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「來點海洛因止咳糖漿?」:過去化學合成的進步,今日藥物成癮的危機?——《食藥史》

聯經出版_96
・2022/09/06 ・2005字 ・閱讀時間約 4 分鐘

海洛因是半天然產物,是用嗎啡製造出來的,而嗎啡是鴉片的天然生物鹼,它也是半合成產物,是操弄天然物質的分子結構、增減原子而來,是所謂的「半合成」鴉片類藥物

海洛因為我國一級毒品,大家千萬不要嘗試。圖/envato.elements

現今多種止痛藥,都是鴉片的子孫!

一九○○年以後,很多實驗室追隨拜耳製造海洛因的腳步,製造自己的半合成藥物。它們從鴉片的生物鹼入手,比如嗎啡、可待因、蒂巴因等,想找出藥效的根源。

這些化學物質不容易研究,以嗎啡為例,它的結構相當複雜,由五個原子環連結而成。有些科學家設法分離出最小的活性成分,拆解成碎片,尋找這些分子的核心。接著他們擺布那些碎片,替換不同的原子,添加支鏈,讓它們變成半合成產物。

第一次世界大戰前後,化學家繼續尋找非成癮性止痛劑聖杯,製造並試驗數以百計的半合成製品,其中有極少數順利上市,有些甚至非常成功。

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20世紀,拜耳在藥局張貼的廣告。 圖/wikipedia

一九二○年,有人用可待因製造出氫可酮(hydrocodone),這種物質與乙醯胺酚(acetaminophen)混合後,就成為如今的止痛藥維可汀(Vicodin)。以類似方法操作嗎啡,就會得到氫嗎啡酮(hydromorphone),這款藥物在一九二四年取得專利,如今仍在使用,商品名是第勞第德(Dilaudid)。

一九一六年,化學家改造可待因,製造出氧可酮(oxycodone),這是一種藥效極強的半合成藥物,是波賽考特止痛劑(Percocet)的主要成分,緩釋型麻醉止痛藥奧施康定(OxyContin)裡也有它邪惡的身影。這些半合成鴉片類藥物都是有效的止痛劑,都能讓使用者精神恍惚,也都有成癮性。

也有化學家找出藥效驚人的成品,比如一九六○年,有個蘇格蘭研究團隊製造出一種又一種新型蒂巴因(也是鴉片的天然生物鹼)。有一天研究人員拿起實驗室工作台上的玻璃棒攪拌幾杯茶,幾分鐘後,喝了茶的幾名研究人員全都倒下,昏迷不醒。原來玻璃棒沾上他們正在研究的物質,這是一種超級半合成藥劑,效力比嗎啡強上數千倍。這種藥劑後來以止動劑(Immobilon)商標上市,用在飛鏢上麻醉大象和犀牛。

塗有止動劑的飛鏢,可以用來麻醉大象、犀牛和……。 圖/IMDb

科技帶來的隱憂:奧施康定濫用問題

半合成奧施康定(俗稱奧克西、棉花、踢客、豆子和土海洛因)已經是鴉片類藥物的今日嬌客,經常登上報紙頭條。全世界 80% 的供應量都銷往美國。

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它成功地將鴉片類藥物成癮問題,從鬧區街頭推向美國的中部小鎮。它無所不在,使用者遍布所有階層,以鄉村地區的貧窮白種人為主。

過去一個世紀以來,醫藥的進步延長全人類平均壽命,這個族群卻反向降低,主要原因正是奧施康定過量(與酒精和其他鴉片類藥物混用時極易發生),以及吞奧施康定自殺。

奧施康定為什麼這麼普遍,這方面的資訊非常豐富,只要看看新聞就知道。一百七十年前中國之所以淪為成癮國度、一八八○年代嗎啡之所以變成美國國家醜聞、一九五○年代海洛因之所以是最醜惡的藥物,問題的核心跟目前的奧施康定風波一樣,因為它們是鴉片類藥物

鴉片類藥物背後都有嚴重成癮問題。 圖/elements.envato

而每一種鴉片類藥物都非常容易成癮,沒有例外。

經過數十年的努力和數不清的失敗,半合成這條路始終沒有通往那個非成癮的神奇化學物質。於是研究人員採取下一步,尋找不同的方法。他們要的不是以嗎啡、可待因或任何屬於鴉片成分為基礎的藥物,而是某種全新的東西,某種結構完全不同、純粹合成的藥物。

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不可思議的是,他們確實找到幾種。這些新合成藥品之中效力最強的,比如吩坦尼(fentanyl)和卡吩坦尼(carfentanil),止痛效果不只跟嗎啡一樣強,甚至可能強上數百倍。只是這些藥物同樣容易上癮,無一例外。

——本文摘自《食藥史:從快樂草到數位藥丸,塑造人類歷史與當代醫療的藥物事典》,2022 年 8 月,聯經出版

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聯經出版_96
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聯經出版公司創立於1974年5月4日,是一個綜合性的出版公司,為聯合報系關係企業之一。 三十多年來已經累積了近六千餘種圖書, 範圍包括人文、社會科學、科技以及小說、藝術、傳記、商業、工具書、保健、旅遊、兒童讀物等。

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家人的處方藥可以吃嗎?注意用藥安全,避免成癮!
careonline_96
・2024/07/03 ・876字 ・閱讀時間約 1 分鐘

每到考試前,小華總是緊張到睡不著覺。

「要不要來吃一顆媽媽的安眠藥呢?既然是醫師開的藥,應該很安全吧。」

「等等!千萬不可以擅自服用處方藥喔!」

出現頭痛、生理痛或失眠時,很多人會擅自服用家人的藥物。但是未經醫囑使用處方藥,可能發生危險,或因為產生生理及心理的依賴,而有成癮的風險。

成癮性處方藥多半為中樞神經抑制劑及中樞神經興奮劑,容易因為濫用而對心理、生理造成危害,且會影響家庭、工作與人際關係。所以必須經過醫師診斷,開立處方箋後才可領用,以確保用藥安全。

對藥物成癮後,便必須反覆使用,否則可能出現各種戒斷症狀,例如緊張、焦慮、易怒、厭食、失眠、打呵欠、注意力不集中等。若過量使用藥物,可能傷害身體,甚至導致死亡。

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根據聯合國毒品和犯罪問題辦公室的統計資料,處方藥濫用主要集中在青少年,其致死人數遠遠超過使用海洛因、古柯鹼等傳統非法毒品的致死人數。

日常生活中,如果出現頭痛、生理痛或失眠等狀況,請尋求醫師的協助,千萬不能隨意使用他人的藥物。

如果在使用藥物後,發現有疑似藥物成癮的狀況,一定要盡快就醫治療,脫離藥物依賴!

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快樂的事物令人上癮?為什麼多巴胺讓你成「癮」?——《人類文明》
天下文化_96
・2024/06/18 ・2126字 ・閱讀時間約 4 分鐘

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多巴胺與大腦的愉悅中心

腦幹是大腦最早演化出的區域之一,也是連結脊髓的關鍵。腦幹頂部有一組稱為腹側被蓋(ventral tegmentum)的神經元,而大腦中有一個控制行為的區域,稱為依核(nucleus accumbens),腹側被蓋與依核的溝通,是透過一群會釋放多巴胺的神經元,稱為中腦邊緣路徑(mesolimbic pathway);雖然這些神經元只占了大腦所有神經細胞的一小部分(不到 0.001%),卻對激勵人類生存與繁殖的行為至為關鍵。

人吃東西、解渴或做愛的時候,都會讓中腦邊緣路徑釋放多巴胺。而且觀看、甚至只是去想些色色的事情,就足以刺激多巴胺的分泌。某些讓人覺得心滿意足的事,例如第一章〈文明背後的軟體〉談過的復仇、或是打電玩獲勝,也能刺激我們的多巴胺系統。

人腦接收到這些報償訊號,就會感覺愉悅,因此常有人說多巴胺是大腦裡的快樂物質。在動物界,不是只有人類具備這樣的多巴胺釋放機制。所有哺乳動物都有這樣的中腦邊緣報償路徑,可說是大腦運作最古老而基本的其中一項功能。事實上,整個動物界都很常看到這種用多巴胺或相關神經傳遞物質,來影響行為的系統。

人類遇到快樂的事,中腦邊緣路徑就會大量分泌多巴胺。為了讓我們順利生存,大腦就會想去重複那些上次啟動多巴胺系統的行為,並避開那些曾經抑制多巴胺系統的舉動。圖/envato

只要遇上對人有利的情形,例如有吃有喝,或特別是意外之喜,中腦邊緣路徑就會大量分泌多巴胺;相對的,遇上對人不利的情形,例如接受到負面經驗,或是沒有得到預期的報酬,則會讓多巴胺濃度下降。所以,為了調整人類行為,好讓我們在自然棲地成功生存,大腦就會讓我們想去重複那些上次啟動多巴胺系統的行為,並避開那些曾經抑制多巴胺系統的舉動。所以,這套關於快樂與報償的神經化學系統,其實也就是一套關於學習的神經化學系統。

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這條多巴胺路徑也連結了腹側被蓋與前額葉皮質;前額葉皮質是大腦前側一個有皺摺的區域,人類的這個區域明顯大於其他動物。前額葉皮質掌管各種高階的「執行」功能,例如對特定目標做出決策與規劃,因此也同樣受到多巴胺報償系統的控制。

這套由多巴胺引導的機制,很有效的讓人類表現出有利於在自然界生存的行為。然而,等到人類發現可以用其他方式(也就是各種藥物)來刺激這套機制,目的並不是為了生存,那就開始出問題了。酒精、咖啡因、尼古丁、鴉片,這四種藥物會有效讓人腦的報償系統出現短路,引誘中腦邊緣路徑釋放多巴胺(或是抑制多巴胺的消退、又或是讓神經元表面的受體更加敏感),於是讓人感受到愉悅、甚至是狂喜,強度遠遠超出自然界能給人的快樂。然而,相較於像是「進食」這種自然觸發多巴胺的因素,由這些藥物產生的愉悅永遠不會讓人覺得已經滿足。

這些藥物會在中腦邊緣路徑產生錯誤的訊號,讓人誤以為這種行為大大有益於生存繁衍,於是推動學習機制,重新設計大腦的連線,來反覆追求這些行為。人的癮頭正是由此而生,讓人產生渴望與強迫的行為,追求立刻就要得到的滿足感,不像是在自然世界當中,總得付出一些代價(例如花時間狩獵),才能得到多巴胺的報償。

人類現在可能也困在成癮的快樂陷阱裡。圖/envato

科學家曾在 1950 年代做過實驗,以手術將電極植入大鼠的大腦深處,讓大鼠只要每次按下某個開關,就能刺激依核。結果發現大鼠開始出現強迫性按開關的行為,每小時高達兩千次。牠們不喝水、不吃飯、不睡覺,不做任何正常的行為,就只為了讓自己不斷感受那純粹的歡愉,直到最後不支倒地。

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可悲的是,人類現在可能也困在類似的陷阱裡,只不過並不是有個電極埋在大腦裡直接發出刺激,而是有些化學物質同樣瞄準了提供報償的中腦邊緣路徑。更糟的是,原本的天然植物產品現在還能提煉濃縮,甚至用化學手法提升效力,像是從鴉片原料合成海洛因(heroin)。比起過去口服的方式,現在透過口吸、鼻吸、甚至是直接注射到血管裡,就會讓活性物質更快對大腦發送一波衝擊,不但讓人更為狂喜,也讓人更容易成癮。

由於多巴胺系統會重新校正,經過幾次感受到重大報償後,多巴胺的釋放還是會回到基本水準。這稱為對藥物的習慣化,也是因此,才讓癮君子(不管習慣化的是咖啡因、還是古柯鹼)總會需要愈來愈高的劑量,才能感受到原本的興奮程度。正如神經內分泌學家薩波斯基(Robert Sapolsky)所言:「昨天還覺得是意想不到的快感,到今天就覺得理所當然,再到明天還會覺得怎可以此為滿。」於是不用多久,藥物曾經能夠帶來的愉悅就這樣消逝不再,繼續用藥只是為了避免戒斷時的種種不適。到頭來,這幾種藥物極有效的侵入大腦,劫持了原本能夠調整行為以利生存的報償系統,藥物濫用也成了人類普遍的弱點。

——本文摘自《人類文明:生物機制如何塑造世界史》,2024 年 05 月,天下文化出版,未經同意請勿轉載。

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天下文化_96
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精神個案系列:罌粟上癮的天鵝與鸚鵡
胡中行_96
・2023/06/25 ・2539字 ・閱讀時間約 5 分鐘

中歐國家斯洛伐克西南部,緊鄰匈牙利的邊界上,有個人口約3萬幾千人的小鎮,叫作 Komárno。[1-3]農夫 Balints Pam 在當地種植罌粟已有多年,卻是第一次見到這種景象:[4]根據歐洲的新聞媒體報導,由於近年氣候變化,喀爾巴阡山脈地區冬季溫暖,許多野生天鵝全年滯留,不再隨季節移動。[4]候鳥遷徙的主要目的為覓食,[5]既然不走了,缺乏食物的時候,多少便去田裡逛逛。Balints Pam 的作物當然也難逃一劫。[4]

罌粟田示意圖。圖/Katarzyna Pe on Unsplash

罌粟

在罌粟屬(Papaver)之下,鴉片罌粟(Papaver somniferum L.)和渥美罌粟(Papaver setigerum D.C.)這兩個種,皆含有嗎啡(morphine)、可待因(codeine)、蒂巴因(thebaine)、那可汀(noscapine或narcotine)與罌粟鹼(papaverine)。不過,以上 5 個鴉片生物鹼(opium alkaloids)在鴉片罌粟中的含量,均勝過渥美罌粟。[6]因此,作為經濟作物,種植前者才划算。

鴉片罌粟的花瓣脫落後 5 至 10 天,可以收成其蒴果中的乳膠,乾燥即為鴉片(opium),也就是萃取嗎啡等藥物的原料。如果整株草本植物擺著任它繼續長,接下來在成熟的蒴果裡,便會有能以機器採收,適合做麵包及糕點的罌粟籽。1970 年代以前,人們以為乳膠流完才生出來的罌粟籽,不含藥用成份。後來才發現,原來它們亦有鴉片生物鹼,吃了藥檢也會呈陽性。好在經過清洗和其他處理後,含量會降低。科學家推測,這是因為罌粟籽在蒴果裡成長時,只是外面沾到乳膠,內部並不受影響。[6]

罌粟乳膠。圖/George Chernilevsky on Wikimedia Commons(CC BY-SA 4.0)

捷克與斯洛伐克一帶,常見的鴉片罌粟品種裡,[註1]11 個得在春季播種;另外 3 個則於冬季種植。[7]若在 2 月底到 3 月初,埋下前者的種子;大約同年 7、8 月,即可收成。[8, 9]2023 年 2 月,滂沱降雨在 Balints Pam 的田裡,匯成一潭大水窪。飲水和春芽引來了野生天鵝。[4]

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經濟損失

前述的種植、採收與清洗等方法、程序和注意事項,是給人類參考的;入侵Balints Pam家罌粟田的天鵝,才不管那麼多。牠們從根到花,一網打盡。[4]以成年的疣鼻天鵝(mute swan;學名Cygnus olor)為例,一隻體重約 11 到 19 公斤,每日食用的植物可達 4 公斤重。[10] [註2]牠們從零星造訪,到呼朋引伴,最後毒癮已深,對罌粟田趨之若鶩,流連望返。4 個月下來超過 200 隻天鵝,破壞了 5 公頃的田地,造成 Balints Pam 約 1 萬歐元的損失。更慘的是,由於以往牠們極少傷害作物,所以斯洛伐克的農業保險和國家補償,都不涵蓋此項。[4]

成群的天鵝來了…當然不只男版《天鵝湖》的陣仗。圖/New York City Center on Giphy

嗑毒的鸚鵡

全球許多地方均有合法的罌粟種植產業,例如:中南美洲、加拿大、澳大利亞、印度、中國、羅馬尼亞、匈牙利、伊朗、土耳其、西班牙、法國、英國、荷蘭、奧地利、德國、波蘭、捷克和斯洛伐克等。[6, 11]其中印度也有類似的案例,不過搞破壞的是鸚鵡。[12]

2015 年該國的某些罌粟田,開始有鸚鵡出現。2017 年政府為此發出警告。然而鸚鵡聰明絕頂,刻意降低行動的音量,並選在農夫劃開蒴果後進攻。當農地採用擴音廣播嚇阻,癮頭難戒的鸚鵡不僅沒嚇得鳥獸散,還拿出鳥窮則啄的決心,力拼到底。[12]且不論這驅趕成效有多失敗,為何同樣遭殃,斯洛伐克農夫 Balints Pam 卻沒有積極抵禦?

印度罌粟田裡的鸚鵡。影/Asian News International on Twitter

垂死的天鵝

天鵝在斯洛伐克屬於保育類動物,別說舉槍射殺,就連攪擾都算違法。因此,這則關於天鵝的故事,雖不如《天鵝湖》般淒美,但註定是齣悲劇。Balints Pam 田裡的天鵝疲倦、恍惚,飛不起來,而且即至 2023 年 6 月為止,已有幾十隻中毒身亡。[4]那麼現在該怎麼辦呢?

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抓天鵝?讓專業的來!圖/New York City Ballet on GIPHY

「農民應該申請下一季的豁免權,以便驅離鳥類。」自然保育部門的官員口氣事不關己:「早在那裏的就用手趕走,除此以外別無他法」。[4]事發 4 個月後,Balints Pam 終於獲得許可,請動保人員來把天鵝抓去勒戒。[13]

滯留斯洛伐克罌粟田的天鵝。影/DW News on Twitter

  

備註

  1. 品種(varieties)是種(species)下面的分類。[14]
  2. 網路上的中、英文新聞報導,似乎都沒指出種類;但是從參考資料 13 的影片看來,像是疣鼻天鵝。
  1. Komárno“. (29 OCT 2014) Encyclopædia Britannica, UK.
  2. European Union. ‘Komárno’. Travel to Slovakia. (Accessed on 20 JUN 2023)
  3. Nitriansky kraj – Characteristic of the region’. (24 FEB 2023) Statistical Office of the Slovak Republic.
  4. In Slovakia, swans became “drug addicts” after feasting in a poppy field’. (11 JUN 2023) Baltics News, Estonia.
  5. Ramon A. (17 FEB 2021) ‘Climate change affects birds in Europe and North-America differently than in the Mediterranean, and could expose them to a climate trap’. CREAF el Blog, Spain.
  6. Carlin MG, Dean JR, Ames JM. (2020) ‘Opium Alkaloids in Harvested and Thermally Processed Poppy Seeds’. Frontiers in Chemistry, 8:737.
  7. Mikšík V, Lohr V. (2020) ‘The Czech Republic Producer of Breadseed Poppy’. Ministry of Agriculture of the Czech Republic.
  8. Farmers’. Sotiva Seed Ltd, Hungary. (Accessed on 20 JUN 2023)
  9. Košťál D, Čechovičová G. (07 MAY 2019) ‘Traditional and More Desired Poppy’. Grand Magazine, Slovakia.
  10. Invasive species: mute swan’. (15 JUN 2017) Environment and Climate Change Canada, Government of Canada.
  11. Yazici L. (2022) ‘Influence of different sowing times on yield and biochemical characteristics of different opium poppy (Papaver somniferum L.) genotypes’. Journal of King Saud University – Science, 34(8):102337.
  12. Felton J. (02 MAR 2019) ‘Opium-addicted parrots are wreaking havoc on poppy farms in India’. Business Insider, U.S.
  13. Curr M. (14 JUN 2023) ‘Poppy-addicted swans go cold turkey’. Deutsche Welle, Germany.
  14. Oxford University Press. ‘Variety’. Oxford Reference, UK. (Accessed on 21 JUN 2023)
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