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疫情如火如荼,該如何快快找到特效藥?中研院的小分子藥物研發策略

研之有物│中央研究院_96
・2020/04/21 ・5062字 ・閱讀時間約 10 分鐘 ・SR值 584 ・九年級

  • 採訪編輯|林承勳、美術編輯|林洵安

中研院新冠肺炎小分子藥物研發

(文章更新:2020 / 04 / 17) 世界衛生組織(WHO)秘書長譚德塞已在 3 月 11 號,宣布新型冠狀病毒疫情進入「全球大流行(pandemic)」,各科技大國正如火如荼地研發特效藥物。中研院生醫轉譯研究中心副主任謝興邦指出,院內已成立抗病毒小分子藥物研究小組,與國內各研究單位共創藥物資源共享平台,採取「老藥新用」策略,從健保學名藥下手,以期盡速找到有效藥物。跟著研之有物一起來了解!

今年 (2020年) 二月,中研院化學所陳榮傑副研究員團隊,成功合成「百毫克級」、純度達百分之 97 的瑞德西韋,且已精進到「公克級」、純度 99%。消息一出,引爆全台熱議,因為瑞德西韋 (Remdesivir) 為當前最有希望對抗新冠肺炎的候選藥物。

根據 4/11「新英格蘭醫學期刊」(New England Journal of Medicine) 的最新研究,來自美國和全球的 53 名病患透過恩慈療法,接受瑞德西韋治療後,三分之二患者的病情獲得緩解,為全球衛生當局帶來正面消息,但仍需要等待控制安慰劑的雙盲試驗結果,才能確認瑞德西韋的療效。故此,全球科研單位皆同步尋找更多可能備選藥物,臺灣自不例外。

只是從零研發新藥緩不濟急,中研院新冠肺炎抗病毒小分子藥物小組召集人——謝興邦研究員兼副主任,擬定「老藥新用」、開發健保學名藥等策略,期待從過去藥物及時找到有效解方。今年 (2020 年) 4/10 傳出初步捷報 ,生物化學研究所梁博煌研究員從上百種化合物中篩選出新冠病毒類蛋白酶抑制劑,已證實可在體外抑制新冠病毒複製。

中研院生醫轉譯研究中心謝興邦副主任,於本次中研院新冠肺炎抗病毒小分子藥物小組擔任召集人,擬定老藥新用、健保學名藥優先等重要策略。攝影│林洵安

研發藥物,從靶點開始

不論從零開始或老藥新用,研發抗病毒藥物的關鍵為:找到抑制病毒複製的分子或化合物,作為藥物的原料——先導藥物(lead compound)。但尋找先導藥物並非亂槍打鳥,一開始必須先選擇特定的「靶點」。

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「靶點」,即是藥物分子作用的目標,通常是指以藥物干擾「病毒複製過程的某個階段」,目的是穩定、有效地壓制病毒。謝興邦比喻,病毒入侵細胞就像小編走進中研院生醫轉譯中心,必須通過層層關卡檢查。只要其中一道關卡擋住了,小編 (病毒) 就無法完成任務了。

從病毒複製過程,找出它的阿基里斯腱。

以新型冠狀病毒所屬的核糖核酸(ribonucleic acid, RNA)病毒來說,病毒藉由胞吞作用(endocytosis)進入細胞後,會先將自己分解、把遺傳物質(RNA)釋放出來,以利複製。接著,病毒會強迫宿主細胞的蛋白質合成系統,按照病毒信使 RNA(messenger RNA, mRNA),合成病毒複製所需的蛋白質「零件」與 RNA。這些蛋白質「零件」和 RNA會重新組裝成數百個完整新病毒,最後離開宿主細胞。

靶點在哪?比方說:在病毒複製過程中,是由許多蛋白酶(enzyme)負責病毒蛋白質和 RNA 的合成、切割、重組等等工作。只要想辦法抑制這些蛋白酶的活性,就可以達到「卡關」的目的。一般來說,以欺敵戰略居多,也就是使用化學結構相似的分子來代替合成時所需要的「零件」,即有機會阻斷複製流程,而這些可被矇騙的蛋白酶就成為很好的靶點。

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拿著名的候選藥物瑞德西韋而言,即以病毒 RNA 複製所需 RdRp 聚合酶(RNA-dependent RNA polymerase, RdRp)為靶點,用瑞德西韋的分子冒充病毒 RNA 的零件,欺騙 RdRp 聚合酶拿它去組裝新的 RNA,使組裝完成的 RNA 宛如被塞入異物的機器,無法發揮正常功能。

(1a)病毒棘蛋白與細胞表面受體 ACE2 結合,就像用鎖插入鑰匙開門,TMPRSS2 則會幫助病毒進入細胞。(1b)細胞膜凹陷形成囊泡,把病毒包裹起來,進入細胞。(2) 病毒進入細胞後會釋放遺傳物質 RNA ,並切斷 RNA 以利複製。(3) 病毒綁架細胞的蛋白質合成系統,製造病毒複製所需各種多胜肽。(4) 有些多胜肽負責複製病毒 RNA,有些複製病毒結構的「元件」。(5) 將複製完成的 RNA 與結構元件,組合成一個個新病毒 。(6) 新病毒離開宿主細胞。資料來源│謝興邦 圖說重製│黃曉君、林洵安

新藥研發:十年磨一劍的高風險賭注

選定某個靶點後,研究者再以高速化合物篩選(high throughput screening)或 AI 虛擬藥物篩選,從茫茫化合物裡挑出幾種最具有潛力的先導藥物。先導藥物再經過一連串化學修飾與活性最佳化,並進行藥物動力學評估與疾病動物模型的確效評估,一步步走到候選藥物階段。簡言之,了解該藥物被活體吸收之後,在體內如何分布、代謝,以及是否能達到期望的效果等,再進入臨床「前」試驗。

臨床前實驗包括:透過白老鼠、狗、豬、猴子甚至猩猩,進行候選藥物之安全性評估,以了解藥物是否有潛在的副作用,更重要的是找到臨床起始安全劑量。此外,還要決定該藥物除了主成分,是否添加其他「賦形劑」,以及最終藥物呈現的形式—錠劑、膠囊、噴霧或針劑等等,才能到達最後關卡—人體臨床試驗。

藥物成功上市後獲利豐厚,但中途失敗,甚至一路過關斬將,卻在臨床實驗卡關的案例不可勝數。謝興邦提到:「在美國,一種藥物從製造到臨床實驗過關、經食品藥物管理局(food and drug administration, FDA)批准上市,一般需要耗時十到十二年,花費超過十億美金。」

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新藥研發是耗時十年以上,三百億台幣磨一劍的超高風險賭注。

當前疫情全球延燒,花費十年從頭研發新藥,顯然緩不濟急。此刻,已通過臨床試驗核准的抗病毒藥物,或是已上市的「老藥」,可大幅縮減開發時間和花費,儼然成為最具優勢的候選者。

老藥新用:抗病毒需要即戰力

老藥如何新用?事實上,許多老藥的「副作用」常常成為另一種疾病的解方,最有名的案例就是俗稱「威而鋼」的 Sildenafil。「威而鋼本來是用來治療心臟冠狀動脈循環不良、心絞痛等症狀,但功能不彰。反而因為意外改善病人的性功能,一炮而紅。」謝興邦打趣地說道。

「這些藥品已經走過藥物代謝動力學、安全藥理評估等步驟,老藥新用時無須重來,可省下大量時間與金錢成本。」謝興邦假設:「以目前最知名的候選藥物瑞德西韋為例,中國武漢病毒研究所於今年 1/21 或更早,即發現瑞德西韋可以抗 COVID-19 活性,原藥廠吉利德科學公司預估 4 月底取得初步數據,而症狀中度的患者實驗,預定 5 月取得臨床結果。如果解盲成功,這次老藥新用只花了 3 個月左右!」。

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資料來源│謝興邦 圖說重製│林洵安

瑞德西韋原本是美國藥廠吉利德科學公司(Gilead Sciences, Inc.)針對伊波拉病毒所開發的藥物,但是效果不佳,反而在新冠肺炎的治療上派上用場。目前瑞德西韋已有超過 1700 名病患以「恩慈使用」(compassionate use,亦即對於重症患者,基於人道考量試驗新藥)使用過,在美國已進入臨床三期隨機分配 / 雙盲試驗,也是上市前的最後檢驗步驟。此階段人數規模大,受試者通常會納入不同國家,人數數百到數千位;同時會採用研究者與受試者均不知吃的是藥劑還是安慰劑的「雙盲試驗」(double-blind studies),確保藥物效力研究的準確性。

臺灣製造瑞德西韋,展現製藥硬實力

一旦未來證實瑞德西韋是有效藥物,接下來端看吉利德是否有能力大量生產,在撲滅美國疫情大火之餘出口支援其他國家。若答案是否定的,台灣就會考慮使用原廠委託製造,或藉由強制授權的方式自行生產。

所以下一個問題是:台灣有能力自製瑞德西韋嗎?二月中,中研院化學所陳榮傑團隊與國衛院合成團隊,分別完成瑞德西韋合成演練,「在短時間、缺乏原物料的狀況下完成艱鉅任務,代表台灣研究團隊在有機化學之功夫紮實,具有逢山開路、遇水搭橋之能力。」不過謝興邦補充,工廠公斤級所需的反應槽配備與實驗室公克級的精密儀器配備,具有不小的差距,未來放大生產時,仍需克服設施、化學反應條件、純度,甚至雜質純化等等諸多關卡。

資料來源│中研院秘書處
圖說設計│陳昶宏

其次,目前吉利德公司只發布分子結構與合成步驟,尚未公布新藥查驗登記 (NDA) 時所需要詳細藥品規格,如劑量、純度、瓶裝大小,以及針劑規格等等,這些目前仍屬吉利德的營業秘密。若未來臺灣廠商希望自行製造瑞德西韋,仍需要獲得吉利德授權,以取得相關資料。

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除了瑞德西韋,全球研究者也分頭篩選其他老藥,希望盡快找到解方。美國 FDA 於 3/31 已緊急授權瘧疾藥物羥氯喹 (hydroxychloroquine,HCQ ) 和氯喹 (chloroquine,CQ) 用於治療新冠肺炎。另一可能藥物法匹拉韋(Favipiravir),原本是日本富山化學開發對抗流行性感冒病毒,目前日本和中國也轉而嘗試對抗新冠肺炎。此外,治療愛滋病毒的達盧那韋(Darunavir)、抗流感病毒的阿比朵爾(Arbidol),以及日本產製的類固醇藥物,製成氣喘鼻噴劑以抑制免疫系統過度反應、舒緩發炎症狀的 Ciclesonide ,最近又發現治療頭虱的伊維菌素(Ivermectin)以及治療骨髓纖維化的 JAK1/2 抑制劑捷可衛錠 (Ruxolitinib) 等等,皆在各國如火如荼進行試驗。

那麼,臺灣中研院抗疫國家隊,又有何策略和行動呢?

從健保資料庫,尋找更多救命藥方

除了老藥新用,謝興邦認為,可優先從健保資料庫中篩選學名藥。因為專利藥物如瑞德西韋,受到智慧財產權保護,未經授權不能生產、銷售,相對麻煩。但健保資料庫有很多專利過期、可由他廠製造的「學名藥」,甚至臺灣本來就會生產的「國產藥」,可直接進入量產。

做法是:研究團隊先選定靶點之後,將健保資料庫中的所有藥物以 AI 特有計算公式進行篩選配對、排序,評估最有潛力的老藥,透過靶點篩選測試以及細胞抗病毒試驗,若老藥在細胞攻毒實驗,顯示不錯抑制活性,即有機會直接進入人體臨床試驗。

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中研院抗病毒小分子藥物小組已成立藥物資源共享平台,與其他學術單位互通研究情報,優先從抗 SARS 以及抗其他病毒的藥物下手,或是依照各種靶點篩選出來的化合物,尋找較有可能的候選藥物。「因為藥物開發牽涉專利,過去研究者多各自奮鬥;但現在國家進入緊急狀態,大家都明白必須同舟共濟,才能度過難關。」謝興邦感慨道。目前抗病毒小分子藥物小組分為五大團隊,分頭並進務求禦「毒」於國門之外。

資料來源│謝興邦
圖說設計│黃曉君、林洵安

以靶點篩選團隊為例,研究者根據先前 SARS 病毒研究,選定類 3C 蛋白酶(3C-like protease, 3CL protease)為靶點。當病毒入侵細胞後,類 3C 蛋白酶會負責切割病毒轉譯的複合蛋白質,以產生各種功能不同的多胜肽,作為病毒複製的「工具」,與 RdRP 聚合酶分屬不同關卡的靶點。中研院生化所梁博煌研究員、陽明大學黃琤副教授和高雄醫學大學李景欽教授針對關鍵蛋白酶或聚合酶建立篩選平台。日前梁博煌已從上百種化合物中篩選出新冠病毒類蛋白酶抑制劑,並證實可在體外抑制新冠病毒複製,比已知的抑制劑強 10 倍!此外,成功大學莊偉哲教授、清華大學王慧菁副教授,則針對病毒 ACE2 受體篩選平台尋找有效藥物。

生醫所陶秘華研究員任務是建立腺相關病毒 (adeno associated virus, AAV) 的動物模型,尋找可以直接將病毒拒於細胞外的藥物,或是病毒進入細胞後的抑制藥物。中研院詹家琮博士、臺灣大學張淑媛教授、長庚大學施信如教授和國衛院感疫所,分別建立細胞抗病毒評估試驗,例如:病毒空斑和病毒複製抑制實驗。AI 篩選平台由台灣大學阮雪芬教授與 AI 實驗室共同合作,中研院生醫所黃明經研究員和應科中心林榮信研究員使用生物資訊方法,進行虛擬藥物篩選。

新冠狀病毒突變率高,雞尾酒療法可能成主流

運用老藥新用策略,謝興邦評估,全球最快幾個月內可能找到有效藥物。但面對新冠病毒的高突變率,未來可能衍生出好幾種劇本:其一是如皰疹病毒般,感染後就病毒不會被根除,而是進入「潛伏期」,一旦身體免疫力下降症狀就會復發;其二是辨識難度提高,未來當病毒突變到難以與其他疾病辨認時,一次給予不同症狀治療的雞尾酒療法,可能會成為主流。

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新型冠狀病毒籠罩全球,誰都無法預測何時能撥雲見日,但可確定的是藥物研發正考驗各國科研實力。謝興邦回到中研院合成德瑞西韋的例子,「在有原料、有時間的情況下要合成藥物,對各研究團隊來說都不難,但從無到有、如此短的時間內合成藥物,唯有基礎訓練紮實者才可能脫穎而出、達成任務。」臺灣基礎科研厚積薄發,正在本次疫情發揮不凡戰力。

延伸閱讀

本文轉載自中央研究院研之有物,原文為《【中研抗疫2】小分子藥物研發策略:優先考慮學名藥,盼及時找到救命解方》,泛科學為宣傳推廣執行單位

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研之有物│中央研究院_96
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人體吸收新突破:SEDDS 的魔力
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2024/05/03 ・1194字 ・閱讀時間約 2 分鐘

本文由 紐崔萊 委託,泛科學企劃執行。 

營養品的吸收率如何?

藥物和營養補充品,似乎每天都在我們的生活中扮演著越來越重要的角色。但你有沒有想過,這些關鍵分子,可能無法全部被人體吸收?那該怎麼辦呢?答案或許就在於吸收率!讓我們一起來揭開這個謎團吧!

你吃下去的營養品,可以有效地被吸收嗎?圖/envato

當我們吞下一顆膠囊時,這個小小的丸子就開始了一場奇妙的旅程。從口進入消化道,與胃液混合,然後被推送到小腸,最後透過腸道被吸收進入血液。這個過程看似簡單,但其實充滿了挑戰。

首先,我們要面對的挑戰是藥物的溶解度。有些成分很難在水中溶解,這意味著它們在進入人體後可能無法被有效吸收。特別是對於脂溶性成分,它們需要透過油脂的介入才能被吸收,而這個過程相對複雜,吸收率也較低。

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你有聽過「藥物遞送系統」嗎?

為了解決這個問題,科學家們開發了許多藥物遞送系統,其中最引人注目的就是自乳化藥物遞送系統(Self-Emulsifying Drug Delivery Systems,簡稱 SEDDS),也被稱作吸收提升科技。這項科技的核心概念是利用遞送系統中的油脂、界面活性劑和輔助界面活性劑,讓藥物與營養補充品一進到腸道,就形成微細的乳糜微粒,從而提高藥物的吸收率。

自乳化藥物遞送系統,也被稱作吸收提升科技。 圖/envato

還有一點,這些經過 SEDDS 科技處理過的脂溶性藥物,在腸道中形成乳糜微粒之後,會經由腸道的淋巴系統吸收,因此可以繞過肝臟的首渡效應,減少損耗,同時保留了更多的藥物活性。這使得原本難以吸收的藥物,如用於愛滋病或新冠病毒療程的抗反轉錄病毒藥利托那韋(Ritonavir),以及緩解心絞痛的硝苯地平(Nifedipine),能夠更有效地發揮作用。

除了在藥物治療中的應用,SEDDS 科技還廣泛運用於營養補充品領域。許多脂溶性營養素,如維生素 A、D、E、K 和魚油中的 EPA、DHA,都可以通過 SEDDS 科技提高其吸收效率,從而更好地滿足人體的營養需求。

隨著科技的進步,藥品能打破過往的限制,發揮更大的療效,也就相當於有更高的 CP 值。SEDDS 科技的出現,便是增加藥物和營養補充品吸收率的解決方案之一。未來,隨著科學科技的不斷進步,相信會有更多藥物遞送系統 DDS(Drug Delivery System)問世,為人類健康帶來更多的好處。

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2020 年公民科學事件簿:#長新冠(#Long Covid)
A.H._96
・2023/10/20 ・5564字 ・閱讀時間約 11 分鐘

通過患者主導的研究和患者主導的行動主義,
患者似乎正在編寫第一本關於長新冠的教科書

(Amali Lokugamage, 2020 而後被世衛總幹事引用1

時空回到 2020 年 5 月下旬,台灣的新冠疫情頭條新聞是國內新冠肺炎疫情趨緩,連續超過一個月沒有本土確診病例,然而全球確診數卻已衝破 500 萬大關 2。那是台灣全民和網路社群每日為 +0 歡欣鼓舞的日子,清零台灣很難想像其他國家在疫情狂飆下的生活樣貌。

全球大部分國家在封城與疫情無法控制的脈絡下,原本防疫科學辭典裡沒有的名詞,在 2020 年春季歐美英語使用者的網路社群中漸漸流傳開來。由於網路社群媒體允許患者在封鎖與身體狀態不佳的限制下,在網路社群中相互尋找和資訊交流,產生共鳴與共識進而發展出一個共通術語,也就是我們現在熟知的「長新冠(Long COVID)」或國內較不熟悉的另一個相似詞「長途運輸者(Long-hauler)/長途運輸的新冠 (long-haul COVID) 3」。

我們現在知道的「長新冠」已不是網路世界中的虛擬事件,而是科學家和國際組織認定的「科學物件 (scientific object)」。世界衛生組織正式定義:新冠後症狀(Post COVID-19 condition ),簡稱長新冠(Long COVID) 是指在初次感染新冠病毒三個月後繼續或出現新症狀,症狀持續至少兩個月,無法用其他診斷來解釋的病症 4。長新冠患者的發病率也從早期研究的 10%,20% 至近期《自然》期刊《科學報告》5 所敘述的 30-60% 。此篇論文主要提出感染新冠兩年後仍對免疫系統造成不良影響,再次令人不僅感嘆新冠的長尾還真是長,不過我們關注的焦點是論文中的這段敘述:

“有趣的是「長新冠」一詞是由倫敦大學考古學家艾爾莎・佩雷戈(Elsa Perego)在推特上推廣來自患者創造的術語而興起的。”

圖一:網路社群廣用的主題標籤來描述或分享長新冠資訊。圖/作者提供

這個來自 2020 年春天「患者創造的術語」, 2021 年 10 月 6 日世衛公布長新冠的正式定義,雖然使用的是「新冠後症狀(post COVID-19 condition)」,但長新冠仍是最通用的術語。在今年(2023)的 7 月 31 日美國衛生與公眾服務部(Health and Human Service, HHS)宣布正式成立「長新冠研究與實務辦公室 (the Office of Long COVID Research and Practice)」,同時也啟動了長新冠的臨床試驗 6。這場網路社群的公眾參與科學論述理念,由下而上的草根運動,進而引起廣泛群眾社會良知並驅動科學家研究,最後促成相關政策組織的成立過程,即是社會學家所稱的「公民科學(citizen science)」7

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那麼我們不禁好奇,這一切是如何開始的?

現在若按照世衛的「長新冠」定義,感染三個月後持續二個月症狀合計至少五個月的病程,那麼文獻上 2020 年 5 月這個時間點,反應了歐美國家初期大規模感染後,累積一定數量患者在確診後「理論上康復」但卻持續有各種症狀困擾的情形。當時各國的衛生當局和醫療機構尚未認識到新冠感染造成長期後遺症的可能性,而世衛最初資訊亦表示新冠輕症感染者的病程平均持續兩周。

佩雷戈在 2020 年 5 月 20 日(英國時間)是目前文獻上記載最早的長新冠推文,後續網路社群媒體陸續出現如圖一所標示與長新冠有關的主題標籤。佩雷戈與其他科學家 2020 年 9 月發表了一封公開信,標題是「為什麼我們需要患者所提出的『長新冠』術語」,說明長新冠一詞強調了當時輕症卻持續超過二周以上的多種後遺症,這個術語有助於認識新冠發病機制本身具有特異性,而術語本身的簡單性和力量則有助於在全球範圍內爭取公平認可,並確保公眾在接觸新冠風險時,瞭解感染的潛在長期影響 8

圖二:2020 年自 5 月起長新冠公民科學形成的過程。圖/作者提供
註:長新冠公民科學的發展並非完全線性的發展,其中多種面相是重疊的。
(點圖放大)

圖二摘要描述 2020 年自 5 月起長新冠公民科學形成的過程,主要依據佩雷戈與英國格拉斯哥大學人文地理學教授菲麗西蒂・卡拉德(Felicity Callard)、英國劍橋、牛津等大學研究學者梅洛迪・特納(Melody Turner)等人記錄這場 2020 年公民科學發展過程的三篇論文 9, 10, 11

以 2020 年自 5 月的第一條推文,推特社群與其他網路媒體(如臉書、 Slack 和 WhatsApp 社群)快速構建,並在此過程中引入了長新冠作為一種社會條件,導致在短短的三個月內被世衛確認長新冠為一種醫療狀況:世衛國際疾病分類(International Classification of Diseases 11th Revision, ICD-11)正式定義長新冠為新冠後症狀,圖二最後以《自然》期刊編輯於該年 10 月發表的公開呼籲做結:「長新冠:讓患者協助定義長新冠症狀」副標題:長新冠症狀的術語以及康復的定義必須納入患者的觀點。

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「從一條相當不起眼的推文(引入了一個新的主題標籤,最初只被『點讚』一次),在短短三個月內轉變為世衛使用的詞」佩雷戈回憶說明, #longcovid 的使用呈指數級增長。一週內從社群媒體轉向印刷媒體,短短一個月醫學期刊從討論、呼籲、科學家開始下定義、到「長新冠」的引號在主流媒體與科學期刊內容消失,直接使用長新冠一詞,三個月後 2020 年 8 月 21 日在世衛新冠技術負責人瑪麗亞・范克爾霍夫 (Maria Van Kerkhove)聯繫英國的長新冠 SOS 組織(LongCovidSOS)了解宣導者要求後,世衛組織總幹事在線上會議與長新冠宣導者討論這一個疾病。

患者症狀故事:新冠不只影響肺部

佩雷戈與卡拉德指出,長新冠患者在網路社群的公民運動中通過與其他經歷長期後遺症患者集體分享而出現,提供了後來科學的新知,其貢獻包括:口頭、書面、視覺敘述、證詞和論點以及宣傳和政策干預,對傳統科學提出了挑戰,例如在大流行初期的新冠公眾資訊傳遞過程中僅限對肺部影響的討論,長新冠網路社群則協助擴大範圍。

2020 年 4 月一篇廣為流傳的推文,而後經由報紙專欄強調這位患者的後遺症「純粹是胃部症狀」而不是肺部系統,其他患者的多重器官後遺症則陸續在各種平台上,各自分享自身的醫學檢查,要求醫療單位進行更深入調查並向傳統研究團體致電等。現在這些「症狀故事」已在許多科學期刊的出版物中得到驗證,換言之,這些患者不僅提供了早期複雜的症狀,更有助於修正新冠損害的範圍,強調了需要關注所有潛在的面相,並提供有關疾病的機制和治療方法的假設。

新冠不只影響肺部,有位患者的後遺症純粹是胃部症狀。
圖/pexels

特納等人 2023 年發表的研究,在論文中提到是特納本人經歷長新冠症狀後與其他研究人員著手展開的。她反思自己的經歷如何影響她的研究,並質疑患者如何以及為何能在各種醫療機構前識別出長新冠,進而質疑傳統實證醫學的過程。他們蒐集整理 3 萬多筆帶有 #longcovid 和 #longhauler 標籤推文,進一步語意分析 974 條推文內容中的關鍵字後歸納指出:推特使用者最初將長新冠描述為一種無情、多器官、致殘的疾病,卻也因當時公眾和醫療機構缺乏認知,這些推特使用者面臨著恥辱和歧視的不公平待遇。但這些長新冠的早期推特使用者,後來被研究記錄為長新冠最初經歷的科學實證者,藉由此次的集體社會運動 (collective social movement)對長新冠患者的醫療保健需求建立共識。

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同時另一個推特標籤 #researchrehabrecognition (#研究康復認知)也引起了世衛總幹事譚德賽的注意,最後承認長新冠問題並力促解決,特納等人解釋,長新冠患者賦予疾病經歷的含義在很大程度上被理解為有價值的知識形式,可以更全面地認識和治療病情及其影響,這些公民知識通過塑造臨床醫生與患者討論診斷的方式來直接影響臨床實踐,提高了就治療方案和任何建議的生活方式改變達成共識的能力。

長新冠公民運動:衛生服務部門的具體回應

佩雷戈與卡拉德提到的另一個網路社群運動也使得英國政府不得不採取具體行動。 2020 年 7 月,患有長新冠的英國南安普敦大學公共衛生教授尼斯林・阿爾萬(Nisreen Alwan)發起了社群媒體活動「#計算長新冠(#CountLongCovid)」,強調迫切需要正確的康復病例定義、收集數據的標準化方法以及大量基於人群的樣本資料,呼籲政府全面收集監測長新冠。

9 月,網友結合「六個月前」脈絡在推特上集合紛紛留下個人長新冠前後的對比故事。現在我們可藉由應用程式 Thread Reader App 將此推文串合併,一窺當時網路社群如何串連長新冠的個人經歷 12。 2020 年底英國國家統計局公布,「長新冠」監測數據,證實了真實患病率可能比以前認為的要高得多、患者症狀持續三個月或更長時間 13

另外針對兒童和青少年的長新冠症狀, 2020 年的 #兒童長新冠(#LongCovidKids)運動亦促成了英國國會跨黨派國會新冠小組(All-Party Parliamentary Group on Coronavirus in the UK)在 2021 年 1 月舉行的兒童長新冠公聽會,今(2023)年 2 月 16 日世衛也公布了兒童和青少年版長新冠的正式定義 14

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世界衛生組織也公布了兒童和青少年版長新冠的正式定義。
圖/unsplash

特納等人綜合歸納 #longcovid 推文標籤的六個主題:

  1. 個人長期恢復
  2. 看不見的疾病,例如考慮最初對長新冠缺乏認識可能是一種孤立和無形的體驗
  3. 意外族群,如參與者對觀察結果表示驚訝和擔憂,許多長新冠患者很年輕而且以前「身體健康」
  4. 通過量化進行驗證,如對疫情統計資料和醫療系統有限投入的憂慮,強調最初兩週的定義的不足,要求通過監測計算患者發病率來了解病情
  5. 支持和研究的需要,如推特使用者擔心由於知識的缺乏,醫療機構可能無法充分提供醫療保健服務或投資長新冠的研究,因此使用 #researchrehabrecognition,最後獲得世衛的重視
  6. 衛生服務部門的認可

如推文中參與者評論醫療機構如何逐漸意識到長新冠與受到官方醫療保健的認同,如當時的美國首席醫療顧問安東尼・福奇以及世衛譚德塞,從而創造了衛生服務部門的具體行動以及為社會和科學新的認識契機。

網路社群媒體的開放性

網路社群在 2020 年經歷了所謂的醫療煤氣燈(medical gaslighting)效應,當他們處於科學對長新冠不確定性的大環境時,經常覺得被敷衍或誤診,就像是 1944 年經典電影《煤氣燈下》(Gaslight)明明房間裡煤氣燈忽明忽暗,但影片中的老公卻堅持一切正常,這些求助無門的人們,經歷許多令人沮喪的醫療保健挫折,藉由網路群眾的長新冠公民運動,將確診後揮之不去的各種後遺症和醫療狀況與具有相同經歷的人們聯繫起來,以尋求資訊、支持和認可,最終獲得了疾病的驗證和社會的支援 15

當他們處於科學對長新冠不確定性的大環境時,經常覺得被敷衍或誤診。
圖/pexels

特納等人分析推特如何促進集體社會運動的形成社會共識,通過社群媒體的公開和開放的系統,推特的社交網絡使得以前互不相干的使用者能夠分享這些情緒、資訊與交換知識,從普通公民、醫生、科學家到世衛總幹事等知名人士。推特與其他社交網站(如臉書和 Slack )使用方法不同,後者的長新冠社群多是封閉群組,限制公開分享;推特則在長新冠的推文中具有「去中心化」的特性:如沒有單一的意見領袖、使用者間訊息自由流動等。

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例如推特使用者廣泛分享了 #research 、 #rehabilitation 和 #recognition 等單獨術語。 最終,使用者將這三個術語合併成 #researchrehabrecognition ,此標籤的演變展示了集體決策的過程,旨在挑戰長新冠患者由最初缺乏醫療認可和醫療保健規定而面臨的公民知識需求和認可狀態。

長新冠患者的知識因民眾直接地發起參與研究自己或社區、社群的環境和健康危害,提高學界醫界對新冠的新認識,知識從患者通過媒體傳播到正規的臨床和衛生政策管道,就像特納等人的分析,長新冠從一種看不見的疾病轉變為一種公認的疾病。

這些網路社群推文積極的行動,達成的集體共識足以令人信服地向包括世衛在內的醫療機構證明,儘管缺乏傳統的實證醫學,但長新冠是一種真實的疾病。一群網路公民在 2020 年集體編寫了第一本關於長新冠的教科書,此刻我們見證了網路社群的群眾力量,不僅促成了現實世界的真實變化,確保對醫療保健供應的認可,也揭開了科學研究的新序幕。

參考資料

  1. Lokugamage A, Rayner C, Simpson F, Carayon L. We have heard your message about long covid and we will act, says WHO. The BMJ. Published September 3, 2020. ↩︎
  2. Yahoo News:國際新冠肺炎疫情還在燒 全球確診數破 500 萬大關 ↩︎
  3. 目前已知「長途運輸者」在佩雷戈論文中引用來自 2020 年 6 月的推文:「長途運輸新冠戰士」的患者召集人艾咪・沃森(Amy Watson) ,她從她接受測試時戴的卡車司機帽子中衍生出來:https://twitter.com/katemeredithp/status/1277316840453267456 ↩︎
  4. WHO:https://www.who.int/europe/news-room/fact-sheets/item/post-covid-19-condition ↩︎
  5. López-Hernández, Y., Monárrez-Espino, J., López, D.A.G. et al. The plasma metabolome of long COVID patients two years after infection. Sci Rep 13, 12420 (2023) ↩︎
  6. HHS News: https://www.hhs.gov/about/news/2023/07/31/hhs-announces-formation-office-long-covid-research-practice-launch-long-covid-clinical-trials-through-recover-initiative.html ↩︎
  7. 泛科學、左岸文化 (2018/05/17),什麼是公民科學?誰是公民科學家? ↩︎
  8. Perego, Elisa, et al. “Why the patient-made term ‘long covid’ is needed.” Wellcome Open Research 5.224 (2020): 224. ↩︎
  9. Callard, Felicity, and Elisa Perego. “How and why patients made Long Covid.” Social science & medicine 268 (2021): 113426 ↩︎
  10. Perego, Elisa, and Felicity Callard. “Patient-made Long Covid changed COVID-19 (and the production of science, too).” (Feb. 2021) ↩︎
  11. Turner, Melody, et al. “The# longcovid revolution: A reflexive thematic analysis.” Social Science & Medicine (2023): 116130. ↩︎
  12. Thread Reader App#計算長新冠(#CountLongCovid)與“六個月前”結合的網頁: https://threadreaderapp.com/convos/1308678318821199872 ↩︎
  13. 英國獨立報 The Independent (16 December 2020) ,https://www.independent.co.uk/news/health/coronavirus-long-covid-ons-data-b1774821.html ↩︎
  14. WHO:A clinical case definition for post COVID-19 condition in children and adolescents by expert consensus, 16 February 2023 ↩︎
  15. Russell, David, et al. “Support amid uncertainty: Long COVID illness experiences and the role of online communities.” SSM-Qualitative Research in Health 2 (2022): 100177 ↩︎
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維生素 D 與免疫力有關嗎?何美鄉的新書這樣解釋——《從一個沒有名字的病開始》
商周出版_96
・2022/11/15 ・3031字 ・閱讀時間約 6 分鐘

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一項針對參加冬季訓練的跆拳道選手所進行的研究[2],探討了維生素 D 與呼吸道感染的關係。科學家確定選手們血液中維生素 D 稍微缺乏後,將其隨機分組,一組給維生素 D 5000 IU/日,另一組給安慰劑。四週內,有吃維生素 D 那組的上呼吸道症狀明顯減少很多。類似的維生素 D 臨床試驗,在 20 世紀就已被執行過,且證實在冬天給予維生素 D 補給的人,會比沒有補給的人,較少出現呼吸道感染症狀。

維生素 D 的天然來源需透過陽光照射。圖/Envato Elements

不論是人體本來就具備的免疫反應,或是藉由疫苗的刺激來產生抗病毒的特異性免疫反應,都需要正常運作的免疫功能。想像人體是一座大工廠,免疫反應是我們的防護罩,要提供防護罩足夠的能力抵禦外來病毒,勢必要供給它足夠的能量。而我們體內的多種維生素(含維生素 D 在內),就是維持這些免疫機制正常運作的重要分子。例如,維生素 A、β-胡蘿蔔素可以維持我們上呼吸道黏膜濕潤,降低病毒附著的機率;維生素 D 可以活化我們體內的免疫細胞,促進免疫反應;鋅可以調節免疫細胞,甚至具備干擾 RNA 病毒複製的能力。

所以多種微營養素,包含維生素 D,皆與免疫功能相關[3]

若是身體工廠缺乏了這些維生素、礦物質,我們就要想辦法把它補滿、補齊,這樣一來,當我們注射了疫苗,也比較容易使每一個免疫反應的步驟最佳化,更可以降低感染後重症的風險。

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幫助新冠病患對抗病毒的神奇療方

西班牙巴塞隆納有一家醫院(Hospital del Mar)把新冠病人分成實驗組(447 人)與對照組(391 人),所有病患除了接受當時醫療體系可以提供的最適當療法之外,實驗組還多添加了一個口服療方[4]

之後,院方持續追蹤病人的身體狀況 30 天,結果顯示(單變項分析),對照組有 20.9% 需要住進加護病房,實驗組只有 4.5%,死亡率則是 15.9% 與 4.7% 之別。

以多變項分析來看,在年齡、性別、入院時血液中的維生素 D、其他疾病等變因受到控制之下,醫生發現,實驗組需要進加護病房的風險減了 87%,風險是對照組的 0.13;死亡率減了 70%,死亡的風險是對照組的 0.30。

這是什麼神奇的療方?效果豈不是比瑞德西韋所公布的臨床試驗的結果更好嗎?我們看瑞德西韋最終的臨床實驗效果是:治療組在第 29 天的死亡率為 11.4%,相對於對照組 15.2%,只減低了 3.8%。

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這並不是藥物治療的實驗,此研究實驗組的受試者,只不過是被醫生多添加了維生素 D 的攝取而已。這些人是經過篩選後,剔除了平時有常規攝取維生素 D 補劑的人。所以醫生所做的事,不過就是幫這些明顯缺乏維生素 D 的人補上而已。

但維生素 D 並不是多吃多好,本來就缺乏的人,補上了當然會更好,不缺的自然也就不用補。至於這個實驗如何控制維生素 D 的劑量呢?以口服的維生素 D3 來說,入院第一天醫生就會給 532ug,之後在第 3、7、15、30 天給 266ug,算是短期內高劑量的補給。

維生素 D 如此重要,為何至今仍未列入治療新冠病人的指引?甚至確診病人入院時,都沒有將檢測血液中維生素 D 的濃度列入常規檢驗項目,以做為治療指引?為什麼?

因為醫生們有潔癖,要百分百無誤才能列入醫囑。況且醫師不知道要如何訂定給予營養素的指引。

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比起藥物臨床試驗的嚴謹度,至今維生素 D 是沒有足夠嚴格的實驗資料可以引用。但從另一個角度來看,如果在營養師的建議下,補一補原來就缺乏的營養素,不是應該的嗎?況且可能很有幫助。

以台灣人普遍缺乏維生素 D 的情形來看,約 30% 國人血液中的維生素 D 少於 30ng/mL(建議的正常值)。若要減低癌症或心血管疾病的發生率,有些學者認為維生素 D 的濃度最好介於 50~70 ng/mL,甚至更高可能會更好。在如此缺乏的情況下,由營養師建議補充,是不是可以對我們的健康帶來長遠且正面的影響呢?

或者更進一步,把血清營養素檢驗,列為健保給付的常規體檢項目。缺乏者可取得營養師諮詢,如此更具預防功能。

維生素 D 與你的長期健康息息相關

我們對於因為新冠病毒感染而重症、死亡的人,總是會尋找各種理由加以解釋。但從流行病學的角度,找到可被改變的因子、降低國人新冠重症率與致死率,才是重要目標。

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新冠疫情固然趨緩,但病毒會持續存在。對大部分的人而言,因為接種過疫苗,或因重複感染而有足夠的免疫力,就算感染新冠病毒,最多就是出現嚴重的上呼吸道症狀。

但你有沒有想過,那些無症狀的人與嚴重症狀的人,差異在哪裡?兒童感染都是以無症狀、輕症居多,為什麼?是否重症者與孩童的差別,在於體內尚未老化的免疫力?

再想一想,我們總是要先讓免疫力能夠維持正常運作,才有機會讓它不老化或延遲老化。而包括維生素 D 在內的多種維生素,正是維持免疫力正常運作的重要因子。有什麼理由不正視我們缺乏維生素的事實呢?況且從全國健康營養調查報告來看,我們缺的不只是維生素 D!

此時,我們必須更徹底地檢討我們的生活模式,尤其是飲食習慣。或許整個社會對於健康生活模式的執行,並不是一個很友善的環境,比如說高纖、低升醣指數的健康食物,需要花時間尋覓,常常一時找不到只好隨便吃,而可口的高糖、高熱量又不健康的食物,卻是滿街都在誘惑你。

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滿街可口的高糖、高熱量又不健康的食物都在誘惑著我們。圖/Pixabay

我們的下一代生來就處在這樣不健康的生活模式中,未來只會更難翻身。而且不要懷疑,所有慢性病的發病年齡都在年輕化,原因正與我們逐漸惡化的生活模式息息相關。

在許多營養調查的報告中,其實各年齡層皆呈現不同程度的營養不足,為什麼我們只專注於兒童?因為這件事攸關我們大人沒有努力維護「兒童健康權」,他們在沒有選擇的情況下,就被賦予不健康的生活模式。當然,父母無辜,他們在非故意的狀況下讓小孩吃得營養不足;但公共衛生學界看見了,卻沒有作為,這就非常違反專業良知了。

新冠疫情不會是最後一個全球大流行。整體健康環境似乎趨向緩慢沉淪,對人類健康的負面影響就像是溫水煮青蛙,只會一代一代逐漸惡化。

在疫情蔓延的過程,我們經歷了親人離世、醫護人員損傷等慘痛經驗,也讓我們因此看見新冠重症的風險共病。而這些其實很多都可以透過行為、生活模式的調整,就能預防或延緩發病。

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隨著疫情就要結束,我們是否可以用一種更前瞻性、永續性的思維,重建已經被我們破壞的一切?

——本文摘自《從一個沒有名字的病開始》,2022 年 11 月,商周出版,未經同意請勿轉載。

參考資料

  1. Chen CM, Mu SC, Chen YL, Tsai LY, Kuo YT, Cheong IM, Chang ML, Li SC. Infants’ Vitamin D Nutritional Status in the First Year of Life in Northern Taiwan. Nutrients. 2020 Feb 4;12(2):404.
  2. Jung, et al.. Vitamin D3 Supplementation Reduces the Symptoms of Upper Respiratory Tract Infection during Winter Training in Vitamin D-Insufficient Taekwondo Athletes: A Randomized Controlled Trial. Int J Environ Res Public Health. 2018 Sep 14;15(9):2003.
  3. Wimalawansa SJ. Rapidly Increasing Serum 25(OH)D Boosts the Immune System, against Infections-Sepsis and COVID-19. Nutrients. 2022 Jul 21;14(14):2997.
  4. Nogues X, et al. Calcifediol treatment and COVID-19-related outcomes. J Clin Endocrinol Metab. 2021 Jun 7:dgab405.
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