那些動物們可以教維尼主席跟黑豹帝查拉的事：怎麼解決領導問題？

本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作，泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯，那誰來負責逮捕？

許多人第一時間想到的，可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實，我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強，為什麼癌症還是屢屢得逞？關鍵就在於：癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」，騙過免疫系統的菁英部隊；更厲害的，甚至能直接掛上「免查通行證」，讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見，大搖大擺地溜過。

過去，免疫檢查點抑制劑的問世，為癌症治療帶來突破性的進展，成功撕下癌細胞的偽裝，也讓不少患者重燃希望。不過，目前在某些癌症中，反應率仍只有兩到三成，顯示這條路還有優化的空間。

今天，我們要來聊的，就是科學家如何另闢蹊徑，找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略，會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎？

免疫療法登場：從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前，我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」，就像威力強大的「七傷拳」，殺傷力高，但不分敵我，往往是殺敵一千、自損八百，副作用極大。接著出現的「標靶藥物」，則像能精準出招的「一陽指」，能直接點中癌細胞的「穴位」，大幅減少對健康細胞的傷害，副作用也小多了。但麻煩的是，癌細胞很會突變，用藥一段時間就容易產生抗藥性，這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀，人類才終於領悟到：最強的武功，是驅動體內的「原力」，也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折，也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

你可能不知道，就算在健康狀態下，平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙，全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制，看到癌細胞就立刻清除。但，癌細胞之所以難纏，就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中，有一批受過嚴格訓練的菁英，叫做「T細胞」，他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺，會在自己身上掛出一張「偽良民證」，這個偽裝的學名，「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」，縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時，T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」，叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」，簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時，就等於是在說：「嘿，自己人啦！別查我」，也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子，這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨，等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號，因此 T 細胞就真的會被唬住，轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 （immune checkpoints）」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」，作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效，T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋，重新發動攻擊！

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草，理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用；標靶藥物雖然有效，不過在用藥一段期間後，終究會出現抗藥性；而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤，所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者，也能獲得比起化療更長的存活期，以及較好的生活品質。

不過，儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局，這些年下來，卻仍有些問題。

CD47來救？揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破，但還是有不少挑戰。

首先，是藥費昂貴。 雖然在台灣，健保於 2019 年後已有條件給付，但對多數人仍是沉重負擔。 第二，也是最關鍵的，單獨使用時，它的治療反應率並不高。在許多情況下，大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說，仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果，而且治療反應又比較慢，必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說，這種「沒把握、又得等」的療程，心理壓力自然不小。

為什麼會這樣？很簡單，因為這個方法的前提是，癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢？

想像一下，整套免疫系統抓壞人的流程，其實是這樣運作的：當癌細胞自然死亡，或被初步攻擊後，會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時，體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動，把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說，它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

接著，巨噬細胞會把這個特徵，發布成「通緝令」，交給其他免疫細胞，並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」，就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

而PD-1/PD-L1 的偽裝術，是發生在最後一步：T 細胞正準備動手時，癌細胞突然高喊：「我是好人啊！」，來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢？如果第一關，巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題，根本沒發通緝令呢？

這正是更高竿的癌細胞採用的策略：它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子，就像一張寫著「自己人，別吃我！」的免死金牌，它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α，SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號，大腦就會自動判斷：「喔，這是正常細胞，跳過。」

結果會怎樣？巨噬細胞從頭到尾毫無動作，癌細胞就大搖大擺地走過警察面前，連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布，T 細胞自然也就毫無頭緒要出動！

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中，癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有！

為了解決這個問題，科學家把目標轉向了這面「免死金牌」，開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路，可說是一波三折。

不只精準殺敵，更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥，就像打造一把神兵利器，太強、太弱都不行！

第一代 CD47 藥物，就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」，你可以想像是超強力膠帶，直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時，這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc，這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子，吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了！CD47 不只存在於癌細胞，全身上下的正常細胞，尤其是紅血球，也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果，第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略，完全不分敵我，導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊，造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小，導致一些備受矚目的藥物，例如美國製藥公司吉立亞醫藥（Gilead）的明星藥物 magrolimab，在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病（AML）的單株抗體藥物。

太猛不行，那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體，而是改用「融合蛋白」，也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置，但結合力比較弱，特別是跟紅血球的 CD47 結合力，只有 1% 左右，安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元，收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白，可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上，TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622，則是在6月29號，研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

但第二代也有個弱點：為了安全，它對癌細胞 CD47 的結合力，也跟著變弱了，導致藥效不如預期。

於是，第三代藥物的目標誕生了：能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力，但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」？

為了找出這種神兵利器，科學家們搬出了超炫的篩選工具：噬菌體（Phage），一種專門感染細菌的病毒。別緊張，不是要把病毒打進體內！而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造，再加上AI的協助，就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後，就開始配對流程：

1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖，能打開的通通淘汰！
   
2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖，從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」！

接著，就是把這把「神鑰」的結構複製下來，大量生產。可能會從噬菌體上切下來，或是定序入選噬菌體的基因，找出最佳序列。再將這段序列，放入其他表達載體中，例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」，就大功告成了！

目前這領域的領頭羊之一，是美國的 ALX Oncology，他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1，對巨噬細胞的吸引力較弱，需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的，是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台，從上億個可能性中，篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時，他們選擇的標籤蛋白 IgG4，是巨噬細胞比較「感興趣」的類型，理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中，就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點，有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外，還有漢康生技的FBDB平台技術，這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如，把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果，多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑，到破解「免死金牌」的 CD47 藥物，再到利用 AI 和噬菌體平台，設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說，最棒的好消息，莫過於這些免疫療法，從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力，都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」，帶來了更多的希望。

可以傳染的「興奮感」：費洛蒙

費洛蒙是一種非常大的分子，會從動物體內散發出來並影響其他動物身體的行為。

這種物質當初是在 1959 年由德國生物化學家阿道夫．布特南特（Adolf Butenandt）發現， 這位科學家在二十年前就因為首次合成出性激素而獲得諾貝爾化學獎，說他是化學界的搖滾巨星都還不足以形容他的貢獻。

他的研究發現，費洛蒙的功能和激素一樣，但是只對附近的相同物種個體有效。

舉例來說，如果動物 A 在動物 B 附近釋放出性費洛蒙，動物 B 的身體會吸收這些分子，整體行為也會受到影響。這其實代表動物 A 具有像丘比特的能力，只不過用的不是箭，而是分子。

基於以上的原因，費洛蒙有時會被稱為「環境激素」（eco-hormone），因為這類分子的運作方式就像是體外的激素。

和激素相同的是，費洛蒙有各式各樣的結構。有些分子非常小，有些則相當大，不過全都是揮發性分子，這表示分子在特定條件下會輕易蒸發。揮發性物種通常很好辨識，因為會帶有強烈的氣味（像是汽油或去光水）。

研究人員決定把這種分子命名為費洛蒙（pheromone），是因為字面上的意思是「轉移興奮感」，而這正是費洛蒙的功能。

動物間的費洛蒙功用

強大的費洛蒙分子可以傳送幾種不同主題的訊號給附近的同類，例如食物、安全狀況或者性。舉例來說，螞蟻會在巢穴和食物之間的路徑散發費洛蒙，來通知彼此食物來源在哪裡。

狗在散步時對消防栓撒尿是為了標示自己的領域，這時釋放的就是領域費洛蒙。就連雄鼠也會散發出性相關的費洛蒙來吸引雌鼠，同時也會導致附近的雄鼠變得更有攻擊性。

那麼人類呢？

人也會散發出任何一種類型的性費洛蒙嗎？

出乎意料的，人類不會散發任何一種形式的性費洛蒙。不過我們自以為有費洛蒙的原因在這裡：1986年，溫尼弗雷德．卡特勒（Winnifred Cutler）發表的研究宣稱，她成功分離出第一種人類性費洛蒙。

在這項研究計畫中，她蒐集、冷凍並解凍來自幾位不同對象的性費洛蒙。一年之後，她將這些分子塗在許多女性受試者的上唇，接著便宣稱她觀察到和大自然的動物類似的結果。

事實上，卡特勒的研究完全是一派胡言。她根本沒有分離出人類性費洛蒙；而只是把奇怪的氣味塗在隨機受試對象的上唇，其中包括——請做好心理準備——腋下的汗水。

與其說是分離出純費洛蒙，不如說她蒐集的是人流汗時排出的電解質，而且還抹在別人的臉上。

直到今天，卡特勒的噁心科學研究還流傳在網路上的各個角落，這表示如果有人在 Google 上搜尋「人類性費洛蒙」，就會和得到一堆錯誤資訊。有些研究人員堅信我們總有一天會發現性費洛蒙，不過在這本書出版的當下，科學界尚未找到任何人類性費洛蒙。

一直以來有不少相關研究在執行和重複進行，也盡可能針對各種變數進行調整，而所有的研究團隊都得出相同的結論：二十一世紀的人類大概沒有性費洛蒙。

但人類有史以來就是這樣嗎？如果大多數的其他哺乳類都有性費洛蒙，包括兔子和山羊，為什麼我們沒有？

答案其實意外簡單：人類學會了溝通。

我們可以用語言（和蠟燭……還有性感內衣……）告訴伴侶我們有興趣滾床單，而雪貂則必須往理想交配對象的方向散發性分子。

——本文摘自《完美歐姆蛋的化學》，2022 年 12 月，日出出版出版，未經同意請勿轉載。

「人民須要歷史，因為那能帶來力量。他們得知道曾有真實的人在此生活。不是鬼魂和童話傳奇，而是有人曾身處逆境，卻谷底重生。」^[1] 電影《第一夫人的秘密》裡，記者拜訪美國總統甘迺迪的遺孀賈姬，期望獲得暗殺事件的口述史料。在民主國家，當重要的政治人物死於非命，或社會遭受恐怖攻擊，人民會要求真相。他們用言語及行動，表達對新聞的情感與意見。此時的震驚及悲傷，除了影響個人，也是推動事件後續走向的集體力量。

社會悲傷

暗殺公眾人物，雖然是對個體的攻擊，其目的卻可能具有政治性；^[2] 而恐怖攻擊中，殺戮的龐大人數，更是對社會全體的傷害。當單一事件所引發的，不僅是個人對至親的悼念，還有整個群體的追思，此情形便可視為「社會悲傷」（social grief）。^[3] 精神醫師 Elisabeth Kübler-Ross 在其 1969 年的著作《論死亡與臨終》（On Death and Dying）裡，將「悲傷」這種接受無法承擔之重的過程，分為五階段：否認（denial）、憤怒（anger）、討價還價（bargaining）、沮喪（depression）和接受（acceptance）。^[4]

否認及憤怒：陰謀論的誕生

在社會悲傷中，人們會試圖整合集體記憶，以重建嚴峻受創的社會。^[3] 先入為主的假設，會讓人忽略或拒絕接受擺在眼前的證據。^[5] 若再加上憤怒與不確定感，那麼不管案件調查的結果為何，陰謀論很容易就成為情緒調適機制的一環。^{[6, 7]} 美國甘迺迪總統遇刺、英國黛安娜王妃車禍身亡、 911 恐怖攻擊，都有經典的陰謀論範例。^{[5, 6]} （雖然偶爾陰謀論也有猜對的時候，好比：美國中情局真的曾用 LSD 試驗心智控制。^[8]）在社會療癒的過程中，針對特定悲劇的媒體報導、官方傳記與稗官野史，只會愈來愈多直到充斥鄉里，最後難免如同電影中的賈姬所言：「我相信書頁上讀到的角色，終究會比站在身旁的人們更加真實。」^[1]

討價還價：尋回失去的安全感

國家有維護社會安全的責任，必要檢討暗殺或是恐攻發生時的警政疏失。最近幾天日本警察廳密切調查，前日相安倍晉三遭到槍擊的當下，現場維安人員為何沒有遵循標準作業程序。^[9] 在討價還價的悲傷階段，人們會有「如果當初…」的悔恨，同時也對未來深感惶恐。^[4] 暗殺的行為，毀壞當權者的士氣和聲望，並迫使相關對策應運而生。^[2] 政府當局與其他政治團體會操控集體的情緒，將社會拉回常軌；而民間也可能會有聲音，想藉機推行某些政治改革。^[10]

就拿 911 事件時的美國總統小布希、柏林恐攻後的德國總理梅克爾，以及曼徹斯特體育館爆炸案後的英國首相梅伊，作為政治人物嘗試影響集體情緒的例子：小布希把國殤和憤怒連結起來，但邊緣化懊悔、罪惡感等悲傷的特質，企圖營造安全的氛圍；梅克爾為「頭腦冷靜」的德國人民感到驕傲；梅伊則以「不希望大眾過度驚嚇」等語，劃分可接受與不可接受的情緒反應。^[10]

然而，攻擊事件中的倖存者和同情他們的人，未必會用當權者期待的方式來渡過悲傷五階段。案發現場大量湧入的花束、卡片、字條、禮物和群眾，傳達滿溢的哀慟，抵抗國家強調的安全氛圍，並打破沉默為受苦的人們發聲。有時候這種行為，多少會促使政府重新塑造出有同理心的形象。^[10]

沮喪和接受：節哀順變，邁向未來

暗殺領導人的事件，侵犯了多數社會對個人與公共生活的期待，使得士氣的維護變得極為艱難。一個領導人的逝去，伴隨著凝聚力的流失。社會的目標與達成的方法，也可能因此瓦解。^[11] 不過，如果這個領袖與海外社群共享某個集體認同，他的辭世將會吸引外來勢力，支持他曾帶領的運動。透過廣泛的國際互動，來積極培養向心力，不僅常見於四散各地的特定種族與宗教組織，也能拉攏基於意識形態而產生強烈認同的團體。^[12] 因此，前日相安倍晉三驟逝後，臺灣社會立刻開始討論「安倍晉三之友會」的延續；而外界也正觀察他生前建構的「四方安全對話」，是否能繼續緊繫美、澳、印、日之間的連結。^[13]

「將來必有重大的進展，有其他偉大的總統。…但是不會再有另一個（亞瑟王盛世的城堡）卡美洛，不會再有。」^[1] 賈姬的臺詞或許道盡領導人過世後，一個時代的殞落，但近乎癱瘓的悲傷，會因生存的需求，適可而止。人們起先哀戚，然後就繼續生活下去。^[14]

1. Jackie | Official Trailer | Fox Searchlight (Searchlight Pictures on YouTube, 2016)
2. Iqbal Z, and Zorn C. (2008) ‘The Political Consequences of Assassination.’ Journal of Conflict Resolution, 52, 385.
3. Duterme C. (2021) ‘A political dimension of grief: Individual and social healing after conflict.’ Death Studies, 45, 1, pp.71-81.
4. The Stages of Grief: Accepting the Unacceptable (University of Washington, 2020)
5. John F Kennedy: 50th anniversary of a conspiracy theory (The Guardian, 2013)
6. Douglas KM, Uscinski JE, Sutton RM, et al. (2019) ‘Understanding conspiracy theories’. Political Psychology, 40, Suppl 1, pp. 3–35.
7. Douglas KM, Sutton RM, Cichocka A. (2017) ‘The Psychology of Conspiracy Theories.’ Current Directions in Psychological Science, 26, 6, pp.538-542.
8. Goreis A and Voracek M. (2019) ‘A Systematic Review and Meta-Analysis of Psychological Research on Conspiracy Beliefs: Field Characteristics, Measurement Instruments, and Associations With Personality Traits’. Frontiers in Psychology, 10, 205.
9. 安倍隨扈維安「疏失3秒」 日警察廳介入調查（鏡新聞，2022）
10. Koschut S. (2019) ‘Can the bereaved speak? Emotional governance and the contested meanings of grief after the Berlin terror attack.’ Journal of International Political Theory, 15, 2, pp.148-166.
11. Carla Penna. (2022) ‘From Crowd Psychology to the Dynamics of Large Groups: Historical, Theoretical and Practical Considerations.’ Routledge.
12. Bob C, and Nepstad SE. (2007) ‘Kill a Leader, Murder a Movement? Leadership and Assassination in Social Movements.’ American Behavioral Scientist, 50, 10, pp. 1370-1394.
13. 「四方安全對話」挺台人物接連出事 安倍驟逝恐為台日關係埋變數（風傳媒，2022）
14. What the week of mourning for Diana revealed about the 20th century British psyche (The Conversation, 2017)