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箭毒蛙越鮮豔就越毒嗎?又為什麼不會毒死自己?──《科學月刊》

科學月刊_96
・2018/02/27 ・3269字 ・閱讀時間約 6 分鐘 ・SR值 610 ・十年級
  • 文/嚴宏洋│國立海洋生物博物館特聘講座教授
金色箭毒蛙(Phyllobates terribilis) 圖/kirahoffmann @Pixabay

南美洲哥倫比亞西北邊山區的喬科省(Chocó)原住民長久以來一直將「分趾蟾科(Dendrobatidae)」中的「毒葉蛙屬(Phyllobates)」蛙(土著將它稱之為 kokoi 蛙)的皮膚分泌液(也是稱之為 kokoi)塗抹在箭頭上,用來麻醉被射中的獵物。早在 1869 年有位哥倫比亞的研究者阿朗戈(Posada Arango)首次以論文報導這毒物的生物特性。1957 年時瓦斯森(S. H. Wassen)對如何製作此箭毒及其藥理特性給了簡單的描述。

哥倫比亞原住民的麻醉藥:箭毒蛙毒液

但對這種蛙毒進行系統性的研究,要等到 1960 年代起才開始,由美國的研究人員馬吉(M. Märki)及威特科普(B. Witkop)對黑腿箭毒蛙(Phyllobates bicolor毒液的生化特性及對神經的毒性,做科學化的研究。

kokoi 蛙體重約有 1 公克、體長約 2~3 公分而已。一般是藏身於地表的植被內很難被看到,但土著們會在吹口哨時,同時用手指頭敲擊臉頰,而發出 fiu-fiu-fiu 的聲音。kokoi 蛙就會發出相同的回應叫聲,土著們就可以藉此定位去抓這蛙。因為經驗的關係,土著們在抓這蛙時都要用樹葉包著手,避免直接碰到蛙的皮膚,然後將牠們裝在竹筒內帶回部落。處理時用竹子製做成的竹籤(名稱 siuru kida),從蛙嘴穿過身體,放在火上烤,會使得乳白色毒液從背上的皮膚釋出。土著們就將箭頭沾上這毒液,然後晾乾。一隻毒蛙所分泌的毒液,可以製備約 50 隻箭頭。箭頭後方會裝上棉花狀的填充物,使其能與吹箭筒可以密合。而吹箭筒主要是用「芎榙棕櫚(chonta palm)」葉脈而製作成的中空吹筒,長度約為 20~25 公分。

過去在部落間的戰爭時,毒箭頭曾被用來射殺敵人;但目前只用來獵取豹、鹿、猴子及鳥類時使用。獵物在中箭後會導致癱瘓,然後死亡。獵人會用刀割下中箭部位周邊的肌肉及箭頭,以避免事後誤食。事實上這種毒素,與來自植物的「箭毒(curare)」一樣,是不會經由口腔進入體內。但若口腔黏膜有傷口,就會導致中毒。

蛙毒化合物研究

1962 年 8 月時馬吉及威特科普團隊的拉薩姆(M. Latham)女士在「杉莞流域(Rio San Juan)」地區採集了330 隻 kokoi 蛙,然後每十隻一組用乙醚麻醉安樂死後,將皮膚取下切成小片,在室溫下用甲醇粹取約 2~3 小時。然後倒掉上層溶液,再添加新的溶液,經過一夜後再過濾,進行真空乾燥,再冷藏於冷凍庫內。以白老鼠為材料,確認了這蛙毒的 50% 致死濃度(LD50)為 570(±40)μg/kg。這些初步的研究工作,以今天的標準來說是簡陋了些,但是對後續的研究工作,奠定了基礎的知識。

接著在美國國家衛生研究院工作的達利(J. W. Daly)在 1964、1966 年也加入蛙毒的研究。當時在鄰國巴拿馬從事兩棲、爬蟲類研究的邁爾斯(C. W. Myers)向達利提出,共同合作有計畫的對分佈於「杉莞流域」地區所有的毒蛙皮膚分泌的有毒化合物,進行整合性的研究。

箭毒蛙的體色越是鮮艷,牠的皮膚分泌物的毒性越高?研究並沒辦法證明這個假設。 source:wikimedia,圖中為 Ranitomeya amazonica

當時他們想要測試的一大假說是:若箭毒蛙的體色越是鮮艷,牠的皮膚分泌物的毒性,也會相對的高,以達到「警戒色」的目的。但結果卻令他們很失望,因為所得到的數據無法支持他們的假說。但是這些大規模長達 30 多年的持續研究,發現到毒蛙所分泌的毒素,包括蟾毒素(batrachotoxin, BTX)以及一些雙環的生物鹼,如高毒性的普密力托辛(pumilitotoxins)、三環類(coccinelline-like tricyclics)、表巴蒂啶(epibatidine)、愛濟啶(izidines)、吡咯啶(pyrrolidines)和幾乎無毒的十氫喹啉(decahydroquinolines)。

來自合成,也來自食物攝取的天然毒化物

達利與邁爾斯多年的工作和其它研究者們的努力,一共分離出超過 800 種生物鹼和至少 20 多種新的化學結構。更獨特的是這些天然化合物,只存在於毒蛙的分泌物。

毒蛙的毒液所含的生物鹼,到底是透過什麼生理機制而導致動物的死亡呢?後續的研究發現這些生物鹼與細胞膜上的鈣離子和鈉離子通道受體結合後,會使得這些離子通道無法正常的關閉,造成離子的流失,從而影響神經、肌肉和心肌的功能,而導致死亡。

蟾毒素(batrachotoxin, BTX)的化學結構。儘管達利等人無法證實原先的假說,但這長達 30 年的蛙毒研究依然豐碩:分離出蟾毒素等超過 800 種生物鹼和至少 20 多種新的化學結構。 圖/wikipedia

在研究毒蛙的分泌物過程中,研究者們發現到這些蛙不會自己合成有毒的生物鹼,而卻是從食物中攝取到含毒的物質,然後儲存到皮膚上的毒腺。研究成果顯示這些箭毒蛙可以從攝食到的許多昆蟲,包括:螞蟻、甲蟲、蚜蟲和馬陸,獲取高達 800  種以上的生物鹼類毒物。

箭毒蛙如何「死道友不死貧道」,不會毒死自己?

但這項發現又引發了另一個有趣的問題,那就是:這些毒蛙是用什麼樣的機制,避免自己被累積的生物鹼所毒害呢?這問題多年來困擾了許多研究者,而要到最近研究者們經由使用電生理及分子生物學技術,去研究箭毒蛙細胞膜上離子通道基因的突變,才得以找到答案。

2017 年 9 月 22 日美國德州大學奧斯汀校區整合生物學系扎康(Harold Zakon) 教授( 筆者博士論文的指導教授之一,也是第一個博士後的指導教授)的團隊在 Science 期刊發表了論文,顯示了蛙毒之一的「表巴蒂啶(epibatidine)」之所以有毒性,主要是它會與尼古丁乙醯膽鹼受體結合,導致了正常的乙醯膽鹼無法與受體結合,從而阻斷了神經訊號的傳導。而且即使是微公克(microgram)的劑量,就會導致死亡。

對 28 種分趾蟾科的毒蛙及 12 種不含毒物的蛙,經由電生理及分子生物學的研究,確認了在毒蛙身上的尼古丁乙醯膽鹼受體上,有一個胺基酸序列的變異,導致蛙體內尼古丁乙醯膽鹼受體靈敏度的降低,因而不會與「表巴蒂啶」蛙毒結合,體內累積的毒素,不會對毒蛙自己造成毒害。但是乙醯膽鹼是毒蛙要活下去所必要的神經傳導物質,雖然受體上的突變,可避免與累積的蛙毒結合,但也會降低與乙醯膽鹼的結合。因而演化上的另一傑作,就是乙醯膽鹼受體上有另一個胺基酸序列的變異,使得它能與乙醯膽鹼正常的結合,進行神經訊號的傳導。

換句話說,受體上兩個胺基酸的替換,一方面可使毒蛙不被自己儲存的毒素殺死;而另一方面,卻又能維持正常的乙醯膽鹼神經傳導的功能。

乙醯膽鹼(Acetylcholine)化學結構。毒蛙以變異乙醯膽鹼的方式避免毒害。 圖/wikipedia

很湊巧的是,在上述的論文發表 4 天後,紐約州立大學阿爾卑尼校區的黃秀雅、王經國夫婦(筆者臺灣大學動物系高兩屆學長、姊。我曾於 2001 前往王經國教授在哈佛大學醫學院的實驗室,進行鈉離子通道電生理的研究 。)在「美國國家研究院學報(PNAS)」上發表了一篇金色箭毒蛙(Phyllobates terribilis),如何避免被自己儲藏的蛙毒所害的機制的論文

  • 正在吃飯的金色箭毒蛙

金色箭毒蛙能透過食物將蟾毒素(BTX)儲藏在皮膚,以達自衛的作用。蟾毒素進入動物體內,會使得「電壓門控型鈉離子通道(voltage-gated Na+ channel)」持續保持開啟的狀態,而導致動物的死亡。他們發現在蛙體上,鈉離子通道上的蟾毒素受體上的天門冬醯胺酸(asparagine)被蘇胺酸(threonine)所取代後,蟾毒素就不會與鈉離子通道結合,因而不會對自己造成毒害。造成這胺基酸的取代主要是由 AAC 核苷酸,突變成 ACC 所導致的。

蘇胺酸(threonine)化學結構。以蘇胺酸取代天門冬醯胺酸(asparagine)是金色劍毒蛙免於毒害的關鍵。 圖/wikipedia

前述的兩篇論文,分別分析了箭毒蛙如何演化出避免表巴蒂啶及蟾毒素這兩種生物鹼,在牠們體內造成毒害的機制。但除了這兩大類的生物鹼外,毒蛙對其它種類的生物鹼,是使用哪些機制來保護自己,會是很有挑戰性的研究題目。

延伸閱讀:

 

 

本文轉載自《科學月刊》2018 年 2 月號 578 期,原文標題為〈探究箭毒蛙「死道友,不死貧道」的生物毒物特性〉。

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揭開人體的基因密碼!——「基因定序」是實現精準醫療的關鍵工具

科技魅癮_96
・2021/11/16 ・1998字 ・閱讀時間約 4 分鐘

為什麼有些人吃不胖,有些人沒抽菸卻得肺癌,有些人只是吃個感冒藥就全身皮膚紅腫發癢?這一切都跟我們的基因有關!無論是想探究生命的起源、物種間的差異,乃至於罹患疾病、用藥的風險,都必須從了解基因密碼著手,而揭開基因密碼的關鍵工具就是「基因定序」技術。

揭開基因密碼的關鍵工具就是「基因定序」技術。圖/科技魅癮提供

基因定序對人類生命健康的意義

在歷史上,DNA 解碼從 1953 年的華生(James Watson)與克里克(Francis Crick)兩位科學家確立 DNA 的雙螺旋結構,闡述 DNA 是以 4 個鹼基(A、T、C、G)的配對方式來傳遞遺傳訊息,並逐步發展出許多新的研究工具;1990 年,美國政府推動人類基因體計畫,接著英國、日本、法國、德國、中國、印度等陸續加入,到了 2003 年,人體基因體密碼全數解碼完成,不僅是人類探索生命的重大里程碑,也成為推動醫學、生命科學領域大躍進的關鍵。原本這項計畫預計在 2005 年才能完成,卻因為基因定序技術的突飛猛進,使得科學家得以提前完成這項壯舉。

提到基因定序技術的發展,早期科學家只能測量 DNA 跟 RNA 的結構單位,但無法排序;直到 1977 年,科學家桑格(Frederick Sanger)發明了第一代的基因定序技術,以生物化學的方式,讓 DNA 形成不同長度的片段,以判讀測量物的基因序列,成為日後定序技術的基礎。為了因應更快速、資料量更大的基因定序需求,出現了次世代定序技術(NGS),將 DNA 打成碎片,並擴增碎片到可偵測的濃度,再透過電腦大量讀取資料並拼裝序列。不僅更快速,且成本更低,讓科學家得以在短時間內讀取數百萬個鹼基對,解碼許多物種的基因序列、追蹤病毒的變化行蹤,也能用於疾病的檢測、預防及個人化醫療等等。

在疾病檢測方面,儘管目前 NGS 並不能找出全部遺傳性疾病的原因,但對於改善個體健康仍有積極的意義,例如:若透過基因檢測,得知將來罹患糖尿病機率比別人高,就可以透過健康諮詢,改變飲食習慣、生活型態等,降低發病機率。又如癌症基因檢測,可分為遺傳性的癌症檢測及癌症組織檢測:前者可偵測是否有單一基因的變異,導致罹癌風險增加;後者則針對是否有藥物易感性的基因變異,做為臨床用藥的參考,也是目前精準醫療的重要應用項目之一。再者,基因檢測後續的生物資訊分析,包含基因序列的註解、變異位點的篩選及人工智慧評估變異點與疾病之間的關聯性等,對臨床醫療工作都有極大的助益。

基因定序有助於精準醫療的實現。圖/科技魅癮提供

建立屬於臺灣華人的基因庫

每個人的基因背景都不同,而不同族群之間更存在著基因差異,使得歐美國家基因庫的資料,幾乎不能直接應用於亞洲人身上,這也是我國自 2012 年發起「臺灣人體生物資料庫」(Taiwan biobank),希望建立臺灣人乃至亞洲人的基因資料庫的主因。而 2018 年起,中央研究院與全臺各大醫院共同發起的「臺灣精準醫療計畫」(TPMI),希望建立臺灣華人專屬的基因數據庫,促進臺灣民眾常見疾病的研究,並開發專屬華人的基因型鑑定晶片,促進我國精準醫療及生醫產業的發展。

目前招募了 20 萬名臺灣人,這些民眾在入組時沒有被診斷為癌症患者,超過 99% 是來自中國不同省分的漢族移民人口,其中少數是臺灣原住民。這是東亞血統個體最大且可公開獲得的遺傳數據庫,其中,漢族的全部遺傳變異中,有 21.2% 的人攜帶遺傳疾病的隱性基因;3.1% 的人有癌症易感基因,比一般人罹癌風險更高;87.3% 的人有藥物過敏的基因標誌。這些訊息對臨床診斷與治療都相當具實用性,例如:若患者具有某些藥物不良反應的特殊基因型,醫生在開藥時就能使用替代藥物,避免病人服藥後產生嚴重的不良反應。

基因時代大挑戰:個資保護與遺傳諮詢

雖然高科技與大數據分析的應用在生醫領域相當熱門,但有醫師對於研究結果能否運用在臨床上,存在著道德倫理的考量,例如:研究用途的資料是否能放在病歷中?個人資料是否受到法規保護?而且技術上各醫院之間的資料如何串流?這些都需要資通訊科技(ICT)產業的協助,而醫師本身相關知識的訓練也需與時俱進。對醫院端而言,建議患者做基因檢測是因為出現症狀,希望找到原因,但是如何解釋以及病歷上如何註解,則是另一項重要議題。

從人性觀點來看,在技術更迭演進的同時,對於受測者及其家人的心理支持及社會資源是否相應產生?回到了解病因的初衷,在知道自己體內可能有遺傳疾病的基因變異時,家庭成員之間的情感衝擊如何解決、是否有對應的治療方式等,都是值得深思的議題,也是目前遺傳諮詢門診中會詳細解說的部分。科技的初衷是為了讓人類的生活變得更好,因此,基因檢測如何搭配專業的遺傳諮詢系統,以及法規如何在科學發展與個資保護之間取得平衡,將是下一個基因時代的挑戰。

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