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疫情如火如荼,該如何快快找到特效藥?中研院的小分子藥物研發策略

研之有物│中央研究院_96
・2020/04/21 ・5062字 ・閱讀時間約 10 分鐘 ・SR值 584 ・九年級
  • 採訪編輯|林承勳、美術編輯|林洵安

中研院新冠肺炎小分子藥物研發

(文章更新:2020 / 04 / 17) 世界衛生組織(WHO)秘書長譚德塞已在 3 月 11 號,宣布新型冠狀病毒疫情進入「全球大流行(pandemic)」,各科技大國正如火如荼地研發特效藥物。中研院生醫轉譯研究中心副主任謝興邦指出,院內已成立抗病毒小分子藥物研究小組,與國內各研究單位共創藥物資源共享平台,採取「老藥新用」策略,從健保學名藥下手,以期盡速找到有效藥物。跟著研之有物一起來了解!

今年 (2020年) 二月,中研院化學所陳榮傑副研究員團隊,成功合成「百毫克級」、純度達百分之 97 的瑞德西韋,且已精進到「公克級」、純度 99%。消息一出,引爆全台熱議,因為瑞德西韋 (Remdesivir) 為當前最有希望對抗新冠肺炎的候選藥物。

根據 4/11「新英格蘭醫學期刊」(New England Journal of Medicine) 的最新研究,來自美國和全球的 53 名病患透過恩慈療法,接受瑞德西韋治療後,三分之二患者的病情獲得緩解,為全球衛生當局帶來正面消息,但仍需要等待控制安慰劑的雙盲試驗結果,才能確認瑞德西韋的療效。故此,全球科研單位皆同步尋找更多可能備選藥物,臺灣自不例外。

只是從零研發新藥緩不濟急,中研院新冠肺炎抗病毒小分子藥物小組召集人——謝興邦研究員兼副主任,擬定「老藥新用」、開發健保學名藥等策略,期待從過去藥物及時找到有效解方。今年 (2020 年) 4/10 傳出初步捷報 ,生物化學研究所梁博煌研究員從上百種化合物中篩選出新冠病毒類蛋白酶抑制劑,已證實可在體外抑制新冠病毒複製。

中研院生醫轉譯研究中心謝興邦副主任,於本次中研院新冠肺炎抗病毒小分子藥物小組擔任召集人,擬定老藥新用、健保學名藥優先等重要策略。攝影│林洵安

研發藥物,從靶點開始

不論從零開始或老藥新用,研發抗病毒藥物的關鍵為:找到抑制病毒複製的分子或化合物,作為藥物的原料——先導藥物(lead compound)。但尋找先導藥物並非亂槍打鳥,一開始必須先選擇特定的「靶點」。

「靶點」,即是藥物分子作用的目標,通常是指以藥物干擾「病毒複製過程的某個階段」,目的是穩定、有效地壓制病毒。謝興邦比喻,病毒入侵細胞就像小編走進中研院生醫轉譯中心,必須通過層層關卡檢查。只要其中一道關卡擋住了,小編 (病毒) 就無法完成任務了。

從病毒複製過程,找出它的阿基里斯腱。

以新型冠狀病毒所屬的核糖核酸(ribonucleic acid, RNA)病毒來說,病毒藉由胞吞作用(endocytosis)進入細胞後,會先將自己分解、把遺傳物質(RNA)釋放出來,以利複製。接著,病毒會強迫宿主細胞的蛋白質合成系統,按照病毒信使 RNA(messenger RNA, mRNA),合成病毒複製所需的蛋白質「零件」與 RNA。這些蛋白質「零件」和 RNA會重新組裝成數百個完整新病毒,最後離開宿主細胞。

靶點在哪?比方說:在病毒複製過程中,是由許多蛋白酶(enzyme)負責病毒蛋白質和 RNA 的合成、切割、重組等等工作。只要想辦法抑制這些蛋白酶的活性,就可以達到「卡關」的目的。一般來說,以欺敵戰略居多,也就是使用化學結構相似的分子來代替合成時所需要的「零件」,即有機會阻斷複製流程,而這些可被矇騙的蛋白酶就成為很好的靶點。

拿著名的候選藥物瑞德西韋而言,即以病毒 RNA 複製所需 RdRp 聚合酶(RNA-dependent RNA polymerase, RdRp)為靶點,用瑞德西韋的分子冒充病毒 RNA 的零件,欺騙 RdRp 聚合酶拿它去組裝新的 RNA,使組裝完成的 RNA 宛如被塞入異物的機器,無法發揮正常功能。

(1a)病毒棘蛋白與細胞表面受體 ACE2 結合,就像用鎖插入鑰匙開門,TMPRSS2 則會幫助病毒進入細胞。(1b)細胞膜凹陷形成囊泡,把病毒包裹起來,進入細胞。(2) 病毒進入細胞後會釋放遺傳物質 RNA ,並切斷 RNA 以利複製。(3) 病毒綁架細胞的蛋白質合成系統,製造病毒複製所需各種多胜肽。(4) 有些多胜肽負責複製病毒 RNA,有些複製病毒結構的「元件」。(5) 將複製完成的 RNA 與結構元件,組合成一個個新病毒 。(6) 新病毒離開宿主細胞。資料來源│謝興邦 圖說重製│黃曉君、林洵安

新藥研發:十年磨一劍的高風險賭注

選定某個靶點後,研究者再以高速化合物篩選(high throughput screening)或 AI 虛擬藥物篩選,從茫茫化合物裡挑出幾種最具有潛力的先導藥物。先導藥物再經過一連串化學修飾與活性最佳化,並進行藥物動力學評估與疾病動物模型的確效評估,一步步走到候選藥物階段。簡言之,了解該藥物被活體吸收之後,在體內如何分布、代謝,以及是否能達到期望的效果等,再進入臨床「前」試驗。

臨床前實驗包括:透過白老鼠、狗、豬、猴子甚至猩猩,進行候選藥物之安全性評估,以了解藥物是否有潛在的副作用,更重要的是找到臨床起始安全劑量。此外,還要決定該藥物除了主成分,是否添加其他「賦形劑」,以及最終藥物呈現的形式—錠劑、膠囊、噴霧或針劑等等,才能到達最後關卡—人體臨床試驗。

藥物成功上市後獲利豐厚,但中途失敗,甚至一路過關斬將,卻在臨床實驗卡關的案例不可勝數。謝興邦提到:「在美國,一種藥物從製造到臨床實驗過關、經食品藥物管理局(food and drug administration, FDA)批准上市,一般需要耗時十到十二年,花費超過十億美金。」

新藥研發是耗時十年以上,三百億台幣磨一劍的超高風險賭注。

當前疫情全球延燒,花費十年從頭研發新藥,顯然緩不濟急。此刻,已通過臨床試驗核准的抗病毒藥物,或是已上市的「老藥」,可大幅縮減開發時間和花費,儼然成為最具優勢的候選者。

老藥新用:抗病毒需要即戰力

老藥如何新用?事實上,許多老藥的「副作用」常常成為另一種疾病的解方,最有名的案例就是俗稱「威而鋼」的 Sildenafil。「威而鋼本來是用來治療心臟冠狀動脈循環不良、心絞痛等症狀,但功能不彰。反而因為意外改善病人的性功能,一炮而紅。」謝興邦打趣地說道。

「這些藥品已經走過藥物代謝動力學、安全藥理評估等步驟,老藥新用時無須重來,可省下大量時間與金錢成本。」謝興邦假設:「以目前最知名的候選藥物瑞德西韋為例,中國武漢病毒研究所於今年 1/21 或更早,即發現瑞德西韋可以抗 COVID-19 活性,原藥廠吉利德科學公司預估 4 月底取得初步數據,而症狀中度的患者實驗,預定 5 月取得臨床結果。如果解盲成功,這次老藥新用只花了 3 個月左右!」。

資料來源│謝興邦 圖說重製│林洵安

瑞德西韋原本是美國藥廠吉利德科學公司(Gilead Sciences, Inc.)針對伊波拉病毒所開發的藥物,但是效果不佳,反而在新冠肺炎的治療上派上用場。目前瑞德西韋已有超過 1700 名病患以「恩慈使用」(compassionate use,亦即對於重症患者,基於人道考量試驗新藥)使用過,在美國已進入臨床三期隨機分配 / 雙盲試驗,也是上市前的最後檢驗步驟。此階段人數規模大,受試者通常會納入不同國家,人數數百到數千位;同時會採用研究者與受試者均不知吃的是藥劑還是安慰劑的「雙盲試驗」(double-blind studies),確保藥物效力研究的準確性。

臺灣製造瑞德西韋,展現製藥硬實力

一旦未來證實瑞德西韋是有效藥物,接下來端看吉利德是否有能力大量生產,在撲滅美國疫情大火之餘出口支援其他國家。若答案是否定的,台灣就會考慮使用原廠委託製造,或藉由強制授權的方式自行生產。

所以下一個問題是:台灣有能力自製瑞德西韋嗎?二月中,中研院化學所陳榮傑團隊與國衛院合成團隊,分別完成瑞德西韋合成演練,「在短時間、缺乏原物料的狀況下完成艱鉅任務,代表台灣研究團隊在有機化學之功夫紮實,具有逢山開路、遇水搭橋之能力。」不過謝興邦補充,工廠公斤級所需的反應槽配備與實驗室公克級的精密儀器配備,具有不小的差距,未來放大生產時,仍需克服設施、化學反應條件、純度,甚至雜質純化等等諸多關卡。

資料來源│中研院秘書處
圖說設計│陳昶宏

其次,目前吉利德公司只發布分子結構與合成步驟,尚未公布新藥查驗登記 (NDA) 時所需要詳細藥品規格,如劑量、純度、瓶裝大小,以及針劑規格等等,這些目前仍屬吉利德的營業秘密。若未來臺灣廠商希望自行製造瑞德西韋,仍需要獲得吉利德授權,以取得相關資料。

除了瑞德西韋,全球研究者也分頭篩選其他老藥,希望盡快找到解方。美國 FDA 於 3/31 已緊急授權瘧疾藥物羥氯喹 (hydroxychloroquine,HCQ ) 和氯喹 (chloroquine,CQ) 用於治療新冠肺炎。另一可能藥物法匹拉韋(Favipiravir),原本是日本富山化學開發對抗流行性感冒病毒,目前日本和中國也轉而嘗試對抗新冠肺炎。此外,治療愛滋病毒的達盧那韋(Darunavir)、抗流感病毒的阿比朵爾(Arbidol),以及日本產製的類固醇藥物,製成氣喘鼻噴劑以抑制免疫系統過度反應、舒緩發炎症狀的 Ciclesonide ,最近又發現治療頭虱的伊維菌素(Ivermectin)以及治療骨髓纖維化的 JAK1/2 抑制劑捷可衛錠 (Ruxolitinib) 等等,皆在各國如火如荼進行試驗。

那麼,臺灣中研院抗疫國家隊,又有何策略和行動呢?

從健保資料庫,尋找更多救命藥方

除了老藥新用,謝興邦認為,可優先從健保資料庫中篩選學名藥。因為專利藥物如瑞德西韋,受到智慧財產權保護,未經授權不能生產、銷售,相對麻煩。但健保資料庫有很多專利過期、可由他廠製造的「學名藥」,甚至臺灣本來就會生產的「國產藥」,可直接進入量產。

做法是:研究團隊先選定靶點之後,將健保資料庫中的所有藥物以 AI 特有計算公式進行篩選配對、排序,評估最有潛力的老藥,透過靶點篩選測試以及細胞抗病毒試驗,若老藥在細胞攻毒實驗,顯示不錯抑制活性,即有機會直接進入人體臨床試驗。

中研院抗病毒小分子藥物小組已成立藥物資源共享平台,與其他學術單位互通研究情報,優先從抗 SARS 以及抗其他病毒的藥物下手,或是依照各種靶點篩選出來的化合物,尋找較有可能的候選藥物。「因為藥物開發牽涉專利,過去研究者多各自奮鬥;但現在國家進入緊急狀態,大家都明白必須同舟共濟,才能度過難關。」謝興邦感慨道。目前抗病毒小分子藥物小組分為五大團隊,分頭並進務求禦「毒」於國門之外。

資料來源│謝興邦
圖說設計│黃曉君、林洵安

以靶點篩選團隊為例,研究者根據先前 SARS 病毒研究,選定類 3C 蛋白酶(3C-like protease, 3CL protease)為靶點。當病毒入侵細胞後,類 3C 蛋白酶會負責切割病毒轉譯的複合蛋白質,以產生各種功能不同的多胜肽,作為病毒複製的「工具」,與 RdRP 聚合酶分屬不同關卡的靶點。中研院生化所梁博煌研究員、陽明大學黃琤副教授和高雄醫學大學李景欽教授針對關鍵蛋白酶或聚合酶建立篩選平台。日前梁博煌已從上百種化合物中篩選出新冠病毒類蛋白酶抑制劑,並證實可在體外抑制新冠病毒複製,比已知的抑制劑強 10 倍!此外,成功大學莊偉哲教授、清華大學王慧菁副教授,則針對病毒 ACE2 受體篩選平台尋找有效藥物。

生醫所陶秘華研究員任務是建立腺相關病毒 (adeno associated virus, AAV) 的動物模型,尋找可以直接將病毒拒於細胞外的藥物,或是病毒進入細胞後的抑制藥物。中研院詹家琮博士、臺灣大學張淑媛教授、長庚大學施信如教授和國衛院感疫所,分別建立細胞抗病毒評估試驗,例如:病毒空斑和病毒複製抑制實驗。AI 篩選平台由台灣大學阮雪芬教授與 AI 實驗室共同合作,中研院生醫所黃明經研究員和應科中心林榮信研究員使用生物資訊方法,進行虛擬藥物篩選。

新冠狀病毒突變率高,雞尾酒療法可能成主流

運用老藥新用策略,謝興邦評估,全球最快幾個月內可能找到有效藥物。但面對新冠病毒的高突變率,未來可能衍生出好幾種劇本:其一是如皰疹病毒般,感染後就病毒不會被根除,而是進入「潛伏期」,一旦身體免疫力下降症狀就會復發;其二是辨識難度提高,未來當病毒突變到難以與其他疾病辨認時,一次給予不同症狀治療的雞尾酒療法,可能會成為主流。

新型冠狀病毒籠罩全球,誰都無法預測何時能撥雲見日,但可確定的是藥物研發正考驗各國科研實力。謝興邦回到中研院合成德瑞西韋的例子,「在有原料、有時間的情況下要合成藥物,對各研究團隊來說都不難,但從無到有、如此短的時間內合成藥物,唯有基礎訓練紮實者才可能脫穎而出、達成任務。」臺灣基礎科研厚積薄發,正在本次疫情發揮不凡戰力。

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本文轉載自中央研究院研之有物,原文為《【中研抗疫2】小分子藥物研發策略:優先考慮學名藥,盼及時找到救命解方》,泛科學為宣傳推廣執行單位

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血玉石、罌粟花與地下走私——這是「中緬泰」邊境百姓的日常

研之有物│中央研究院_96
・2021/09/13 ・6266字 ・閱讀時間約 13 分鐘

本文轉載自中央研究院研之有物,泛科學為宣傳推廣執行單位。

  • 採訪撰文|姜雯
  • 美術設計|林洵安

孤軍以外的邊境研究

1949 年,一群國民黨軍隊從雲南撤退至緬甸、泰北,成為英勇反共的「孤軍」。但在異域孤軍的故事外,有更多平凡百姓為求謀生,穿梭遊走在雲南、緬甸、泰國的邊境國界,他們的聲音鮮少被聽見。「研之有物」專訪中研院人文社會科學研究中心張雯勤研究員,多年來她循著這些「雲南移民」的足跡穿梭中泰緬城鎮,探究邊境人們獨特的生命故事與面對困境的能動性。

邊境百姓的日常:玉石、毒品與地下走私

在網路上幾乎找不到張雯勤的照片,她的研究也多以英文書寫。「用英文可以讓國際看見這些故事,另一個因素是保護我自己。」

何以需要這樣的保護?

張雯勤做的是「邊境研究」,她長年從事的人類學田野場域,北起中國雲南,向下延伸至緬北,再一路至泰北──這是一片廣闊、複雜且危機重重的邊境地域。

這裡有 1949 年以後從雲南撤退至此的國民黨孤軍村落,也有隨著政治情勢、經濟生計頻繁遷徙的平民百姓,盤根錯節的武裝叛軍勢力,數百年往返滇緬的馬幫貿易,玉石、毒品、物資的地下走私。

張雯勤踏入田野至今已有 27 年。她的研究從泰北孤軍,延伸到雲南移民的遷徙、跨境貿易,以及對於人類學更重要的主題——邊境百姓的日常生活。過去,學界焦點集中在邊區的國家政治治理,但作為人類學家,「日常」有其獨特深刻的意義。

邊境研究在社會學科裡相對冷門,張雯勤透露,剛開始投稿國際期刊,編輯曾誤以為她是男性。

「他們沒有問我性別,認為寫走私的就是男性吧,在論文刊出首頁用『His Mailing address…』來標註我的聯絡方式。」

如同這樣的性別刻板印象,投入邊境研究也是一個不斷突破刻板印象的歷程。

孤軍以外消聲的生命故事

1992 年,張雯勤隻身在泰北旅行,偶然到了泰緬邊境的一個村子,那裡正是臺灣媒體經常報導的泰北難民村之一。

這段歷史得追溯到 1950 年初。當時,一批一千多人的國軍殘餘部隊,在雲南節節敗退後進入緬甸撣邦,抵達與泰國為鄰的大其力。經過集結、招兵買馬,1951 年這批重整的軍隊在撣邦勐撒成立了「雲南反共救國軍」。其後的故事即是一般人所熟知的「異域孤軍」戰史——經歷兩次撤台,部分軍隊落腳泰北邊境,當地人稱作「國民黨村」。

然而,在被歌泣的男性化、黨國化歷史背後,隱藏著邊區遊移政治與無數難民的生活史。

最初,張雯勤帶著既定印象從孤軍將領訪談,研究這些「雲南移民」。但在村子住了大半年,她發現日常接觸的並不是將官,反倒都是大爹、大媽、大嬸、大叔這樣的平常百姓。「臺灣報導裡全是忠貞愛國、異域求生的孤軍,這些普通人完全沒聲音,但他們的生命故事非常豐富。」

於是,張雯勤用了兩年,走訪二十四個邊境村落,此後又一路延展到緬甸,展開二十多年以平民為視角的邊境研究。

右上圖,瑞麗、洋人街、臘戌等是中緬邊境城鎮,跨境貿易和移動頻繁。右下圖,1950 年初國民黨部隊從雲南敗退後,進入緬甸撣邦、抵達大其力,後來在撣邦勐撒成立了「雲南反共救國軍」。1992 年,張雯勤從清邁偶然到了泰北的 Tha Ton,自此展開她的邊境田野研究。圖/研之有物

越界流動,是歷史上的邊境常態

自古以來,從雲南、緬甸至泰北即常有大批人口來來回回遷移,多元族群交織著不同政治勢力,在這塊廣衾的土地上脈動著爭戰、交易營生、多元文化的習作與交流。1949 年因國共內戰及往後二十多年中國政治運動,造成大規模跨境遷徙。

在 1961 年「二撤」之前,留在緬甸的國民黨軍隊主要有五支,其中三軍和五軍最終沒有撤回臺灣,集結於泰北。1970、80年代,他們協助泰國政府剿滅泰共,爾後取得泰國國籍定居當地。

然而在這些「國民黨村」裡,軍人只是一部分,大部分其實是跟著軍隊逃難的眷屬及一般難民。邊境村落或周遭,包含有雲南漢人、雲南穆斯林、阿卡族、佤族、儸黑、傈僳人等各式族群,彼此用不同語言交流。「我很佩服這些大媽,買賣東西的時候,遇到阿卡人,就講阿卡話,遇到百夷人,就講百夷話。」張雯勤說。

平民耕地、做小生意謀生,撤退至緬泰的國民黨軍隊也亦商亦軍,軍隊找商隊馱運物資,商人仰賴武裝保護。對於難民來說,同樣如此,軍隊既保護也剝削他們。於此同時,帶兵的軍官也利用騾馬往返泰緬馱運「黑金」——大煙(生鴉片)。

刀片上是老闆的,刀片下是我們自己的

從我們社會的眼光來看,毒品似乎萬惡不赦,但回歸到當地生活脈絡,這只是平民百姓的一種生計。許多人歷經顛沛流離,沒有身分、沒有錢,最重要的目標皆為了「努力活下來」。毒品、走私因而成為邊境的生存日常。

「他們的童年記憶裡,從小就生活在大片大片的罌粟花田。爺爺躺在蚊帳裡抽煙,但不是每個人都能抽大煙,只有老人家有權利,年輕人頂多是工作累了,抽個幾口。」

現實中備嘗艱辛的生活,經過記憶轉化後的敘事卻呈現出一種近乎迷人的日常:罌粟花很美,年輕人為雇主做工「刮煙」,一邊刮一邊唱歌。罌粟一顆一顆,用刀子劃下去,汁液才會跑出來。劃也不是亂劃,有一定技巧。劃完以後,白色的汁液流出,不能馬上去刮,隔天凝結成暗褐色,才能用一把彎彎的刀刮下來,在刀片上慢慢累積,就成了生鴉片。

「他們說,刀片上是老闆的,刀片下就是我們自己的。」因為汁液大部分留在刀片上,少量落在刀片下,一點點攢起來可以賣錢,這也是一種酬勞的給付方式。

盛開的罌粟花田,景色至美。罌粟是鎮靜劑的原料,提煉後可製成鴉片、海洛因、嗎啡,泰國、緬甸、寮國過去為產地,曾被稱為金三角地帶。圖/張雯勤

毒品議題龐大而複雜,牽涉跨國政治、經濟與利益集團的輸送角力,甚至不乏國家政府涉入其中;但從底層百姓的角度,罌粟田是人們熟悉的生活記憶,採大煙是從小到大的日常勞作。

對張雯勤來說,這也正是邊境研究的重要關懷,在傳統國家中心的分析視角外,看見每個真實的個別生命。她擅於採用敘事書寫方式,爬梳自 1949 年以後,雲南移民從中國西南逃難到緬甸,部份移民又從緬甸遷居他國的歷史,以及他們從事的耕作和跨境商貿。

這些人的生命和動亂時代交織在一起,相對邊緣不被看見,他們怎麼面對生命處境,掙扎、奮鬥、存活下來?我要做的,就是用說故事的方式書寫出來。

民間「影子經濟」:馬幫到摩托車車隊

除了戰事逃難,經濟營生也讓跨境成為邊界常態。雲南多高山,長途經濟活動必須依靠騾馬。由於在山上形單影隻不安全,容易遇到強盜劫匪,商人便集結起來形成了馬幫,這是自古中國西南獨特的商隊組織。

張雯勤提到,1962 年尼溫軍政府上台,隨後實行國有化經濟體制,嚴厲禁止人民自由行動與私有交易,造成緬甸經濟迅速崩解,大量民生用品必須仰賴泰國走私;而進行地下貿易的主要族群,即為定居兩地的雲南移民。

「雲南移民在泰緬邊區的馬幫貿易,雖然奠基於大漢中心主義『走夷方』的文化傳統心態,然而實踐過程呈現不同社群間互助、衝突與協商,突顯邊區特有的地理政治、經濟與文化主體性,以及這個經濟活動內涵的複雜規範和知識。」張雯勤分析。

雲南、緬北多高山,自古商隊便常以騾馬進行長程跨境貿易。在歷史上,雲南人一直往來高地東南亞一帶。這個區域在太平時期提供長程貿易的機會,家鄉動亂之際,更成為避難處所。因緣於他們的流動性,幾個世紀以來,雲南人在高地東南亞已建立許多移民社群與跨境網絡。圖/張雯勤
過往馬幫商隊騾馬身上的騾鈴。圖/研之有物

時代改變,跨境貿易的方式也在改變。

1980 年代,汽車運輸漸漸取代原有馬幫,往來中緬與泰緬邊區,2000 年到 2014 年更出現「摩托車車隊」,穿梭於上緬甸與雲南邊城瑞麗。過去,馬幫由頭人帶領,策劃路線與行走時間,在特定地點向叛軍或官方上稅;交通工具改變了,當代商隊同樣繼承這些「地下貿易規則」。

以緬北摩托車車隊來說,一個車隊約五至二十人,大家先坐車到雲南瑞麗,到認識的摩托車商店買車。通常一個騎士騎一輛、帶兩輛(拆解成零件),厲害的能帶上四輛!

回緬甸不能走正規大路,要趁夜翻山越嶺,路況好的時候,六小時就能抵達緬北臘戌,一路上過村則需要付費給警察。清晨五、六點,臘戌的摩托車市集擠滿了人。除了賣車的,還有販賣偽造車牌的攤位,貴一點用鐵片做,便宜陽春版則是塑膠材質製成。

「我的摩托車車隊研究主軸,一方面引用地下經濟與日常政治理論,分析這個走私行業的運作規則與組織網絡。另一方面,我將它與過去中國西南與高地東南亞之間的長程馬幫貿易,進行比較對照,兩者在結構運作上高度相似,都是根基於地方知識與社會網絡的助因。」張雯勤談到。

她進一步分析:「我因此主張,當今中緬摩托車走私並非隨意運作,而是延續了歷史上長途馬幫貿易的組織精神;但不同的是,當代摩托車走私打破了馬幫貿易的性別專斷(只有男性從事),同時吸納兩性。」

臘戌的摩托車市集。市集裡除了販賣走私摩托車,還有販賣偽造車牌的攤位。圖/張雯勤
緬甸市集販售的「自製車牌」。圖/研之有物

中緬泰的邊境貿易存在已久,民間百姓經常跨境往返。雖然 1950 到 1980 年代中緬邊界關閉,但私下邊境貿易仍然存在,交易的物資包括許多日常用品:農產、醃豬肉、野生動物、熱水瓶、藥材、豬油、鹽巴、被單、枕頭套、膠鞋、布料、熱水瓶、腳踏車,以及貴重的玉石、紅寶、柚木等。

一位玉石商人曾如此形容緬甸:「賣米不合法,賣鹽不合法,賣什麼都不合法,那還可以做什麼?只能走私啊。」這些國家法律不認可的交易,一般被稱為「非法走私」;然而張雯勤認為,用「影子經濟」(shadow economy)或「非正式經濟」(informal economy),更能理解在國家治理視角之外,邊民們為了生存,遊走穿梭邊境的自主貿易。

無論國界是否封鎖、政治角力如何劇烈,平民百姓手無寸鐵,唯能在檯面下運用常民強韌的生存力量,對抗突破國家政體的限制。

大起大落的血淚玉石夢

在跨境貿易經濟鏈裡,普通人民、不同的叛軍武裝團體、政府官員、軍隊等,都共同參與這個地下商業活動。執法者也是違法者,合法與非法關係錯綜交織。

緬甸最著名的玉石貿易,亦是如此。緬甸玉石開挖已有數百年,過去挖玉石叫「挖洞子」。依照傳統,找到未被開採之處,插個樹枝示意為有主之地,就能以簡單的器具挖掘。

玉石產於克欽邦,是叛軍的勢力範圍,在尼溫主政的社會主義時期(1962-1988),雖然政府禁止私人開採,人民依舊冒險盜採。但緬軍和叛軍經常開打,挖掘玉石非常危險。到了 1990 年代初,緬軍和叛軍和談後,由政府接手管轄玉石場,商人必須向政府標地開挖,挖到玉石後上稅,再經過公盤買賣。不過,地下交易走私仍未消失。

窮人沒錢參與標案,常常聚在玉石場,一等商家把廢棄石頭倒出便蜂擁而上,幸運的或許就能找到被錯過的玉石。但採石如同賭命,由石頭堆起的「山」極不穩固,經常崩塌,傷亡慘重。張雯勤回憶看過的「山崩」影片,滿心不忍地感嘆:「在那麼不安全的社會,你得要用生命去營生。」

在玉石貿易網絡研究上,張雯勤打破既有華人關係研究的迷思,這些迷思強調華商成功源於人際關係的信任、忠誠、和諧。但她切入日常政治與法律層面,指出商貿網絡中組織性層次及規範,並藉由這個研究,提出跨越國家疆界、法律,從地區特性、歷史情境去追踪民間跨境能動性。

緬甸翡翠玉石聞名世界,貴重的翡翠藏在石頭內,剖開石頭前,都懷有一絲發財夢。但玉石礦場不時傳出崩塌新聞,無數人魂斷礦區,導演趙德胤拍攝的電影《挖玉石的人》、《翡翠之城》,便真實呈現當地人冒險挖石的血淚情境。圖/張雯勤

沉默卻堅韌的邊境女人們

性別關係是張雯勤的另一主要課題。「女性移民經常被忽略,尤其是具有軍事背景的雲南移民團體,多數報導、研究只集中在軍事與走私活動,婦女如何在不斷遷移的過程中,扮演日常生活實際供養者與文化意義延續者,卻被視而不見。」

論文中,張雯勤以一位段大嬸的生命故事,爬梳冷戰時期在紛亂的泰緬邊區,女性如何因應複雜的政治軍事生態。她們一方面穩定了家中的經濟,又成功支助男性出外打仗或跑馬幫過程所需的定點補充。論文處理了馬店與雜貨店的經營──這是雲南移民婦女在長程馬幫貿易上,不被看見的經濟角色。

2010 年,張雯勤到泰北邊境的村子田調,剛巧就住進了段大嬸媳婦開的民宿。幾日的停留,張雯勤與段大嬸一起剝著大蒜,聽著她的生命故事。

段大嬸是雲南漢人,少時與家人隨國民黨軍隊輾轉逃往緬甸、泰國。她結過兩次婚,都是部隊軍人,也都早早離世,留她一人流離遷徙,獨力撫養孩子。沒了丈夫,一個女人在邊境村落要靠自己謀生立足,艱辛可想而知。還好段大嬸很有生意頭腦,她買騾馬馱運貨物到少數民族村販賣,後來又開起了馬店和雜貨店,接待往返泰緬的馬幫商隊。

但邊境的生活永遠充滿挑戰,一遇戰事,門來不及鎖就得逃命。有一次戰事又突然爆發,當時下著傾盆大雨,段大嬸抓了雨衣就逃,沿路頭上是盤旋的飛機,身旁是落下的子彈。幾天後,當她再返家才發現鋪子裡的東西全被軍人拿走了。但別說財物,在那樣混亂的時代裡,平民百姓只能在縫隙裡拚命求生,活下來已是大幸。

邊境村子如同段大嬸這樣的女人很多。男人無論做了什麼、數年未歸,只要回家,女人還是必須接納他們。傳統性別的限制與突破,就如同邊境日常的曖昧與多重性。

因為環境險惡,性別限制得以被打破,女性在輾轉遷徙中獲得更多自由與賦權空間,但並不代表她們能完全擺脫傳統框架。

張雯勤指著地圖,說明段大嬸的流離遷徙路線,她解釋:「段大嬸的故事呈現了雲南移民婦女過去不被看見的經濟能動性,尤其是在泰緬邊區長程貿易中的重要角色,這是以往在馬幫經濟文化研究從來沒有被討論的。」圖/研之有物

投入田野近三十年,張雯勤以人類學為根基,結合歷史學的深度,進行跨國界多點的田野研究。她從邊境百姓的遷徙著手,透過「非正式」的邊境貿易,梳理跨境流動的曖昧與多重性。

她的研究瓦解了「合法」與「非法」之間的界限,突破由國家法律先行的刻板印象,並提出「跨境民間」的概念,來理解這個區域不曾中斷的民間跨界與流動。

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研之有物│中央研究院_96
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研之有物,取諧音自「言之有物」,出處為《周易·家人》:「君子以言有物而行有恆」。探索具體研究案例、直擊研究員生活,成為串聯您與中研院的橋梁,通往博大精深的知識世界。 網頁:研之有物 臉書:研之有物@Facebook
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