馬家演化史

在台灣，騎過馬的人不多，不過大家都知道馬。歷史上馬曾經有過許多種近親，現在大部分卻都滅絕了，依然存在的幾種斑馬與驢中，好幾種也面臨滅團危機。

探索滅絕生物，古代 DNA 近來成為一大利器。事實上，史上第一個古代 DNA 研究，對象正是一百多年前滅絕的馬家成員：斑驢（Equus quagga quagga，現在認為牠算是一種斑馬的亞種）。1984 年發表的論文，由死去多時的斑驢標本中獲得 DNA 片段，向世人宣告遺傳物質，不見得一定要從活體中取得 [1]。此論文也啟發了瑞典博士生史凡德．帕波，他日後投入尼安德塔人的研究，開創了全新的古代遺傳學領域。

如今不論是獲取古代 DNA 的技術，或基因體學的分析方法，都大幅超越 20 年前，讓我們能更加清楚地探究馬家的演化過程。斑驢 DNA 首度問世的 20 年後，2014 年發表的論文一共定序了 9 種馬家成員，也包括覆蓋率達到 7.9，更完整的斑驢基因組。[2]

• 延伸閱讀：馬改變了人類文明，人又如何改變了馬？

馬、驢、斑馬都屬於馬屬（Equus），其中馬較早分家，驢和斑馬彼此關係較近。比較各種馬家成員的基因組，建構的親緣關係顯示，斑馬和驢的祖先，分家於 210 到 340 萬年前；而馬屬的共同祖先，誕生於 400 多萬年前。

染色體數目不一，仍可交流 DNA？

依現在的分佈狀況，馬住在歐亞大陸，驢在歐亞大陸與非洲都有，斑馬只住在非洲，美洲則是一種馬都沒有；然而馬屬最初的發源地，卻很可能位於美洲。綜合遺傳與化石記錄來看，馬屬是先在美洲現蹤；然後移民歐亞大陸，衍生出驢；接著於歐亞大陸或非洲的某處，再分化出縱橫於非洲的斑馬。

多種馬屬成員，彼此間染色體數目相差很大，例如索馬利野驢（Equus africanus somaliensis）有 31 對、62 條染色體，細紋斑馬（Equus grevyi）有 23 對、46 條染色體。出乎意料的是，染色體數目差異很多的 9 種馬屬成員，在牠們之間卻偵測到 4 次遺傳交流的跡象，例如上述提到的索馬利野驢與細紋斑馬。

假如兩種生物間發生過遺傳交流，意謂牠們曾經有過混血，並且能夠產生具有生殖能力的混血後代。過往認為，兩種動物間若是染色體數目不同，將成為兩者之間情慾交流的障礙；可是索馬利野驢和細紋斑馬，染色體數目差那麼多卻仍能混血，不符合以前的認知。詳細的狀況，仍有待更多研究釐清。

是驢？是馬？身世神秘的美洲古馬

美洲儘管身為馬的發源地，如今卻是一種原住民馬都沒有。要研究美洲馬家的遺傳史，只能由古代 DNA 下手。美洲在幾萬年前除了馬以外，還住著一群分類不明的古馬「New World stilt-legged（簡稱 NWSL）」。有些學者由型態判斷，牠們比較接近亞洲的親戚亞洲野驢；也有學者根據定序到少少的 DNA 片段推測，NWSL 古馬應該跟馬比較親。

美洲的 NWSL 古馬究竟是驢？是馬？今年發表的論文，蒐集許多古馬樣本，包括 26 個完整的粒線體 DNA，以及 17 個殘缺的細胞核基因組，希望能確認 NWSL 古馬在馬家中的位置。[3]

結果令人驚訝，NWSL 古馬竟然不是驢，也不是馬！用粒線體 DNA 建構的親緣關係顯示，牠們在演化樹上自成一群，算是一個獨立在馬屬（馬、驢、斑馬）以外的支系。牠們更外頭是也已經滅絕，同為馬科的另一個屬：南美土著馬（Hippidion saldiasi）。

這個論文估計了馬、驢、斑馬共同祖先的年代，介於 377 到 440 萬年前，與之前研究的估計一致；而 NWSL 古馬與牠們大概是在 409 到 513 萬年前分家；南美土著馬分化的年代當然更早，距今約為 515 到 766 萬年。用細胞核基因組計算的時間和粒線體有點落差，不過十分一致地，將 NWSL 與親戚歸類成不同分枝。

定義美洲馬家新成員：哈靈頓馬

由遺傳關係判斷，NWSL 古馬是與馬屬旗下的馬、驢、斑馬，以及也已滅絕的南美土著馬，皆已分家數百萬年的獨立支系，研究團隊決定將其定義為一個新的屬：Haringtonhippus。屬名來自動物學家 Charles Richard Harington，因此 Haringtonhippus 可稱之為「哈靈頓馬屬」。

之前 NWSL 這群古馬的化石，曾被歸類為好幾個物種，卻爭議連連；由 DNA 看來，已知樣本間差異都很有限，共同祖先可以追溯到 50 萬年內，所以研究團隊認為，牠們暫時只需歸類為一個新物種即可：Haringtonhippus francisci。為求方便，本文接下來就稱呼牠們為「哈靈頓馬」。

最初的馬屬成員是先在美洲誕生，接著才移民到亞洲。目前已知的哈靈頓馬只住在北美與中美洲，而南美土著馬也只在美洲出土過，因此哈靈頓馬屬應該也是在美洲當地演化出來的。假如哈靈頓馬起源於美洲，那麼牠們和亞洲的驢子親戚，之所以某些型態相似，可以推論，多半是趨同演化所致。

後來的美洲沒有馬

有意思的是，哈靈頓馬屬與親戚分家的年代，根據 DNA 分析超過 400 萬年；已知的化石記錄中，哈靈頓馬屬的型態特徵首度出現，卻至少要等到 300 萬年前；而北美洲馬的專屬特徵，則至少於距今 190 萬年才能觀察到。

型態上判斷兩種馬家成員的特徵，都比遺傳上分家的年代更晚出現；這般不一致，也許是化石記錄不全所致，也或許是遺傳上分化以後一段時間，獨特的型態特徵才慢慢演化出來，目前資訊有限，尚不足以論斷。

新的定年結果指出，哈靈頓馬至少在北美洲西北方的育空地區，生存到距今 14400 年前才滅絕。假如哈靈頓馬（不管旗下曾有過多少物種）誕生於超過 400 萬年前，那麼可以推論，牠們至少和兩群美洲的馬家親戚，美洲馬與南美土著馬，共同生活將近 400 萬年之久，卻在距今一萬年前左右，冰河時期結束之際，三者一同消失。

這也是世紀帝國的馬雅人和阿茲特克人，都沒有馬的原因。一開始移民美洲的人類，或許還有機會見過馬，但是之後不管哪種美洲馬都滅絕了，一種都不剩。

結合古代 DNA，共創古生物學新紀元

看到這裡，也許有讀者心中浮現疑惑：新物種能光靠 DNA 認定嗎？何況這邊定義的不只是物種，還是一個已經滅絕多時，全新的屬。不過以哈靈頓馬的狀況而言，牠已經為世人所知超過百年，但親緣關係仍曖昧不明；而過往依賴型態差異的分析方法，只能判斷牠們與美洲馬不一樣，卻無法更進一步的釐清問題。

相對的，在 DNA 建構的親緣關係樹中，哈靈頓馬在馬家中的位置相當明確，所有型態上被歸類為哈靈頓馬的化石樣本，遺傳上都屬於一個獨立，與其他親戚分家達到數百萬年的分枝；這才使得這回的研究團隊，有充分的理由，將所有哈靈頓馬都歸類為一個新成立的屬與種。

從 1984 年的斑驢到 2017 年的哈靈頓馬，眾多馬家成員見證了古代遺傳學的進展，古代 DNA 讓我們又多了一種認識過去的方法。古生物學與古代 DNA 結合，邁入新的紀元。

延伸閱讀：

• 馬與古文明：騎馬打仗是馴化後好幾千年的事？
• 不用觀落陰，DNA帶你重回人類大歷史現場 ——古代DNA追追追（上）
• 啊~ 追著你的人、追著你從哪來、追著你的發展歷史——古代DNA追追追（下）
• 馬雅人精選-雌雄同體木瓜

參考文獻：

1. Higuchi, R., Bowman, B., Freiberger, M., Ryder, O. A., & Wilson, A. C. (1984). DNA sequences from the quagga, an extinct member of the horse family. Nature, 312(5991), 282-284.
2. Jónsson, H., Schubert, M., Seguin-Orlando, A., Ginolhac, A., Petersen, L., Fumagalli, M., … & Lear, T. (2014). Speciation with gene flow in equids despite extensive chromosomal plasticity. Proceedings of the National Academy of Sciences, 111(52), 18655-18660.
3. Heintzman, P. D., Zazula, G. D., MacPhee, R. D., Scott, E., Cahill, J. A., McHorse, B. K., … & Southon, J. (2017). A new genus of horse from Pleistocene North America. eLife, 6.

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁。

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為什麼有些人吃不胖，有些人沒抽菸卻得肺癌，有些人只是吃個感冒藥就全身皮膚紅腫發癢？這一切都跟我們的基因有關！無論是想探究生命的起源、物種間的差異，乃至於罹患疾病、用藥的風險，都必須從了解基因密碼著手，而揭開基因密碼的關鍵工具就是「基因定序」技術。

基因定序對人類生命健康的意義

在歷史上，DNA 解碼從 1953 年的華生（James Watson）與克里克（Francis Crick）兩位科學家確立 DNA 的雙螺旋結構，闡述 DNA 是以 4 個鹼基（A、T、C、G）的配對方式來傳遞遺傳訊息，並逐步發展出許多新的研究工具；1990 年，美國政府推動人類基因體計畫，接著英國、日本、法國、德國、中國、印度等陸續加入，到了 2003 年，人體基因體密碼全數解碼完成，不僅是人類探索生命的重大里程碑，也成為推動醫學、生命科學領域大躍進的關鍵。原本這項計畫預計在 2005 年才能完成，卻因為基因定序技術的突飛猛進，使得科學家得以提前完成這項壯舉。

提到基因定序技術的發展，早期科學家只能測量 DNA 跟 RNA 的結構單位，但無法排序；直到 1977 年，科學家桑格（Frederick Sanger）發明了第一代的基因定序技術，以生物化學的方式，讓 DNA 形成不同長度的片段，以判讀測量物的基因序列，成為日後定序技術的基礎。為了因應更快速、資料量更大的基因定序需求，出現了次世代定序技術（NGS），將 DNA 打成碎片，並擴增碎片到可偵測的濃度，再透過電腦大量讀取資料並拼裝序列。不僅更快速，且成本更低，讓科學家得以在短時間內讀取數百萬個鹼基對，解碼許多物種的基因序列、追蹤病毒的變化行蹤，也能用於疾病的檢測、預防及個人化醫療等等。

在疾病檢測方面，儘管目前 NGS 並不能找出全部遺傳性疾病的原因，但對於改善個體健康仍有積極的意義，例如：若透過基因檢測，得知將來罹患糖尿病機率比別人高，就可以透過健康諮詢，改變飲食習慣、生活型態等，降低發病機率。又如癌症基因檢測，可分為遺傳性的癌症檢測及癌症組織檢測：前者可偵測是否有單一基因的變異，導致罹癌風險增加；後者則針對是否有藥物易感性的基因變異，做為臨床用藥的參考，也是目前精準醫療的重要應用項目之一。再者，基因檢測後續的生物資訊分析，包含基因序列的註解、變異位點的篩選及人工智慧評估變異點與疾病之間的關聯性等，對臨床醫療工作都有極大的助益。

建立屬於臺灣華人的基因庫

每個人的基因背景都不同，而不同族群之間更存在著基因差異，使得歐美國家基因庫的資料，幾乎不能直接應用於亞洲人身上，這也是我國自 2012 年發起「臺灣人體生物資料庫」（Taiwan biobank），希望建立臺灣人乃至亞洲人的基因資料庫的主因。而 2018 年起，中央研究院與全臺各大醫院共同發起的「臺灣精準醫療計畫」（TPMI），希望建立臺灣華人專屬的基因數據庫，促進臺灣民眾常見疾病的研究，並開發專屬華人的基因型鑑定晶片，促進我國精準醫療及生醫產業的發展。

目前招募了 20 萬名臺灣人，這些民眾在入組時沒有被診斷為癌症患者，超過 99％ 是來自中國不同省分的漢族移民人口，其中少數是臺灣原住民。這是東亞血統個體最大且可公開獲得的遺傳數據庫，其中，漢族的全部遺傳變異中，有 21.2％ 的人攜帶遺傳疾病的隱性基因；3.1％ 的人有癌症易感基因，比一般人罹癌風險更高；87.3％ 的人有藥物過敏的基因標誌。這些訊息對臨床診斷與治療都相當具實用性，例如：若患者具有某些藥物不良反應的特殊基因型，醫生在開藥時就能使用替代藥物，避免病人服藥後產生嚴重的不良反應。

基因時代大挑戰：個資保護與遺傳諮詢

雖然高科技與大數據分析的應用在生醫領域相當熱門，但有醫師對於研究結果能否運用在臨床上，存在著道德倫理的考量，例如：研究用途的資料是否能放在病歷中？個人資料是否受到法規保護？而且技術上各醫院之間的資料如何串流？這些都需要資通訊科技（ICT）產業的協助，而醫師本身相關知識的訓練也需與時俱進。對醫院端而言，建議患者做基因檢測是因為出現症狀，希望找到原因，但是如何解釋以及病歷上如何註解，則是另一項重要議題。

從人性觀點來看，在技術更迭演進的同時，對於受測者及其家人的心理支持及社會資源是否相應產生？回到了解病因的初衷，在知道自己體內可能有遺傳疾病的基因變異時，家庭成員之間的情感衝擊如何解決、是否有對應的治療方式等，都是值得深思的議題，也是目前遺傳諮詢門診中會詳細解說的部分。科技的初衷是為了讓人類的生活變得更好，因此，基因檢測如何搭配專業的遺傳諮詢系統，以及法規如何在科學發展與個資保護之間取得平衡，將是下一個基因時代的挑戰。

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