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疫情如火如荼,該如何快快找到特效藥?中研院的小分子藥物研發策略

研之有物│中央研究院_96
・2020/04/21 ・5062字 ・閱讀時間約 10 分鐘 ・SR值 584 ・九年級

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  • 採訪編輯|林承勳、美術編輯|林洵安

中研院新冠肺炎小分子藥物研發

(文章更新:2020 / 04 / 17) 世界衛生組織(WHO)秘書長譚德塞已在 3 月 11 號,宣布新型冠狀病毒疫情進入「全球大流行(pandemic)」,各科技大國正如火如荼地研發特效藥物。中研院生醫轉譯研究中心副主任謝興邦指出,院內已成立抗病毒小分子藥物研究小組,與國內各研究單位共創藥物資源共享平台,採取「老藥新用」策略,從健保學名藥下手,以期盡速找到有效藥物。跟著研之有物一起來了解!

今年 (2020年) 二月,中研院化學所陳榮傑副研究員團隊,成功合成「百毫克級」、純度達百分之 97 的瑞德西韋,且已精進到「公克級」、純度 99%。消息一出,引爆全台熱議,因為瑞德西韋 (Remdesivir) 為當前最有希望對抗新冠肺炎的候選藥物。

根據 4/11「新英格蘭醫學期刊」(New England Journal of Medicine) 的最新研究,來自美國和全球的 53 名病患透過恩慈療法,接受瑞德西韋治療後,三分之二患者的病情獲得緩解,為全球衛生當局帶來正面消息,但仍需要等待控制安慰劑的雙盲試驗結果,才能確認瑞德西韋的療效。故此,全球科研單位皆同步尋找更多可能備選藥物,臺灣自不例外。

只是從零研發新藥緩不濟急,中研院新冠肺炎抗病毒小分子藥物小組召集人——謝興邦研究員兼副主任,擬定「老藥新用」、開發健保學名藥等策略,期待從過去藥物及時找到有效解方。今年 (2020 年) 4/10 傳出初步捷報 ,生物化學研究所梁博煌研究員從上百種化合物中篩選出新冠病毒類蛋白酶抑制劑,已證實可在體外抑制新冠病毒複製。

中研院生醫轉譯研究中心謝興邦副主任,於本次中研院新冠肺炎抗病毒小分子藥物小組擔任召集人,擬定老藥新用、健保學名藥優先等重要策略。攝影│林洵安

研發藥物,從靶點開始

不論從零開始或老藥新用,研發抗病毒藥物的關鍵為:找到抑制病毒複製的分子或化合物,作為藥物的原料——先導藥物(lead compound)。但尋找先導藥物並非亂槍打鳥,一開始必須先選擇特定的「靶點」。

「靶點」,即是藥物分子作用的目標,通常是指以藥物干擾「病毒複製過程的某個階段」,目的是穩定、有效地壓制病毒。謝興邦比喻,病毒入侵細胞就像小編走進中研院生醫轉譯中心,必須通過層層關卡檢查。只要其中一道關卡擋住了,小編 (病毒) 就無法完成任務了。

從病毒複製過程,找出它的阿基里斯腱。

以新型冠狀病毒所屬的核糖核酸(ribonucleic acid, RNA)病毒來說,病毒藉由胞吞作用(endocytosis)進入細胞後,會先將自己分解、把遺傳物質(RNA)釋放出來,以利複製。接著,病毒會強迫宿主細胞的蛋白質合成系統,按照病毒信使 RNA(messenger RNA, mRNA),合成病毒複製所需的蛋白質「零件」與 RNA。這些蛋白質「零件」和 RNA會重新組裝成數百個完整新病毒,最後離開宿主細胞。

靶點在哪?比方說:在病毒複製過程中,是由許多蛋白酶(enzyme)負責病毒蛋白質和 RNA 的合成、切割、重組等等工作。只要想辦法抑制這些蛋白酶的活性,就可以達到「卡關」的目的。一般來說,以欺敵戰略居多,也就是使用化學結構相似的分子來代替合成時所需要的「零件」,即有機會阻斷複製流程,而這些可被矇騙的蛋白酶就成為很好的靶點。

拿著名的候選藥物瑞德西韋而言,即以病毒 RNA 複製所需 RdRp 聚合酶(RNA-dependent RNA polymerase, RdRp)為靶點,用瑞德西韋的分子冒充病毒 RNA 的零件,欺騙 RdRp 聚合酶拿它去組裝新的 RNA,使組裝完成的 RNA 宛如被塞入異物的機器,無法發揮正常功能。

(1a)病毒棘蛋白與細胞表面受體 ACE2 結合,就像用鎖插入鑰匙開門,TMPRSS2 則會幫助病毒進入細胞。(1b)細胞膜凹陷形成囊泡,把病毒包裹起來,進入細胞。(2) 病毒進入細胞後會釋放遺傳物質 RNA ,並切斷 RNA 以利複製。(3) 病毒綁架細胞的蛋白質合成系統,製造病毒複製所需各種多胜肽。(4) 有些多胜肽負責複製病毒 RNA,有些複製病毒結構的「元件」。(5) 將複製完成的 RNA 與結構元件,組合成一個個新病毒 。(6) 新病毒離開宿主細胞。資料來源│謝興邦 圖說重製│黃曉君、林洵安

新藥研發:十年磨一劍的高風險賭注

選定某個靶點後,研究者再以高速化合物篩選(high throughput screening)或 AI 虛擬藥物篩選,從茫茫化合物裡挑出幾種最具有潛力的先導藥物。先導藥物再經過一連串化學修飾與活性最佳化,並進行藥物動力學評估與疾病動物模型的確效評估,一步步走到候選藥物階段。簡言之,了解該藥物被活體吸收之後,在體內如何分布、代謝,以及是否能達到期望的效果等,再進入臨床「前」試驗。

臨床前實驗包括:透過白老鼠、狗、豬、猴子甚至猩猩,進行候選藥物之安全性評估,以了解藥物是否有潛在的副作用,更重要的是找到臨床起始安全劑量。此外,還要決定該藥物除了主成分,是否添加其他「賦形劑」,以及最終藥物呈現的形式—錠劑、膠囊、噴霧或針劑等等,才能到達最後關卡—人體臨床試驗。

藥物成功上市後獲利豐厚,但中途失敗,甚至一路過關斬將,卻在臨床實驗卡關的案例不可勝數。謝興邦提到:「在美國,一種藥物從製造到臨床實驗過關、經食品藥物管理局(food and drug administration, FDA)批准上市,一般需要耗時十到十二年,花費超過十億美金。」

新藥研發是耗時十年以上,三百億台幣磨一劍的超高風險賭注。

當前疫情全球延燒,花費十年從頭研發新藥,顯然緩不濟急。此刻,已通過臨床試驗核准的抗病毒藥物,或是已上市的「老藥」,可大幅縮減開發時間和花費,儼然成為最具優勢的候選者。

老藥新用:抗病毒需要即戰力

老藥如何新用?事實上,許多老藥的「副作用」常常成為另一種疾病的解方,最有名的案例就是俗稱「威而鋼」的 Sildenafil。「威而鋼本來是用來治療心臟冠狀動脈循環不良、心絞痛等症狀,但功能不彰。反而因為意外改善病人的性功能,一炮而紅。」謝興邦打趣地說道。

「這些藥品已經走過藥物代謝動力學、安全藥理評估等步驟,老藥新用時無須重來,可省下大量時間與金錢成本。」謝興邦假設:「以目前最知名的候選藥物瑞德西韋為例,中國武漢病毒研究所於今年 1/21 或更早,即發現瑞德西韋可以抗 COVID-19 活性,原藥廠吉利德科學公司預估 4 月底取得初步數據,而症狀中度的患者實驗,預定 5 月取得臨床結果。如果解盲成功,這次老藥新用只花了 3 個月左右!」。

資料來源│謝興邦 圖說重製│林洵安

瑞德西韋原本是美國藥廠吉利德科學公司(Gilead Sciences, Inc.)針對伊波拉病毒所開發的藥物,但是效果不佳,反而在新冠肺炎的治療上派上用場。目前瑞德西韋已有超過 1700 名病患以「恩慈使用」(compassionate use,亦即對於重症患者,基於人道考量試驗新藥)使用過,在美國已進入臨床三期隨機分配 / 雙盲試驗,也是上市前的最後檢驗步驟。此階段人數規模大,受試者通常會納入不同國家,人數數百到數千位;同時會採用研究者與受試者均不知吃的是藥劑還是安慰劑的「雙盲試驗」(double-blind studies),確保藥物效力研究的準確性。

臺灣製造瑞德西韋,展現製藥硬實力

一旦未來證實瑞德西韋是有效藥物,接下來端看吉利德是否有能力大量生產,在撲滅美國疫情大火之餘出口支援其他國家。若答案是否定的,台灣就會考慮使用原廠委託製造,或藉由強制授權的方式自行生產。

所以下一個問題是:台灣有能力自製瑞德西韋嗎?二月中,中研院化學所陳榮傑團隊與國衛院合成團隊,分別完成瑞德西韋合成演練,「在短時間、缺乏原物料的狀況下完成艱鉅任務,代表台灣研究團隊在有機化學之功夫紮實,具有逢山開路、遇水搭橋之能力。」不過謝興邦補充,工廠公斤級所需的反應槽配備與實驗室公克級的精密儀器配備,具有不小的差距,未來放大生產時,仍需克服設施、化學反應條件、純度,甚至雜質純化等等諸多關卡。

資料來源│中研院秘書處
圖說設計│陳昶宏

其次,目前吉利德公司只發布分子結構與合成步驟,尚未公布新藥查驗登記 (NDA) 時所需要詳細藥品規格,如劑量、純度、瓶裝大小,以及針劑規格等等,這些目前仍屬吉利德的營業秘密。若未來臺灣廠商希望自行製造瑞德西韋,仍需要獲得吉利德授權,以取得相關資料。

除了瑞德西韋,全球研究者也分頭篩選其他老藥,希望盡快找到解方。美國 FDA 於 3/31 已緊急授權瘧疾藥物羥氯喹 (hydroxychloroquine,HCQ ) 和氯喹 (chloroquine,CQ) 用於治療新冠肺炎。另一可能藥物法匹拉韋(Favipiravir),原本是日本富山化學開發對抗流行性感冒病毒,目前日本和中國也轉而嘗試對抗新冠肺炎。此外,治療愛滋病毒的達盧那韋(Darunavir)、抗流感病毒的阿比朵爾(Arbidol),以及日本產製的類固醇藥物,製成氣喘鼻噴劑以抑制免疫系統過度反應、舒緩發炎症狀的 Ciclesonide ,最近又發現治療頭虱的伊維菌素(Ivermectin)以及治療骨髓纖維化的 JAK1/2 抑制劑捷可衛錠 (Ruxolitinib) 等等,皆在各國如火如荼進行試驗。

那麼,臺灣中研院抗疫國家隊,又有何策略和行動呢?

從健保資料庫,尋找更多救命藥方

除了老藥新用,謝興邦認為,可優先從健保資料庫中篩選學名藥。因為專利藥物如瑞德西韋,受到智慧財產權保護,未經授權不能生產、銷售,相對麻煩。但健保資料庫有很多專利過期、可由他廠製造的「學名藥」,甚至臺灣本來就會生產的「國產藥」,可直接進入量產。

做法是:研究團隊先選定靶點之後,將健保資料庫中的所有藥物以 AI 特有計算公式進行篩選配對、排序,評估最有潛力的老藥,透過靶點篩選測試以及細胞抗病毒試驗,若老藥在細胞攻毒實驗,顯示不錯抑制活性,即有機會直接進入人體臨床試驗。

中研院抗病毒小分子藥物小組已成立藥物資源共享平台,與其他學術單位互通研究情報,優先從抗 SARS 以及抗其他病毒的藥物下手,或是依照各種靶點篩選出來的化合物,尋找較有可能的候選藥物。「因為藥物開發牽涉專利,過去研究者多各自奮鬥;但現在國家進入緊急狀態,大家都明白必須同舟共濟,才能度過難關。」謝興邦感慨道。目前抗病毒小分子藥物小組分為五大團隊,分頭並進務求禦「毒」於國門之外。

資料來源│謝興邦
圖說設計│黃曉君、林洵安

以靶點篩選團隊為例,研究者根據先前 SARS 病毒研究,選定類 3C 蛋白酶(3C-like protease, 3CL protease)為靶點。當病毒入侵細胞後,類 3C 蛋白酶會負責切割病毒轉譯的複合蛋白質,以產生各種功能不同的多胜肽,作為病毒複製的「工具」,與 RdRP 聚合酶分屬不同關卡的靶點。中研院生化所梁博煌研究員、陽明大學黃琤副教授和高雄醫學大學李景欽教授針對關鍵蛋白酶或聚合酶建立篩選平台。日前梁博煌已從上百種化合物中篩選出新冠病毒類蛋白酶抑制劑,並證實可在體外抑制新冠病毒複製,比已知的抑制劑強 10 倍!此外,成功大學莊偉哲教授、清華大學王慧菁副教授,則針對病毒 ACE2 受體篩選平台尋找有效藥物。

生醫所陶秘華研究員任務是建立腺相關病毒 (adeno associated virus, AAV) 的動物模型,尋找可以直接將病毒拒於細胞外的藥物,或是病毒進入細胞後的抑制藥物。中研院詹家琮博士、臺灣大學張淑媛教授、長庚大學施信如教授和國衛院感疫所,分別建立細胞抗病毒評估試驗,例如:病毒空斑和病毒複製抑制實驗。AI 篩選平台由台灣大學阮雪芬教授與 AI 實驗室共同合作,中研院生醫所黃明經研究員和應科中心林榮信研究員使用生物資訊方法,進行虛擬藥物篩選。

新冠狀病毒突變率高,雞尾酒療法可能成主流

運用老藥新用策略,謝興邦評估,全球最快幾個月內可能找到有效藥物。但面對新冠病毒的高突變率,未來可能衍生出好幾種劇本:其一是如皰疹病毒般,感染後就病毒不會被根除,而是進入「潛伏期」,一旦身體免疫力下降症狀就會復發;其二是辨識難度提高,未來當病毒突變到難以與其他疾病辨認時,一次給予不同症狀治療的雞尾酒療法,可能會成為主流。

新型冠狀病毒籠罩全球,誰都無法預測何時能撥雲見日,但可確定的是藥物研發正考驗各國科研實力。謝興邦回到中研院合成德瑞西韋的例子,「在有原料、有時間的情況下要合成藥物,對各研究團隊來說都不難,但從無到有、如此短的時間內合成藥物,唯有基礎訓練紮實者才可能脫穎而出、達成任務。」臺灣基礎科研厚積薄發,正在本次疫情發揮不凡戰力。

延伸閱讀

本文轉載自中央研究院研之有物,原文為《【中研抗疫2】小分子藥物研發策略:優先考慮學名藥,盼及時找到救命解方》,泛科學為宣傳推廣執行單位

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研之有物│中央研究院_96
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研之有物,取諧音自「言之有物」,出處為《周易·家人》:「君子以言有物而行有恆」。探索具體研究案例、直擊研究員生活,成為串聯您與中研院的橋梁,通往博大精深的知識世界。 網頁:研之有物 臉書:研之有物@Facebook

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金魚的記憶才不只 7 秒!記憶力怎麼回事?好想要超大記憶容量
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2022/12/01 ・2720字 ・閱讀時間約 5 分鐘

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本文由 美光科技 委託,泛科學企劃執行。

你是不是也有過這樣的經驗?本來想上樓到房間拿個東西,進到房間之後卻忘了上樓的原因,還完全想不起來;到超巿想著要買三四樣東西回家,最後只記得其中兩樣,結果還把重要的一樣給漏了;手機 Line 群組裡發的訊息,看過一轉身回頭做事轉眼就忘了。

發生這種情況,是不是覺得很懊惱:明明才想好要幹嘛,才不過幾秒鐘的時間就全部忘記了?吼呦!我根本是金魚腦袋嘛!記憶力到底是怎麼回事啊?要是能擁有更好的記憶力就好了!

明明才想好要幹嘛,一轉眼卻又都忘記了。 圖/GIPHY

金魚的記憶才不只 7 秒!

忘東忘西,我是金魚腦?!無辜地的金魚躺著也中槍!被網路流傳的「魚只有 7 秒記憶」的說法牽累,老是被拖下水,被貼上「記憶力不好、健忘」的標籤,金魚恐怕要大大地舉「鰭」抗議了!魚的記憶只有 7 秒嗎?

根據研究顯示,魚類的記憶可以保持一到三個月,某些洄游的魚類都還記得小時候住過的地方的氣味,甚至記憶力可以維持到好幾年,相當於他們的一輩子。

還有科學家發現斑馬魚在經過訓練之後,可以很快學會如何走迷宮,根據聲音信號尋找食物。但是當牠們壓力過大時會記不住東西,注意力分散也會降低學習效率,而且記憶力也會隨著衰老而逐漸衰退。如此看來,斑馬魚的記憶特點是不是跟人類有相似之處。

記憶力到底是怎麼回事?

為什麼魚會有記憶?為什麼人會有記憶?記憶力跟腦袋好不好、聰不聰明有關係嗎?這個就要探究記憶歷程的形成源頭了。

依照訊息處理的過程,外界的訊息經由我們的感覺受器(個體感官)接收到此訊息刺激形成神經電位後,被大腦轉譯成可以被前額葉解讀的資訊,最終會在我們的前額葉進行處理,如果前額處理後認為是有意義的內容就有可能被記住。

在問記憶好不好之前,先了解記憶形成的過程。圖/GIPHY

根據英國神經心理學家巴德利 Alan Baddeley 提出的工作記憶模式,前額葉處理資訊的能力稱為「短期工作記憶」,而處理完有意義、能被記住的內容則是「長期記憶」。

你可能會好奇「那記憶能被延長嗎」?只要透過反覆背誦、重覆操作等練習,我們就有機會將短期記憶轉化為長期記憶了。

要是能有超大記憶容量就好了!

比如當我們在接聽客戶電話時,對方報出電話號碼、交辦待辦事項,從接收訊息、形成短暫記憶到資訊篩選方便後續處理,整個大腦記憶組織海馬迴區的運作,如果用電腦儲存區來類比,「短期記憶」就像隨機存取記憶體 RAM,能有效且短暫的儲存資訊,而「長期記憶」就是硬碟等儲存裝置。

從上一段記憶的形成過程,可以得出記憶與認知、注意力有關,甚至可以透過刻意練習、習慣養成和一些利用大腦特性的記憶法來輔助學習,並強化和延長記憶力。

雖然人的記憶可以被延長、認知可以被提高,但當日常生活和工作上,需要被運算處理以及被記憶理解的事物越來越多、越來越複雜,並且需要被快速、大量地提取使用時,那就不只是記憶力的問題,而是與資訊取用速度、條理梳理、記憶容量有關了!

日常生活中需要處理的事務越來越多,那就不只是記憶力的問題,而是有關記憶力容量的問題了……。圖/GIPHY

再加上短期記憶會隨著年齡增加明顯衰減,這時我們更需要借助一些外部「儲存裝置」來幫我們記住、保存更多更複雜的資訊!

美光推出高規格新一代快閃記憶體,滿足以數據為中心的工作負載

4K 影片、高清晰品質照片、大量數據、程式代碼、工作報告……在這個數據量大爆炸的時代,誰能解決消費者最大的儲存困擾,並滿足最快的資料存取速度,就能佔有這塊前景看好的市場!

全球第四大半導體公司—美光科技又領先群雄一步!除了推出 232 層 3D NAND 外,業界先進的 1α DRAM 製程節點可是正港 MIT,在台灣一條龍進行研發、製造、封裝。日前更宣布推出業界最先進的 1β DRAM,並預計明年於台灣量產喔! 

美光不久前宣布量產具備業界多層數、高儲存密度、高性能且小尺寸的 232 層 3D NAND Flash,能提供從終端使用者到雲端間大部分數據密集型應用最佳支援。 

美光技術與產品執行副總裁 Scott DeBoer 表示,美光 232 層 3D NAND Flash 快閃記憶體為儲存裝置創新的分水嶺,涵蓋諸多層面創新,像是使用最新六平面技術,讓高達 232 層的 3D NAND 就像立體停車場,能多層垂直堆疊記憶體顆粒,解決 2D NAND 快閃記憶體帶來的限制;如同一個收納達人,能在最小的空間裡,收納最多的東西。

藉由提高密度,縮小封裝尺寸,美光 232 層 3D NAND 只要 1.1 x 1.3 的大小,就能把資料盡收其中。此外,美光 232 層 NAND 存取速度達業界最快的 2.4GB/s,搭配每個平面數條獨立字元線,好比六層樓高的高速公路又擁有多條獨立運行的車道,能緩解雍塞,減少讀寫壽命間的衝突,提高系統服務品質。

結語

等真正能在大腦植入像伊隆‧馬斯克提出的「Neuralink」腦機介面晶片,讓大腦與虛擬世界溝通,屆時世界對資訊讀取、儲存方式可能又會有所不同了。

但在這之前,我們可以更靈活地的運用現有的電腦設備,搭配高密度、高性能、小尺寸的美光 232 層 NAND 來協助、應付日常生活上多功需求和高效能作業。

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參考資料

  1. https://pansci.asia/archives/101764
  2. 短期記憶與機制
  3. 感覺記憶、短期記憶、長期記憶  
  4. 注意力不集中?「利他能」真能提神變聰明嗎?

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維生素 D 與免疫力有關嗎?何美鄉的新書這樣解釋——《從一個沒有名字的病開始》
商周出版_96
・2022/11/15 ・3031字 ・閱讀時間約 6 分鐘

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一項針對參加冬季訓練的跆拳道選手所進行的研究[2],探討了維生素 D 與呼吸道感染的關係。科學家確定選手們血液中維生素 D 稍微缺乏後,將其隨機分組,一組給維生素 D 5000 IU/日,另一組給安慰劑。四週內,有吃維生素 D 那組的上呼吸道症狀明顯減少很多。類似的維生素 D 臨床試驗,在 20 世紀就已被執行過,且證實在冬天給予維生素 D 補給的人,會比沒有補給的人,較少出現呼吸道感染症狀。

維生素 D 的天然來源需透過陽光照射。圖/Envato Elements

不論是人體本來就具備的免疫反應,或是藉由疫苗的刺激來產生抗病毒的特異性免疫反應,都需要正常運作的免疫功能。想像人體是一座大工廠,免疫反應是我們的防護罩,要提供防護罩足夠的能力抵禦外來病毒,勢必要供給它足夠的能量。而我們體內的多種維生素(含維生素 D 在內),就是維持這些免疫機制正常運作的重要分子。例如,維生素 A、β-胡蘿蔔素可以維持我們上呼吸道黏膜濕潤,降低病毒附著的機率;維生素 D 可以活化我們體內的免疫細胞,促進免疫反應;鋅可以調節免疫細胞,甚至具備干擾 RNA 病毒複製的能力。

所以多種微營養素,包含維生素 D,皆與免疫功能相關[3]

若是身體工廠缺乏了這些維生素、礦物質,我們就要想辦法把它補滿、補齊,這樣一來,當我們注射了疫苗,也比較容易使每一個免疫反應的步驟最佳化,更可以降低感染後重症的風險。

幫助新冠病患對抗病毒的神奇療方

西班牙巴塞隆納有一家醫院(Hospital del Mar)把新冠病人分成實驗組(447 人)與對照組(391 人),所有病患除了接受當時醫療體系可以提供的最適當療法之外,實驗組還多添加了一個口服療方[4]

之後,院方持續追蹤病人的身體狀況 30 天,結果顯示(單變項分析),對照組有 20.9% 需要住進加護病房,實驗組只有 4.5%,死亡率則是 15.9% 與 4.7% 之別。

以多變項分析來看,在年齡、性別、入院時血液中的維生素 D、其他疾病等變因受到控制之下,醫生發現,實驗組需要進加護病房的風險減了 87%,風險是對照組的 0.13;死亡率減了 70%,死亡的風險是對照組的 0.30。

這是什麼神奇的療方?效果豈不是比瑞德西韋所公布的臨床試驗的結果更好嗎?我們看瑞德西韋最終的臨床實驗效果是:治療組在第 29 天的死亡率為 11.4%,相對於對照組 15.2%,只減低了 3.8%。

這並不是藥物治療的實驗,此研究實驗組的受試者,只不過是被醫生多添加了維生素 D 的攝取而已。這些人是經過篩選後,剔除了平時有常規攝取維生素 D 補劑的人。所以醫生所做的事,不過就是幫這些明顯缺乏維生素 D 的人補上而已。

但維生素 D 並不是多吃多好,本來就缺乏的人,補上了當然會更好,不缺的自然也就不用補。至於這個實驗如何控制維生素 D 的劑量呢?以口服的維生素 D3 來說,入院第一天醫生就會給 532ug,之後在第 3、7、15、30 天給 266ug,算是短期內高劑量的補給。

維生素 D 如此重要,為何至今仍未列入治療新冠病人的指引?甚至確診病人入院時,都沒有將檢測血液中維生素 D 的濃度列入常規檢驗項目,以做為治療指引?為什麼?

因為醫生們有潔癖,要百分百無誤才能列入醫囑。況且醫師不知道要如何訂定給予營養素的指引。

比起藥物臨床試驗的嚴謹度,至今維生素 D 是沒有足夠嚴格的實驗資料可以引用。但從另一個角度來看,如果在營養師的建議下,補一補原來就缺乏的營養素,不是應該的嗎?況且可能很有幫助。

以台灣人普遍缺乏維生素 D 的情形來看,約 30% 國人血液中的維生素 D 少於 30ng/mL(建議的正常值)。若要減低癌症或心血管疾病的發生率,有些學者認為維生素 D 的濃度最好介於 50~70 ng/mL,甚至更高可能會更好。在如此缺乏的情況下,由營養師建議補充,是不是可以對我們的健康帶來長遠且正面的影響呢?

或者更進一步,把血清營養素檢驗,列為健保給付的常規體檢項目。缺乏者可取得營養師諮詢,如此更具預防功能。

維生素 D 與你的長期健康息息相關

我們對於因為新冠病毒感染而重症、死亡的人,總是會尋找各種理由加以解釋。但從流行病學的角度,找到可被改變的因子、降低國人新冠重症率與致死率,才是重要目標。

新冠疫情固然趨緩,但病毒會持續存在。對大部分的人而言,因為接種過疫苗,或因重複感染而有足夠的免疫力,就算感染新冠病毒,最多就是出現嚴重的上呼吸道症狀。

但你有沒有想過,那些無症狀的人與嚴重症狀的人,差異在哪裡?兒童感染都是以無症狀、輕症居多,為什麼?是否重症者與孩童的差別,在於體內尚未老化的免疫力?

再想一想,我們總是要先讓免疫力能夠維持正常運作,才有機會讓它不老化或延遲老化。而包括維生素 D 在內的多種維生素,正是維持免疫力正常運作的重要因子。有什麼理由不正視我們缺乏維生素的事實呢?況且從全國健康營養調查報告來看,我們缺的不只是維生素 D!

此時,我們必須更徹底地檢討我們的生活模式,尤其是飲食習慣。或許整個社會對於健康生活模式的執行,並不是一個很友善的環境,比如說高纖、低升醣指數的健康食物,需要花時間尋覓,常常一時找不到只好隨便吃,而可口的高糖、高熱量又不健康的食物,卻是滿街都在誘惑你。

滿街可口的高糖、高熱量又不健康的食物都在誘惑著我們。圖/Pixabay

我們的下一代生來就處在這樣不健康的生活模式中,未來只會更難翻身。而且不要懷疑,所有慢性病的發病年齡都在年輕化,原因正與我們逐漸惡化的生活模式息息相關。

在許多營養調查的報告中,其實各年齡層皆呈現不同程度的營養不足,為什麼我們只專注於兒童?因為這件事攸關我們大人沒有努力維護「兒童健康權」,他們在沒有選擇的情況下,就被賦予不健康的生活模式。當然,父母無辜,他們在非故意的狀況下讓小孩吃得營養不足;但公共衛生學界看見了,卻沒有作為,這就非常違反專業良知了。

新冠疫情不會是最後一個全球大流行。整體健康環境似乎趨向緩慢沉淪,對人類健康的負面影響就像是溫水煮青蛙,只會一代一代逐漸惡化。

在疫情蔓延的過程,我們經歷了親人離世、醫護人員損傷等慘痛經驗,也讓我們因此看見新冠重症的風險共病。而這些其實很多都可以透過行為、生活模式的調整,就能預防或延緩發病。

隨著疫情就要結束,我們是否可以用一種更前瞻性、永續性的思維,重建已經被我們破壞的一切?

——本文摘自《從一個沒有名字的病開始》,2022 年 11 月,商周出版,未經同意請勿轉載。

參考資料

  1. Chen CM, Mu SC, Chen YL, Tsai LY, Kuo YT, Cheong IM, Chang ML, Li SC. Infants’ Vitamin D Nutritional Status in the First Year of Life in Northern Taiwan. Nutrients. 2020 Feb 4;12(2):404.
  2. Jung, et al.. Vitamin D3 Supplementation Reduces the Symptoms of Upper Respiratory Tract Infection during Winter Training in Vitamin D-Insufficient Taekwondo Athletes: A Randomized Controlled Trial. Int J Environ Res Public Health. 2018 Sep 14;15(9):2003.
  3. Wimalawansa SJ. Rapidly Increasing Serum 25(OH)D Boosts the Immune System, against Infections-Sepsis and COVID-19. Nutrients. 2022 Jul 21;14(14):2997.
  4. Nogues X, et al. Calcifediol treatment and COVID-19-related outcomes. J Clin Endocrinol Metab. 2021 Jun 7:dgab405.
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「來點海洛因止咳糖漿?」:過去化學合成的進步,今日藥物成癮的危機?——《食藥史》
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・2022/09/06 ・2005字 ・閱讀時間約 4 分鐘

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海洛因是半天然產物,是用嗎啡製造出來的,而嗎啡是鴉片的天然生物鹼,它也是半合成產物,是操弄天然物質的分子結構、增減原子而來,是所謂的「半合成」鴉片類藥物

海洛因為我國一級毒品,大家千萬不要嘗試。圖/envato.elements

現今多種止痛藥,都是鴉片的子孫!

一九○○年以後,很多實驗室追隨拜耳製造海洛因的腳步,製造自己的半合成藥物。它們從鴉片的生物鹼入手,比如嗎啡、可待因、蒂巴因等,想找出藥效的根源。

這些化學物質不容易研究,以嗎啡為例,它的結構相當複雜,由五個原子環連結而成。有些科學家設法分離出最小的活性成分,拆解成碎片,尋找這些分子的核心。接著他們擺布那些碎片,替換不同的原子,添加支鏈,讓它們變成半合成產物。

第一次世界大戰前後,化學家繼續尋找非成癮性止痛劑聖杯,製造並試驗數以百計的半合成製品,其中有極少數順利上市,有些甚至非常成功。

20世紀,拜耳在藥局張貼的廣告。 圖/wikipedia

一九二○年,有人用可待因製造出氫可酮(hydrocodone),這種物質與乙醯胺酚(acetaminophen)混合後,就成為如今的止痛藥維可汀(Vicodin)。以類似方法操作嗎啡,就會得到氫嗎啡酮(hydromorphone),這款藥物在一九二四年取得專利,如今仍在使用,商品名是第勞第德(Dilaudid)。

一九一六年,化學家改造可待因,製造出氧可酮(oxycodone),這是一種藥效極強的半合成藥物,是波賽考特止痛劑(Percocet)的主要成分,緩釋型麻醉止痛藥奧施康定(OxyContin)裡也有它邪惡的身影。這些半合成鴉片類藥物都是有效的止痛劑,都能讓使用者精神恍惚,也都有成癮性。

也有化學家找出藥效驚人的成品,比如一九六○年,有個蘇格蘭研究團隊製造出一種又一種新型蒂巴因(也是鴉片的天然生物鹼)。有一天研究人員拿起實驗室工作台上的玻璃棒攪拌幾杯茶,幾分鐘後,喝了茶的幾名研究人員全都倒下,昏迷不醒。原來玻璃棒沾上他們正在研究的物質,這是一種超級半合成藥劑,效力比嗎啡強上數千倍。這種藥劑後來以止動劑(Immobilon)商標上市,用在飛鏢上麻醉大象和犀牛。

塗有止動劑的飛鏢,可以用來麻醉大象、犀牛和……。 圖/IMDb

科技帶來的隱憂:奧施康定濫用問題

半合成奧施康定(俗稱奧克西、棉花、踢客、豆子和土海洛因)已經是鴉片類藥物的今日嬌客,經常登上報紙頭條。全世界 80% 的供應量都銷往美國。

它成功地將鴉片類藥物成癮問題,從鬧區街頭推向美國的中部小鎮。它無所不在,使用者遍布所有階層,以鄉村地區的貧窮白種人為主。

過去一個世紀以來,醫藥的進步延長全人類平均壽命,這個族群卻反向降低,主要原因正是奧施康定過量(與酒精和其他鴉片類藥物混用時極易發生),以及吞奧施康定自殺。

奧施康定為什麼這麼普遍,這方面的資訊非常豐富,只要看看新聞就知道。一百七十年前中國之所以淪為成癮國度、一八八○年代嗎啡之所以變成美國國家醜聞、一九五○年代海洛因之所以是最醜惡的藥物,問題的核心跟目前的奧施康定風波一樣,因為它們是鴉片類藥物

鴉片類藥物背後都有嚴重成癮問題。 圖/elements.envato

而每一種鴉片類藥物都非常容易成癮,沒有例外。

經過數十年的努力和數不清的失敗,半合成這條路始終沒有通往那個非成癮的神奇化學物質。於是研究人員採取下一步,尋找不同的方法。他們要的不是以嗎啡、可待因或任何屬於鴉片成分為基礎的藥物,而是某種全新的東西,某種結構完全不同、純粹合成的藥物。

不可思議的是,他們確實找到幾種。這些新合成藥品之中效力最強的,比如吩坦尼(fentanyl)和卡吩坦尼(carfentanil),止痛效果不只跟嗎啡一樣強,甚至可能強上數百倍。只是這些藥物同樣容易上癮,無一例外。

——本文摘自《食藥史:從快樂草到數位藥丸,塑造人類歷史與當代醫療的藥物事典》,2022 年 8 月,聯經出版

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