鑑識故事系列：定罪兼診斷？！性器黑色素沉著症

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小細胞肺癌惡性高且復發快。如今「PD-L1免疫合併化療」打破治療瓶頸，有效阻斷腫瘤逃逸，讓患者五年存活率翻倍！健保已將其納入一線給付，助病友延長壽命並兼顧生活品質。

「過往小細胞肺癌患者往往在第一線化療結束後，兩、三個月就面臨猛烈復發，高達三分之二的病人活不過一年，身為醫師不禁常感覺束手無策之憾。」三軍總醫院內科部胸腔內科主任蔡鎮良醫師表示，「如今，在PD-L1免疫抑制劑問世後，越來越多小細胞肺癌病友能跨過『存活一年』的門檻，且在進入維持治療後，得以卸下化療的沉重負擔，單用PD-L1免疫抑制劑也有機會穩定控制疾病，重拾美好的日常生活。」

肺癌主要分為小細胞與非小細胞兩大類，其中與抽菸高度相關的小細胞肺癌雖罹病比例逐年下降，僅佔約7-8%，但因其細胞分裂增殖與擴散極快，即使進行低劑量電腦斷層（LDCT）也不一定能早期揪出疾病。小細胞肺癌患者多數確診時已無法進行手術，過往近六成存活期少於一年，能活超過五年者僅約6%，被視為惡性度極高的癌症。

蔡鎮良醫師指出，小細胞肺癌預後極差的關鍵點在於「復發快速」。雖然初期對化學治療反應率高，但極易產生抗藥性；一旦復發，僅剩少數患者對化療仍有反應，也沒有其他有效藥物選擇，導致治療陷入難以突破的瓶頸。

破解小細胞肺癌的「免死金牌」：PD-L1免疫抑制劑破壞腫瘤免疫逃逸！

所幸，醫學迎來了近二十年來極為重要的進展–PD-L1免疫抑制劑。蔡鎮良醫師說，醫學界發現小細胞肺癌腫瘤會利用PD-1與PD-L1的結合機制，躲避免疫系統的追殺，就宛如拿著「免死金牌」般。PD-L1免疫抑制劑能精準阻斷這項結合，破解腫瘤的免疫逃逸機制，讓免疫系統重新主動攻擊癌細胞。

顯著降低死亡風險！PD-L1免疫抑制劑合併化療受國際治療指引肯定

研究證實，PD-L1免疫抑制劑合併化學治療可顯著改善無惡化存活期，降低死亡風險。蔡鎮良醫師分享診間觀察，過往能存活過一年的患者很少，如今可說過半數都有機會可存活超過一年；最新的延續性追蹤更顯示，試驗組的五年存活率從過往的6%成功翻倍達12%，為患者帶來了長達五年的長期生存效益。目前PD-L1免疫抑制劑合併化療，已被國際權威癌症治療指引NCCN列入擴散期小細胞肺癌的第一線治療首選。

免疫治療分階段：維持期可免除化療或搭配新型化療兼顧療效與生活品質

小細胞肺癌免疫合併化療可分為前、後兩治療階段：

• 第一階段（起始治療）：前4到6個療程會同步使用化學治療與PD-L1免疫抑制劑。因化學治療較易導致白血球低下，預防感染是保命關鍵。
• 第二階段（維持治療）：進入維持治療期後，視情況患者可完全移除化學治療，或是亦可PD-L1免疫抑制劑合併來自於海洋生物衍生物的新機轉化療藥物，為已接受過含鉑化療又復發的小細胞肺癌患者，提供了有效且副作用較低的治療選擇，成為維持治療的首選組合。

在整體治療期間，病友務必落實健康生活，並且「絕對要戒菸」，同時維持充足營養，確保有足夠體力應付療程。PD-L1免疫抑制劑的安全性較高，但仍需配合常規監測甲狀腺、血糖等數值，若出現症狀如皮疹、腹瀉等，請及時向醫師反應。

蔡鎮良醫師說，目前台灣健保針對擴散期小細胞肺癌患者，將PD-L1免疫抑制劑合併標準化療納入第一線給付，至今已滿兩年；給付條件雖限定於「無腦部轉移」，但若經濟許可或有私人保險時，仍建議腦轉移病友自費使用，因為從臨床實際療效來看，PD-L1免疫抑制劑合併化療對腦轉移病患也有效果，長遠也呼籲健保可積極考慮放寬限制，以盡可能嘉惠更多有需要的病友。

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每年十月一日是世界蕁麻疹日，國際間醫學機構與病友團體皆會發起活動，呼籲社會提高對蕁麻疹的認識。雖然活動已落幕，但慢性自發性蕁麻疹（Chronic Spontaneous Urticaria, CSU）的困擾並不會因時間而消失。這種疾病往往帶來長達數月甚至數年的反覆發作，偷走患者的睡眠、影響工作與課業，甚至壓垮心理健康。童綜合醫院過敏免疫風濕科主任邱瑩明醫師提醒：「別再把蕁麻疹當成單純過敏或皮膚病，正確就醫並接受標準治療，才是走出反覆惡性循環的關鍵。」

認識慢性自發性蕁麻疹：不是過敏，是自體免疫疾病

急性蕁麻疹常因特定食物或環境過敏原引起，幾天或幾週內即可緩解。然而，若症狀持續超過六週以上，且沒有明確外在誘因，就可能是慢性自發性蕁麻疹。邱瑩明醫師指出：「這是一種自體免疫疾病，起因於免疫系統失調，導致皮膚自發性發炎，不是因為吃了什麼或碰到什麼過敏原。」

也因為常見的症狀表現在皮膚上，許多患者與家屬誤以為只是過敏症狀，往往到處做過敏檢測，卻遲遲找不到元兇。邱瑩明醫師強調，若持續六週以上就要提高警覺，否則延誤治療只會讓病情拖延惡化。

以為只是皮膚病的一種，癢了塗抹藥膏就能好

「很多人把它當皮膚問題，覺得擦擦藥膏就能好。」邱瑩明醫師說明，這正是最普遍的迷思之一。由於只在發作時依賴藥膏或少量抗組織胺，患者常覺得「治療沒有根本改善」，陷入一種無力感與挫折感。

「其實慢性自發性蕁麻疹應該用標準治療，包含一套完整性的評估與用藥流程。」邱瑩明醫師提醒，如果不從體內免疫系統控制，只能頭痛醫頭，難以真正減少發作頻率與強度。這種誤解不僅延誤治療，還可能對患者心理造成打擊。有些人因此覺得「怎麼治都沒用」，逐漸放棄求醫，長期陷入癢痛循環。

不只是皮在癢 看不見的痛苦破壞生活品質

慢性自發性蕁麻疹的最大困擾是「癢」，但影響遠不止於皮膚。夜裡持續抓癢會讓患者難以入睡，長期睡眠不足使白天精神渙散，學生無法專心學習，上班族也難以專注工作。

此外，身上反覆出現的紅疹塊或浮腫，會影響外觀，造成缺乏自信。有些學童甚至因此遭受同儕異樣眼光，進一步影響人際關係。邱瑩明醫師指出，這些隱形的困擾往往被低估，但無論是睡眠不濟，還是外觀造成的壓力，都可能讓患者長期處於焦慮與情緒困擾之中，這些「看不見的痛苦」與身體症狀同樣需要被重視。

癢的折磨超乎想像：夜裡抓癢，白天床單、指甲都見血

邱瑩明醫師分享，一名患者因為嚴重的蕁麻疹長期受苦，曾做過各種過敏檢測、甚至嘗試中醫與各類偏方，每月花費上萬元，卻毫無改善。最讓他痛苦的，是夜間發作時無法自控的搔癢。「他告訴我，常常早上醒來才發現指甲裡都是血，床單也都沾滿斑斑血跡。」為了避免再次抓傷，他甚至把指甲剪得極短。

邱醫師指出，這樣的案例凸顯了慢性自發性蕁麻疹的隱藏折磨：外人難以理解，但對病人而言卻是日復一日的痛苦。所幸，在進一步與醫師討論後，他依照標準流程，接受了生物製劑治療，短短一週內症狀就顯著改善。此後僅需每月固定治療一次，夜間癢感明顯減少，生活品質也逐漸恢復。

標準治療流程：逐步升級，不能只靠忍耐

根據標準治療流程，慢性自發性蕁麻疹的第一線治療是使用口服第二代抗組織胺藥物。若初期劑量效果不佳，醫師會考慮逐步增加劑量。邱瑩明醫師說，若高劑量抗組織胺藥物仍無法有效控制症狀，標準治療流程的下一步是使用生物製劑。生物製劑不會出現嗜睡、注意力不集中等副作用。如果生物製劑治療仍殘留部分症狀未完全消除，可再加入免疫調節劑，以進一步控制異常的免疫反應。

若偶爾局部發作，也可能搭配外用藥膏，但藥膏僅是輔助，無法取代調整免疫系統。邱瑩明醫師提醒，台灣目前生物製劑與免疫調節藥物尚未納入健保給付，但皆已列為標準治療之必要藥物。患者可與醫師充分溝通，評估最佳治療方案。

此外，部分患者因抗組織胺嗜睡而自行停藥，也可能導致病情反覆。邱瑩明醫師呼籲，患者切勿自行中斷治療，應與醫師討論替代方案。

到底多癢？做好自我評估主動協助醫師判斷

「癢」是一種主觀感受，醫師很難光靠外觀判斷嚴重度。邱瑩明醫師建議，患者可以網路搜尋利用「慢性蕁麻疹評估量表」等工具，自行記錄癢感程度與生活影響，再帶到門診提供給醫師參考。透過這些數據，醫師才能更精準地掌握病人病情，避免因描述模糊而錯失最佳治療時機。

慢性自發性蕁麻疹不是單純的皮膚病，而是一種長期影響生活的自體免疫疾病。它讓患者夜夜難眠、白天精神渙散，甚至在人際關係與心理健康上帶來沉重壓力。邱瑩明醫師強調：「不該只是忍耐或擦藥膏，更不能把它誤當成單純過敏。唯有正確認識、規律治療，患者才有機會重新掌握生活。」

世界蕁麻疹日的國際關注雖已落幕，但疾病帶來的挑戰仍持續存在。唯有及早診斷、規律治療，患者才能遠離癢的折磨，重拾正常而安穩的生活。

本文轉載自顯微觀點

許多癌症患者在初期對藥物反應良好，腫瘤明顯縮小，但經過一段時間後因為癌細胞會適應治療，例如可能改變藥物的目標分子，使藥物無法再有效作用；或是繞過原本被切斷的「生存」路徑，變得對藥物不再敏感，使得原本的化療、標靶藥物失效。因此癌症治療的一大挑戰「抗藥性」。

為了解決這項難題，臨床治療上有些使用「雞尾酒療法」，也就是同時使用多種藥物攻擊癌細胞的不同弱點；有的則是積極開發新一代藥物，針對已知的抗藥性機制設計不同路徑；或是透過改變腫瘤微環境讓患者產生持久的免疫反應，延緩或克服抗藥性產生。

但癌症逐漸走向精準醫療，藥物是否能夠針對特定癌細胞甚至癌細胞的特定機轉、基因產生作用，是醫療界正努力研究的方向。而從中國醫藥大學生命科學院細胞生物學研究所助理教授徐昭業的觀點，細胞機械力便是一個可以切入的研究窗口。

微小機械力 左右細胞表現力

過去，生物學多注重在基因、化學對對細胞的影響，而力學生物學（或稱機械生物學，Mechanobiology）則在近二十年迅速興起。因為科學家發現，不論是細胞要維持形狀、移動，或是回應微環境的變化，都受到力學影響。

徐昭業解釋，其實細胞的機械力在生命活動中非常重要，例如大多數細胞都需要貼附在周圍的環境中，無論是與其他細胞形成組織，或是與細胞外基質（ECM, Extracellular Matrix）連結。而這個「貼附」的行為就是一種機械力的展現。

另外，當細胞在分化時，機械力的影響尤其顯著。例如，將幹細胞培養在柔軟如果凍的基材上時，它們傾向分化為脂肪細胞或神經細胞。然而若是培養在像桌子一樣硬的表面時，則更可能分化為骨細胞。這顯示細胞對外在物理環境具有高度的「機械感知」能力。

這些細胞從外部環境（例如黏附表面、周遭組織）感受到的「機械訊號」，會透過細胞膜上的蛋白傳遞進入細胞內部，影響基因表達並調整行為，例如分化或增生。

傳統上判定癌症藥效（或是是否出現抗藥性）多是透過測量細胞存活率，例如計算 IC50（半數抑制濃度）──也就是殺死 50% 細胞所需的藥物濃度。但徐昭業表示，這樣的測量方式存在著「非死即活」的二分法限制。例如：針對 100 顆細胞投藥，最後存活 50 顆，只知道存活率是 50%，但無法得知那剩下細胞的實際狀態；可能完全健康、也可能受到藥物影響變得半死不活。

不只管死活 力學訊號看抗藥性更精準

透過細胞機械力的偵測則可以彌補這樣的空缺。徐昭業和研究團隊開發出一套生物力學量測系統，結合微結構與光學反射，成功簡化細胞力學的觀察與量化方式。

他們將細胞培養於表面覆有密集奈米圓柱的結構裝置上，當細胞貼附並施力於這些奈米圓柱時會導致彎曲，進而改變表面反射鏡的反射角度，影響光訊號的強度。藉由觀察反射光的衰減量，便可快速推估細胞的力學變化。

這些奈米圓柱通常使用 PDMS（polydimethylsiloxane，聚二甲基矽氧烷）等彈性材料製成，直徑約為1至2微米，高度約 5 微米，排列間距也僅有 1 至 2 微米。

徐昭業表示，過去這類「micropost array」（微柱陣列）主要透過螢光標記位移來計算細胞所施加的力量，但這樣一來不但需要仰賴高倍率顯微鏡，影像分析也較為繁複。

因此，研究團隊改以反射訊號的變化來替代位移量測。他們將金屬反射層鍍於奈米圓柱頂端形成靈敏的反射面。當細胞攤開在表面時，張力會造成圓柱微幅形變，反射光因此產生角度偏移與散射。通常光強度會下降至原始強度的 20% 至 30%，藉此就能反推出細胞所施加的實際力值，依此分析細胞活力。不僅能大幅簡化操作流程，同時提升訊號讀取的效率與數量。

徐昭業說，當細胞死亡或停止活動時，力學（光學）訊號會完全消失，但「活力下降」的細胞則有部分訊號，但弱於「完全未受影響」的細胞。而這樣分群概念在癌症抗藥性研究的重要性在於：即使多數癌細胞對藥物反應良好，仍可能潛伏少數「對藥無感」或「苟延殘喘」的細胞。這些細胞若存活下來，將來就可能演化出抗藥性的癌細胞。

為了驗證設計出的平台在癌細胞檢測上有效果，徐昭業也和中國醫藥大學從事肺癌研究的老師合作，利用對方既有現成的抗藥性細胞株資料庫和相對應生物標記，與力學檢測平台的標記結合進行確認。

徐昭業表示，過去要確認癌細胞是否出現抗藥性需透過長時間持續給藥，並耗費三至六個月時間培養，看細胞是否出現變異。但一方面長時間持續投藥，訓練出的是「後天抗藥性」癌細胞，和在真實情境不同；人體中可能部分癌細胞一開始就有「先天抗藥性」，卻難以在一開始就揪出來。另一方面，長期、持續的投藥也不符合臨床投藥方式，且耗時過長。

團隊利用力學檢測平台比較抗藥細胞與敏感細胞，發現兩者之間存在顯著差異，且這些力學特徵與既有的生物標記完全對應，證明了這個檢測系統可以直接辨識抗藥性細胞。

研究到臨床 盼打造癌症抗藥性快篩

由於系統採用的是非螢光染色（label-free）設計，偵測的是光學訊號，大幅縮短樣本製備和觀察時間。一片約一平方公分的生物晶片能同時觀測十萬個細胞，儘管有些細胞會彼此黏連，無法進行單細胞分析，但通常仍能取得五萬筆單細胞的力學分布資料。團隊再把這些數據輸入AI模型進行辨識訓練，系統便能在活細胞上快速量測，約半天到一天即可完成分析。

徐昭業表示，癌症病人通常有幾種可選用的藥物，但每個人對藥物的反應不同，第一線有效的藥物不見得適合所有病人。臨床上，醫師通常根據經驗與基因表現推估藥物敏感性，仍難以預測抗藥性的發生；即使用單細胞基因定序也很昂貴且不容易操作。

「雖然一開始仍需仰賴傳統細胞株去建立模型，但當這一系列流程建構完成，後續就能成為精準醫療的重要輔助工具」，徐昭業說，若是透過此平台，就能以「快篩」的概念檢驗不同病人檢體暴露於不同藥物，哪些藥物最容易產生抗藥性表現型（phenotype），進而提供臨床醫師一份建議清單，選擇不易產生抗藥性、最合適的治療策略。

目前團隊也致力於讓系統更具備高度規律性與可重複性，並易於製作母模再複製，以大幅降低成本與技術門檻。徐昭業期待這套系統除了加速細胞力學研究的量測過程，也能為生醫材料、藥物開發與細胞品質檢測等領域提供實用的解決方案。

參考資料：

• 為什麼癌症治療會出現抗藥性？看懂 6 種抗藥性機轉
• Why Do Cancer Treatments Stop Working? Overcoming Treatment Resistance
• 漫談力學生物學

延伸閱讀：

從材料到癌症研究 徐昭業的跨界探索