全球概覽》(Whole Earth Catalog)期刊與尖端線上服務「The WELL」的科技界傳說級人物史都華.布蘭特(Stewart Brand),以及生技業經理(也是布蘭特之妻)萊恩.菲蘭(Ryan Phelan)。布蘭特、菲蘭與丘奇聯手推出了去滅絕關鍵物種的新計畫,其中包括旅鴿與長毛象——確切而言,是有點長毛的長毛象,畢竟他們製作出的不會是真正的長毛象,而是和長毛象現存親緣關係最近的物種——亞洲象——幹細胞基因剪接(splicing)後誕生的生物。

——本文摘自《未來的造物者》,2023 年 11 月,臉譜出版,未經同意請勿轉載。

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臉譜出版_96
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