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再生機制的研究:有可能像金鋼狼或沙威瑪一樣不斷「再生」嗎?

研之有物│中央研究院_96
・2017/07/23 ・3798字 ・閱讀時間約 7 分鐘 ・SR值 522 ・七年級

為什麼研究「再生」

組織與器官如何啟動再生機制,至今人們仍然不了解。例如,當切斷蠑螈的手臂和手指,不同部位再生所費時間竟然相同,但為什麼?在中研院細胞與個體生物所,陳振輝團隊利用經由基因突變篩檢出來、失去再生能力的斑馬魚,來了解再生過程的分子機制,期待未來能幫助再生醫學的發展。

希臘神話九頭蛇的再生能力:砍了一個我,還有千千萬萬個我。圖/iStock

在古代,希臘神話中的怪物九頭蛇,危害沼澤附近的生物,當與海格力斯大戰時,九頭蛇被砍斷頭顱後還可以不斷再生。在現代,X 戰警電影中的金鋼狼,也具有驚人的再生能力,傷口可以在短短幾秒內恢復。從這兩個故事看來,人類從古至今對於再生能力是既感恐懼又羨慕。

再生並非只存在傳說中,自然界也有奇蹟存在。例如,蠑螈雖然是低等的脊椎動物,但可以從被截斷的手臂切面,長出神經、骨頭、血管與肌肉,再生出完好的手臂。而斑馬魚和渦蟲,也都具有很強的再生能力。

蠑螈需花費 30~60 天才能再生一隻完好的手,不像金鋼狼那麼誇張,可以瞬間再生,但若能了解哪些關鍵會觸發再生機制,也許有一天人類也可以再生。

「所有人都對再生有興趣,並不是科學界才對再生研究感興趣!」在陳振輝的實驗室,正透過科學化的方法,以斑馬魚為研究對象,探索傷口修復和複雜組織再生過程中,細胞們如何運作。

找找看,能發現失去再生能力的基因突變斑馬魚嗎?被截斷的尾鰭是個指引。圖/張語辰

透過「斑馬魚」畫出「再生藍圖」

人類的肢幹受傷斷裂,傷口癒合後就形成斷肢,無法再生。但若是截斷斑馬魚尾鰭、用強光破壞視網膜、用細針攪爛一側的大腦,甚至剪斷脊椎這種極端方式,斑馬魚都可以完整再生這些複雜組織。

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在脊椎再生的模式中,斑馬魚一開始會因缺乏神經連結而無法再游動,並躺在水缸底兩個禮拜,但待神經重新連結、表皮癒合後,斑馬魚又再次成為一尾活龍、游來游去。(註一)

陳振輝團隊試著想回答兩個問題:再生如何發生?再生機制為何會發生?

再生機制,涵蓋「表皮細胞、骨頭細胞、神經細胞、血管細胞」等運作,就像蓋一棟房子,需要不同材料、不同步驟進行。例如,殘肢上的細胞要移動、增生、分化產生新組織,同時也要跟舊組織溝通、整合,來讓新生的手臂具有正確的大小、形狀和功能。

陳振輝透過 Skinbow 這種多顏色細胞標誌技術,以不同顏色標記斑馬魚體內不同的細胞,觀察再生過程中細胞如何移動、如何分工合作,藉以建立一個三維空間裡,各式細胞如何互動、建構複雜組織的工程藍圖,並運用這個藍圖看看能否移轉到其他生物上實現,也蓋出名叫「再生」的房子。

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經過 Skinbow 處理的斑馬魚鱗片,不同細胞被標記不同顏色,在顯微鏡下觀察如同冰淇淋甜筒上的七彩糖珠。圖/Chen et al., (2016). Multicolor cell barcoding technology for long-term surveillance of epithelial regeneration in zebrafish. Developmental Cell 36 (6), 668-680.

Skinbow:研究再生的繽紛驚喜

環顧陳振輝實驗室中色彩繽紛的照片,彷彿藝廊展覽。照片中所採用的 Skinbow 多顏色細胞標誌技術,點子來自於陳振輝在美國杜克大學醫學院的細胞生物學實驗室中,看到同事 Vikas Gupta 成功運用 Brainbow 多顏色細胞標誌技術,觀察斑馬魚心臟的發育與再生過程。(註二)

Brainbow 由 Joan Livet 於 2007 年時建立,當初是為了觀察老鼠的大腦神經(註三),其基本原理是利用基因重組的方式,隨機將紅綠藍三原色的螢光蛋白在個別細胞表現不同的數量,如此一來便能產生上百種顏色,標誌每一顆細胞,並且觀察每顆細胞的運作狀態。

結合「大腦」的實驗及「彩虹」般的色彩表現,這個以多種顏色標誌細胞的技術便稱為 Brainbow。

而陳振輝團隊轉化此技術,運用於觀察斑馬魚的「表皮細胞」於再生時的運作情況,並另名為 Skinbow ,經過多次嘗試,Skinbow 可用來標誌斑馬魚成魚的尾鰭、鱗片、眼球、甚至整隻仔魚的表皮細胞。

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Skinbow:將紅、綠、藍(光的三原色)螢光蛋白標誌疊合之後,可以產生上百種不同顏色來標誌不同的表皮細胞,讓同個細胞在組織再生的過程中,能被長時間追蹤觀察。圖/張語辰

在 Skinbow 多顏色細胞標誌下,可以觀察斑馬魚的表皮細胞,在面對不同的傷害情況下,如何集體反應、合作、再生,以恢復原來的組織構造。

例如,若想了解截斷斑馬魚的尾鰭後,細胞的移動方式是「沿著截斷面長出新細胞」,或是「舊組織的細胞會往截斷面移動」?透過 Skinbow 可以清楚看見,舊組織的表皮細胞會先移動到截斷面要增生的部份,然後才在原本的舊組織長出新的表皮細胞。

透過 Skinbow 看到斑馬魚被截斷的尾鰭上,「舊」組織的表皮細胞(以綠點為例),會往截斷處移動、修補,而非立即從截斷處長出「新」細胞。 資料來源透過 Skinbow 看到斑馬魚被截斷的尾鰭上,「舊」組織的表皮細胞(以綠點為例),會往截斷處移動、修補,而非立即從截斷處長出「新」細胞。 資料來源/陳振輝提供; 圖/王怡蓁、張語辰

為何是斑馬魚?蠑螈不行嗎?

陳振輝表示,斑馬魚作為模式生物已經有二十多年的歷史,科學家主要利用魚胚胎來研究脊椎動物的發育過程,累積了足夠的遺傳學基礎和研究方法。

另一個主要的原因是斑馬魚在高倍顯微鏡下較易觀察,光是在顯微鏡下觀察尾鰭再生的過程就要持續二十天,但蠑螈太大隻非常不容易辦到,因此容易麻醉方便長時間觀察也是考量因素之一。而生長週期也是關鍵,蠑螈的成長過程需要數年,斑馬魚只要三個月。

斑馬魚的體型小且扁平,麻醉後易於透過顯微鏡長時間觀察。 圖/張語辰

在中研院細胞與個體生物學研究所地下室一樓,有著一間斑馬魚養殖場,一箱箱疊在一起的斑馬魚水族箱,不斷冒著泡泡,水族箱上頭仔細貼著說明標籤。

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陳振輝指著尾鰭明顯少掉四分之一(黃圈處)的斑馬魚說:「這隻是尾鰭截斷之後,無法再生的魚。」圖/張語辰

我們將斑馬魚泡在誘發基因突變的藥水中,觀察哪隻斑馬魚在截斷尾鰭後變得「不會再生」,去找出是哪個基因出問題,這可能就是觸發再生的關鍵。

「目前實驗室已經在突變魚身上找到一些基因對於再生是重要的,而這樣尋找的過程平均要花上一年半到兩年的時間。」陳振輝說,充滿著耐心。

如何將斑馬魚的再生,應用到人類身上?

陳振輝認為,再生機制的研究要植基於這些「很會再生」的「模式生物」,如果沒有利用這些生物,將很難建立複雜組織再生的模型。

而基礎研究所得到的結果,可以進一步在老鼠模式上面驗證,例如利用斑馬魚的再生機制去調控實驗老鼠的再生能力。(註四)

為什麼人類具有跟斑馬魚一樣的再生基因,卻無法再生?這關乎基因調控的狀況。

再生機制牽涉到兩個層面,第一是人類缺乏斑馬魚具有的特定再生基因;第二,則是基因調控的狀況。

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例如,斑馬魚的基因 A 在受傷後會被活化,但人的基因 A 卻不會被活化,因此人類無法再生,這可能牽涉到基因的上游 DNA 序列的調控,而這會影響負責再生的基因表現。

至於其他魚類是否也具有再生能力?陳振輝表示許多硬骨魚類都具有。生物的再生能力,對繁衍沒有直接影響,像人類無法進行斷肢再生,卻不影響其繁殖與其在地球的地位,因此再生能力在演化的過程可能會獲得或失去。像是並非所有渦蟲及蠑螈都會再生,部分譜系的渦蟲及蠑螈在演化過程中,也失去了再生能力。

人類敬畏又渴望再生的能力,但在演化過程中,大自然選擇性地讓部分物種保留再生的特權。陳振輝播放著已看過無數次的蠑螈再生斷肢的影片,驚嘆地說:「再看幾次還是會覺得這些動物怎麼這麼神奇,讓人不斷地想了解為什麼牠們可以這樣呢?」


延伸閱讀

註釋

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  • 註一:Mokalled et al., 2016, Science 354: 630-634.
  • 註二:Gupta et al., 2012, Nature 484: 479-484.
  • 註三:Livet et al., 2007, Nature 450: 56-62.
  • 註四:Kang et al., 2016, Nature 532: 201-206.
  • CH Chen, A Puliafito, BD Cox, L Primo, Y Fang, S Di Talia, KD Poss. (2016). Multicolor cell barcoding technology for long-term surveillance of epithelial regeneration in zebrafish. Developmental Cell 36 (6), 668-680.

採訪編輯|王怡蓁   美術編輯|張語辰

CC 4.0

本著作由研之有物製作,以創用CC 姓名標示–非商業性–禁止改作 4.0 國際 授權條款釋出。

本文轉載自中央研究院研之有物,泛科學為宣傳推廣執行單位

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研之有物│中央研究院_96
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ECU: 汽車大腦的演化與挑戰
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2025/07/02 ・3793字 ・閱讀時間約 7 分鐘

本文與 威力暘電子 合作,泛科學企劃執行。

想像一下,當你每天啟動汽車時,啟動的不再只是一台車,而是一百台電腦同步運作。但如果這些「電腦」突然集體當機,後果會有多嚴重?方向盤可能瞬間失靈,安全氣囊無法啟動,整台車就像失控的高科技廢鐵。這樣的「系統崩潰」風險並非誇張劇情,而是真實存在於你我日常的駕駛過程中。

今天,我們將深入探討汽車電子系統「逆天改運」的科學奧秘。究竟,汽車的「大腦」—電子控制單元(ECU),是如何從單一功能,暴增至上百個獨立系統?而全球頂尖的工程師們,又為何正傾盡全力,試圖將這些複雜的系統「砍掉重練」、整合優化?

第一顆「汽車大腦」的誕生

時間回到 1980 年代,當時的汽車工程師們面臨一項重要任務:如何把汽油引擎的每一滴燃油都壓榨出最大動力?「省油即省錢」是放諸四海皆準的道理。他們發現,關鍵其實潛藏在一個微小到幾乎難以察覺的瞬間:火星塞的點火時機,也就是「點火正時」。

如果能把點火的精準度控制在「兩毫秒」以內,這大約是你眨眼時間的百分之一到千分之一!引擎效率就能提升整整一成!這不僅意味著車子開起來更順暢,還能直接省下一成的油耗。那麼,要如何跨過這道門檻?答案就是:「電腦」的加入!

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工程師們引入了「微控制器」(Microcontroller),你可以把它想像成一顆專注於特定任務的迷你電腦晶片。它能即時讀取引擎轉速、進氣壓力、油門深度、甚至異常爆震等各種感測器的訊號。透過內建的演算法,在千分之一秒、甚至微秒等級的時間內,精準計算出最佳的點火角度,並立刻執行。

從此,引擎的性能表現大躍進,油耗也更漂亮。這正是汽車電子控制單元(ECU)的始祖—專門負責點火的「引擎控制單元」(Engine Control Unit)。

汽車電子控制單元的始祖—專門負責點火的「引擎控制單元」(Engine Control Unit)/ 圖片來源:shutterstock

ECU 的失控暴增與甜蜜的負荷

第一顆 ECU 的成功,在 1980 年代後期點燃了工程師們的想像:「這 ECU 這麼好用,其他地方是不是也能用?」於是,ECU 的應用範圍不再僅限於點火,燃油噴射量、怠速穩定性、變速箱換檔平順度、ABS 防鎖死煞車,甚至安全氣囊的引爆時機……各種功能都交給專屬的 ECU 負責 。

然而,問題來了:這麼多「小電腦」,它們之間該如何有效溝通?

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為了解決這個問題,1986 年,德國的博世(Bosch)公司推出了一項劃時代的發明:控制器區域網路(CAN Bus)。你可以將它想像成一條專為 ECU 打造的「神經網路」。各個 ECU 只需連接到這條共用的線路上,就能將訊息「廣播」給其他單元。

更重要的是,CAN Bus 還具備「優先通行」機制。例如,煞車指令或安全氣囊引爆訊號這類攸關人命的重要訊息,絕對能搶先通過,避免因資訊堵塞而延誤。儘管 CAN Bus 解決了 ECU 之間的溝通問題,但每顆 ECU 依然需要獨立的電源線、接地線,並連接各種感測器和致動器。結果就是,一輛汽車的電線總長度可能達到 2 到 4 公里,總重量更高達 50 到 60 公斤,等同於憑空多載了一位乘客的重量。

另一方面,大量的 ECU 與錯綜複雜的線路,也讓「電子故障」開始頻繁登上汽車召回原因的榜首。更別提這些密密麻麻的線束,簡直是設計師和維修技師的惡夢。要檢修這些電子故障,無疑讓人一個頭兩個大。

大量的 ECU 與錯綜複雜的線路,也讓「電子故障」開始頻繁登上汽車召回原因的榜首。/圖片來源:shutterstock

汽車電子革命:從「百腦亂舞」到集中治理

到了2010年代,汽車電子架構迎來一場大改革,「分區架構(Zonal Architecture)」搭配「中央高效能運算(HPC)」逐漸成為主流。簡單來說,這就像在車內建立「地方政府+中央政府」的管理系統。

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可以想像,整輛車被劃分為幾個大型區域,像是車頭、車尾、車身兩側與駕駛艙,就像數個「大都會」。每個區域控制單元(ZCU)就像「市政府」,負責收集該區所有的感測器訊號、初步處理與整合,並直接驅動該區的馬達、燈光等致動器。區域先自理,就不必大小事都等中央拍板。

而「中央政府」則由車用高效能運算平台(HPC)擔任,統籌負責更複雜的運算任務,例如先進駕駛輔助系統(ADAS)所需的環境感知、物體辨識,或是車載娛樂系統、導航功能,甚至是未來自動駕駛的決策,通通交由車輛正中央的這顆「超級大腦」執行。

乘著這波汽車電子架構的轉型浪潮中, 2008 年成立的台灣本土企業威力暘電子,便精準地切入了這個趨勢,致力於開發整合 ECU 與區域控制器(Domain Controller)功能的模組化平台。他們專精於開發電子排檔、多功能方向盤等各式汽車電子控制模組。為了確保各部件之間的溝通順暢,威力暘提供的解決方案,就像是將好幾個「分區管理員」的職責,甚至一部分「超級大腦」的功能,都整合到一個更強大的硬體平台上。

這些模組不僅擁有強大的晶片運算能力,可同時支援 ADAS 與車載娛樂,還能兼容多種通訊協定,大幅簡化車內網路架構。如此一來,車廠在追求輕量化和高效率的同時,也能顧及穩定性與安全性。

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2008 年威力暘電子致力於開發整合 ECU 與區域控制器(Domain Controller)功能的模組化平台 /圖片來源:shutterstock

萬無一失的「汽車大腦」:威力暘的四大策略

然而,「做出來」與「做好」之間,還是有差別。要如何確保這顆集結所有功能的「汽車大腦」不出錯?具體來說,威力暘電子憑藉以下四大策略,築起其產品的可靠性與安全性:

  1. AUTOSAR : 導入開放且標準化的汽車軟體架構 AUTOSAR。分為應用層、運行環境層(RTE)和基礎軟體層(BSW)。就像在玩「樂高積木」,ECU 開發者能靈活組合模組,專注在核心功能開發,從根本上提升軟體的穩定性和可靠性。
  2. V-Model 開發流程:這是一種強調嚴謹、能在早期發現錯誤的軟體開發流程。就像打勾 V 字形般,左側從上而下逐步執行,右側則由下而上層層檢驗,確保每個階段的安全要求都確實落實。
  3. 基於模型的設計 MBD(Model-Based Design) 威力暘的工程師們會利用 MatLab®/Simulink® 等工具,把整個 ECU 要控制的系統(如煞車),用數學模型搭建起來,然後在虛擬環境中進行大量的模擬和測試。這等於在實體 ECU 誕生前,就能在「數位雙生」世界中反覆演練、預先排除設計缺陷,,並驗證安全機制是否有效。
  4. Automotive SPICE (ASPICE) : ASPICE 是國際公認的汽車軟體「品質管理系統」,它不直接評估最終 ECU 產品本身的安全性,而是深入檢視團隊在軟體開發的「整個過程」,也就是「方法論」和「管理紀律」是否夠成熟、夠系統化,並只根據數據來評估品質。

既然 ECU 掌管了整輛車的運作,其能否正常運作,自然被視為最優先項目。為此,威力暘嚴格遵循汽車業中一本堪稱「安全聖經」的國際標準:ISO 26262。這套國際標準可視為一本針對汽車電子電氣系統(特別是 ECU)的「超嚴格品管手冊」和「開發流程指南」,從概念、設計、測試到生產和報廢,都詳細規範了每個安全要求和驗證方法,唯一目標就是把任何潛在風險降到最低

有了上述這四項策略,威力暘確保其產品從設計、生產到交付都符合嚴苛的安全標準,才能通過 ISO 26262 的嚴格檢驗。

然而,ECU 的演進並未就此停下腳步。當ECU 的數量開始精簡,「大腦」變得更集中、更強大後,汽車產業又迎來了新一波革命:「軟體定義汽車」(Software-Defined Vehicle, SDV)。

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軟體定義汽車 SDV:你的愛車也能「升級」!

未來的汽車,會越來越像你手中的智慧型手機。過去,車輛功能在出廠時幾乎就「定終身」,想升級?多半只能換車。但在軟體定義汽車(SDV)時代,汽車將搖身一變成為具備強大運算能力與高速網路連線的「行動伺服器」,能夠「二次覺醒」、不斷升級。透過 OTA(Over-the-Air)技術,車廠能像推送 App 更新一樣,遠端傳送新功能、性能優化或安全修補包到你的車上。

不過,這種美好願景也將帶來全新的挑戰:資安風險。當汽車連上網路,就等於向駭客敞開潛在的攻擊入口。如果車上的 ECU 或雲端伺服器被駭,輕則個資外洩,重則車輛被遠端鎖定或惡意操控。為了打造安全的 SDV,業界必須遵循像 ISO 21434 這樣的車用資安標準。

威力暘電子運用前面提到的四大核心策略,確保自家產品能符合從 ISO 26262 到 ISO 21434 的國際認證。從品質管理、軟體開發流程,到安全認證,這些努力,讓威力暘的模組擁有最高的網路與功能安全。他們的產品不僅展現「台灣智造」的彈性與創新,也擁有與國際大廠比肩的「車規級可靠度」。憑藉這些實力,威力暘已成功打進日本 YAMAHA、Toyota,以及歐美 ZF、Autoliv 等全球一線供應鏈,更成為 DENSO 在台灣少數核准的控制模組夥伴,以商用車熱系統專案成功打入日系核心供應鏈,並自 2025 年起與 DENSO 共同展開平台化量產,驗證其流程與品質。

毫無疑問,未來車輛將有更多運作交由電腦與 AI 判斷,交由電腦判斷,比交由人類駕駛還要安全的那一天,離我們不遠了。而人類的角色,將從操作者轉為監督者,負責在故障或斷網時擔任最後的保險。透過科技讓車子更聰明、更安全,人類甘願當一個「最弱兵器」,其實也不錯!

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誠實面對人類參與的「自然」——太田欽也專訪
顯微觀點_96
・2024/07/11 ・3235字 ・閱讀時間約 6 分鐘

本文轉載自顯微觀點

斑馬魚是最知名的模式生物之一,其基因、型態與發育深受了解,並用於探討深度同源等重要演化生物學問題。但也有科學家提出,演化生物學該持續隨環境演進,並嘗試以新的實驗物種——金魚——探討人類世(Anthropocene)環境下的生物演化。

育種歷史與基因巧合 奠定金魚的演化生物學價值

例如有千年馴化歷史、型態千變萬化的金魚,就相當適合探討人類因素與生物型態演化的關聯。

中研院細生所派駐臨海研究站的演化與發育生物學家太田欽也指出,斑馬魚與金魚兩者的胚胎都可以透過顯微鏡仔細觀察,相對於受精一年後才成熟的金魚,斑馬魚有成熟較快,基因組較為單純等優點,也具備許多現成基因研究工具。

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但斑馬品系間仍以其生理機能與基因為主要差別,對型態差異的演化並未那麼明顯。因為,科學家為了操作基因與細胞特徵而培育斑馬魚,使不同品系的差異大多來自目標明確的基因工程。

金魚型態演化圖。Courtesy of Kinya Ota and Gembu Abe

而金魚的型態變異,則完全來自飼養者對型態的偏好和育種,蘊藏更多元的型態變化與發育差異。其悠長的馴養歷史以及更古老的基因重複(Gene Duplication)機遇,使其值得成為演化發育生物學的新模式生物。研究器材和方法上的調整,則是生物學家展現才智的機會。

太田欽也舉例,「一般的解剖顯微鏡工作距離適合觀察和操作斑馬魚,但是經過我們自己的創意,也改裝出可以對金魚進行顯微手術的器具和適合拍攝的大型解剖顯微鏡。設備上的差異並不難克服。」

金魚胚胎的發育生物學優勢

太田欽也說,現代生物學家以果蠅和微生物育種進行遺傳與演化實驗,擴大時間維度來看,千年來金魚愛好者挑選、強化金魚外觀特徵的過程,可以比擬長時間的人擇實驗。

金魚不僅適合用來觀察人擇壓力如何影響成年生物的型態。太田欽也更想進一步探索,從胚胎階段的差異進行選擇,是否可能改變生物的型態。

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太田欽也提到,人工育種對發育與型態的影響力也展現在其他物種上,例如家犬與鴿子也被培育出許多特殊表型。但是哺乳動物和鳥類的胚胎觀察不易,需要相當高的技術與成本。

相對於動物子宮與鳥類蛋殼內的胚胎,在透明卵囊中發育的半透明金魚胚胎,就是非常容易觀察的研究對象。只要有恰當的複式顯微鏡、解剖顯微鏡和顯微手術能力,金魚的胚胎從受精到孵化都可以全程順利紀錄,而且每次繁殖可以蒐集到上百筆資料。

現代顯微攝影技術搭配容易觀察的金魚胚胎,讓太田欽也可以拍攝清晰影片,在網路上生動地分享發育生物學知識。攝影:楊雅棠

自製影片 盼演化生物學跨過學院圍牆

除了將金魚研究成果發表在 Nature 等科學期刊,太田欽也同時努力當起「Youtuber」。他希望能將演化發育生物學、金魚飼育經驗、臨海研究站的學術特色,甚至是宜蘭的風光,透過網路傳達給大眾。

武漢肺炎導致的漫長隔離,是他學習影音製作的契機。最初他在百無聊賴之下看了大量影片,後來逐漸萌發「我也要拍自己的題材!」的企圖心。開始搜尋拍攝、後製、配樂等網路教學,在隔離的單人房中逐漸進步。

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太田欽也說,拍攝影片最重要的動機是「分享」。他解釋,「科學的頻道不管累積再多追蹤者,例如數十萬人追蹤的 Nature, Science, 觀眾也以科學領域工作者為主。現代知識逐漸朝向『專家』與『外人』的兩極化狀態發展,我不喜歡這樣的社會。」

如同他推進學術研究的方法,他也透過自學、自己組裝基礎設備如空拍機、手機等,在節省開支的情況下拍出了中研院同僚為之驚艷的影片。

太田欽也為臨海研究站拍攝的簡介影片,基本款空拍機呈現了頭城的舒暢美景。

在早已開始的人類世 何謂自然?

太田欽也熱衷以空拍影片介紹宜蘭的郊野與人文,但他對主流輿論的「自然環境」內涵存疑,他認為「自然」早已被人類行為大幅改變。自從農業擴張、工業革命發生,人類對環境與生物的改變程度早已無法恢復「自然原貌」。

他以金魚的馴化過程為例,從宋朝開始的愛好者,透過育種極力凸顯特殊形態,從沒有背鰭的「蛋種」,到眼周水泡足以遮蔽視線的「水泡眼」。都不是基於適應「自然」而進行的育種。

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太田欽也強調,「如果是宋朝或明朝人有今天的生物學工具,以他們的追求珍奇的育種態度,一定會用 CRISPR 編輯金魚基因,製造出更奇特的變異型態。」

他說,這樣的行為會在現代科學圈與社會輿論上遭到反對,「認為動物被修改基因、型態變異很可憐」,但人類採用動物進行藥物實驗或經濟用途時,也並未優先考慮「自然原則」。

太田欽也反問,「若是透過基因編輯技術將金魚修改回類似野生鯽魚的型態,更適應野外環境,這樣算是自然或不自然呢?」

建立科技倫理 而非堅守「自然」想像

他指出,金魚的馴化與育種反映著東亞社會的自然觀念,不同於西方基督教倫理的「人統御、保護自然」意識形態。可以促進人們反思,人類也身在其中的「自然」的標準是什麼?而非執著於保護想像中的自然「原狀」。

太田欽也強調,「本質化『自然』、建構一個保守不變的形象,不會幫助人們了解生物學。」

他認為,宋朝人、明朝人的自然觀念與今日不同;甚至現代人常引用的「道法自然」倡議者老子,他所提倡的自然,與現代許多人想像、意圖恢復的也是不同的自然。

背鰭退化、尾鰭倍增的蛋種雙尾金魚,是古代貴族最青眼有加的奇特型態之一。作者:清 馬文麟 來源:國立故宮博物院

太田欽也建言,科學地面對人類因素影響世界各地生態的現實、建立基因科技的社會倫理與規範,都是比恢復建構出的「自然」意象更重要的生物學議題。

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來自日本和歌山縣鄉間的太田欽也說,長期駐守宜蘭頭城的臨海研究站不僅是因為設施與職位,也是因為此處環境與故鄉有幾分神似。

「但我不會說這兩個地方都很『自然』,在人們對我說『這裡很自然!』的時候。」太田欽也無奈地笑說,「想到周遭可以釣起吳郭魚的溪流、被整治疏濬成田園的原洪氾濕地,反而會讓我很疑惑彼此對『自然』的共識。」

1995 年諾貝爾化學獎得主克魯岑(Paul Crutzen)指出,現代已是由人類行為影響地質特性的人類世。此概念引起地質科學界激烈討論,從新石器時代、工業革命到核彈試爆頻繁的 1960 年代都有學者認為是人類世的開端。

最後由國際地層委員會的人類世工作小組投票決定,視第二次世界大戰後、人口與人類活動高速成長的20世紀中葉為人類世起點。

查看原始文章

  1. Li IJ, Lee SH, Abe G, Ota KG. Embryonic and postembryonic development of the ornamental twin-tail goldfish. Dev Dyn. 2019 Apr;248(4):251-283.
  2. Abe G, Lee SH, Chang M, Liu SC, Tsai HY, Ota KG. The origin of the bifurcated axial skeletal system in the twin-tail goldfish. Nat Commun. 2014 Feb 25;5:3360.
  3. 太田欽也實驗室
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左看右看 貓頭鷹、寶石竟是斑馬魚
顯微觀點_96
・2024/03/28 ・1870字 ・閱讀時間約 3 分鐘

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本文轉載自顯微觀點

乍看以為是寶石結晶的斑馬魚肌纖維、如竹林屏風般的斑馬魚尾鰭,到似貓頭鷹的斑馬魚鏡像圖以及充滿生命力大樹般的斑馬魚神經樹突,每一幅影像都以斑馬魚為題,卻拍出不同的趣味。

本次 Taiwan 顯微攝影競賽八名優選獎中,就有四位得獎者是中研院細胞與個體生物學研究所陳振輝老師的學生。這些拍出技術與美感兼具作品的研究者,分別為 Uday Kumar、Marco De Leon、陳樂融和劉昱秀。

其中, 來自印度的 Uday Kumar 參加第一屆顯微攝影競賽至今,年年獲獎,更榮獲首屆金獎。而他的同儕,來自菲律賓的 Marco De Leon 也因受到他的啟發參賽,於今年獲得優選。

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陳振輝老師實驗室主要以斑馬魚為樣本進行再生研究。他的學生們各自探索斑馬魚的不同組織或器官;有人專精於研究心臟、有人專門研究神經,有人則專門研究肌肉纖維。

Gems And Maturity Marco Pomida De Leon
Gems And Maturity Marco Pomida De Leon
生命之樹 劉昱秀

Uday Kumar 表示,由於每個人研究的方向不同,因此必須從基因工程到成長過程,各自「顧好」自己的斑馬魚。

這些攸關研究進度與實驗設計的斑馬魚,養殖在細生所地下室的魚房。數十個排列整齊畫一的魚缸,裡頭有著各式大小、不同生長階段和品系的斑馬魚。

為了能夠取卵進行基因轉殖,從養殖器皿到時間都必須加以控制。Uday Kumar 表示,除了一般魚缸外,養殖斑馬魚會再裝置一個多孔的產卵盒。晚上將公魚和母魚用隔板隔開,並保持環境黑暗,避免交配產卵。

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等到隔天上午將隔板拿掉,讓公魚、母魚相會,並利用光周期誘發產卵、受精後,必須將特製的產卵盒斜置,好讓受精卵下沉到魚缸底部。如此一來,也可避免斑馬魚將受精卵吃掉。

陳振輝老師實驗室專注於「多顏色細胞標誌技術」(Brainbow/Skinbow)。利用基因重組的方式,將紅、藍、綠三種不同色的螢光蛋白在個別細胞裡表現不同數量,依不同比例產生更多顏色來標誌不同細胞。

Uday Kumar 表示,要將目標基因注入細胞內,需要使用顯微注射技術,在立體顯微鏡下將注射管準確地插入受精卵中。

不過這對他來說,顯微注射已經是一件熟練到「像騎腳踏車」般簡單的事,一天注射超過 500 顆受精卵都沒問題。

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雖然基因轉殖對這些研究者來說已是熟能生巧的事,但要建立新的基因轉殖魚仍然要花上漫長的時間,通常需要 6 個月到一年,品系才會逐漸穩定。以 Uday Kumar 於 2021 年獲得金獎的作品來說,就是花了兩年才培育出能以正確比例呈現美麗色彩的斑馬魚。

顯微攝影的每一幅作品除了呈現出精彩美麗的影像外,背後更蘊含著每一位研究者精湛的技術以及長久累積的研究心血。

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細生所地下室的魚房,有著各式大小、不同生長階段和品系的斑馬魚。攝影/楊雅棠
Uday Kumar使用立體顯微鏡。攝影/楊雅棠

斑馬魚小教室

斑馬魚(Danio rerio)是常見的模式生物之一,原分布於孟加拉、印度、巴基斯坦、緬甸、尼泊爾等南亞淡水流域。其體長約 3 至 4 公分,雄魚體修長且背部呈淺橄欖黃色,雌魚體渾圓腹部較彭大;適合生長溫度為 23 至 28℃。

斑馬魚胚胎透明、發育期間短,容易觀察;且屬於脊椎動物,與人類有相似器官如心血管、神經等,加上基因組序列已解開,基因轉殖容易,種種優點使得牠成為非常適合作為遺傳研究及藥物篩選的脊椎動物模式。

查看原始文章

  1. 顯微鏡下一抹彩虹,陳振輝,《中央研究院週報》第 1610 期
  2. 臺灣斑馬魚中心——中研院分支介紹,黃聲蘋,《中央研究院週報》第 1360 期
  3. 心臟、尾鰭與脊椎,那些以斑馬魚進行的「再生」研究
  4. 「從動物身上問對問題,就可以找到答案!」陳振輝談斑馬魚的超強再生力
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再生機制的研究:有可能像金鋼狼或沙威瑪一樣不斷「再生」嗎?
研之有物│中央研究院_96
・2017/07/23 ・3798字 ・閱讀時間約 7 分鐘 ・SR值 522 ・七年級

為什麼研究「再生」

組織與器官如何啟動再生機制,至今人們仍然不了解。例如,當切斷蠑螈的手臂和手指,不同部位再生所費時間竟然相同,但為什麼?在中研院細胞與個體生物所,陳振輝團隊利用經由基因突變篩檢出來、失去再生能力的斑馬魚,來了解再生過程的分子機制,期待未來能幫助再生醫學的發展。

希臘神話九頭蛇的再生能力:砍了一個我,還有千千萬萬個我。圖/iStock

在古代,希臘神話中的怪物九頭蛇,危害沼澤附近的生物,當與海格力斯大戰時,九頭蛇被砍斷頭顱後還可以不斷再生。在現代,X 戰警電影中的金鋼狼,也具有驚人的再生能力,傷口可以在短短幾秒內恢復。從這兩個故事看來,人類從古至今對於再生能力是既感恐懼又羨慕。

再生並非只存在傳說中,自然界也有奇蹟存在。例如,蠑螈雖然是低等的脊椎動物,但可以從被截斷的手臂切面,長出神經、骨頭、血管與肌肉,再生出完好的手臂。而斑馬魚和渦蟲,也都具有很強的再生能力。

蠑螈需花費 30~60 天才能再生一隻完好的手,不像金鋼狼那麼誇張,可以瞬間再生,但若能了解哪些關鍵會觸發再生機制,也許有一天人類也可以再生。

「所有人都對再生有興趣,並不是科學界才對再生研究感興趣!」在陳振輝的實驗室,正透過科學化的方法,以斑馬魚為研究對象,探索傷口修復和複雜組織再生過程中,細胞們如何運作。

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找找看,能發現失去再生能力的基因突變斑馬魚嗎?被截斷的尾鰭是個指引。圖/張語辰

透過「斑馬魚」畫出「再生藍圖」

人類的肢幹受傷斷裂,傷口癒合後就形成斷肢,無法再生。但若是截斷斑馬魚尾鰭、用強光破壞視網膜、用細針攪爛一側的大腦,甚至剪斷脊椎這種極端方式,斑馬魚都可以完整再生這些複雜組織。

在脊椎再生的模式中,斑馬魚一開始會因缺乏神經連結而無法再游動,並躺在水缸底兩個禮拜,但待神經重新連結、表皮癒合後,斑馬魚又再次成為一尾活龍、游來游去。(註一)

陳振輝團隊試著想回答兩個問題:再生如何發生?再生機制為何會發生?

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再生機制,涵蓋「表皮細胞、骨頭細胞、神經細胞、血管細胞」等運作,就像蓋一棟房子,需要不同材料、不同步驟進行。例如,殘肢上的細胞要移動、增生、分化產生新組織,同時也要跟舊組織溝通、整合,來讓新生的手臂具有正確的大小、形狀和功能。

陳振輝透過 Skinbow 這種多顏色細胞標誌技術,以不同顏色標記斑馬魚體內不同的細胞,觀察再生過程中細胞如何移動、如何分工合作,藉以建立一個三維空間裡,各式細胞如何互動、建構複雜組織的工程藍圖,並運用這個藍圖看看能否移轉到其他生物上實現,也蓋出名叫「再生」的房子。

經過 Skinbow 處理的斑馬魚鱗片,不同細胞被標記不同顏色,在顯微鏡下觀察如同冰淇淋甜筒上的七彩糖珠。圖/Chen et al., (2016). Multicolor cell barcoding technology for long-term surveillance of epithelial regeneration in zebrafish. Developmental Cell 36 (6), 668-680.

Skinbow:研究再生的繽紛驚喜

環顧陳振輝實驗室中色彩繽紛的照片,彷彿藝廊展覽。照片中所採用的 Skinbow 多顏色細胞標誌技術,點子來自於陳振輝在美國杜克大學醫學院的細胞生物學實驗室中,看到同事 Vikas Gupta 成功運用 Brainbow 多顏色細胞標誌技術,觀察斑馬魚心臟的發育與再生過程。(註二)

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Brainbow 由 Joan Livet 於 2007 年時建立,當初是為了觀察老鼠的大腦神經(註三),其基本原理是利用基因重組的方式,隨機將紅綠藍三原色的螢光蛋白在個別細胞表現不同的數量,如此一來便能產生上百種顏色,標誌每一顆細胞,並且觀察每顆細胞的運作狀態。

結合「大腦」的實驗及「彩虹」般的色彩表現,這個以多種顏色標誌細胞的技術便稱為 Brainbow。

而陳振輝團隊轉化此技術,運用於觀察斑馬魚的「表皮細胞」於再生時的運作情況,並另名為 Skinbow ,經過多次嘗試,Skinbow 可用來標誌斑馬魚成魚的尾鰭、鱗片、眼球、甚至整隻仔魚的表皮細胞。

Skinbow:將紅、綠、藍(光的三原色)螢光蛋白標誌疊合之後,可以產生上百種不同顏色來標誌不同的表皮細胞,讓同個細胞在組織再生的過程中,能被長時間追蹤觀察。圖/張語辰

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在 Skinbow 多顏色細胞標誌下,可以觀察斑馬魚的表皮細胞,在面對不同的傷害情況下,如何集體反應、合作、再生,以恢復原來的組織構造。

例如,若想了解截斷斑馬魚的尾鰭後,細胞的移動方式是「沿著截斷面長出新細胞」,或是「舊組織的細胞會往截斷面移動」?透過 Skinbow 可以清楚看見,舊組織的表皮細胞會先移動到截斷面要增生的部份,然後才在原本的舊組織長出新的表皮細胞。

透過 Skinbow 看到斑馬魚被截斷的尾鰭上,「舊」組織的表皮細胞(以綠點為例),會往截斷處移動、修補,而非立即從截斷處長出「新」細胞。 資料來源透過 Skinbow 看到斑馬魚被截斷的尾鰭上,「舊」組織的表皮細胞(以綠點為例),會往截斷處移動、修補,而非立即從截斷處長出「新」細胞。 資料來源/陳振輝提供; 圖/王怡蓁、張語辰

為何是斑馬魚?蠑螈不行嗎?

陳振輝表示,斑馬魚作為模式生物已經有二十多年的歷史,科學家主要利用魚胚胎來研究脊椎動物的發育過程,累積了足夠的遺傳學基礎和研究方法。

另一個主要的原因是斑馬魚在高倍顯微鏡下較易觀察,光是在顯微鏡下觀察尾鰭再生的過程就要持續二十天,但蠑螈太大隻非常不容易辦到,因此容易麻醉方便長時間觀察也是考量因素之一。而生長週期也是關鍵,蠑螈的成長過程需要數年,斑馬魚只要三個月。

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斑馬魚的體型小且扁平,麻醉後易於透過顯微鏡長時間觀察。 圖/張語辰

在中研院細胞與個體生物學研究所地下室一樓,有著一間斑馬魚養殖場,一箱箱疊在一起的斑馬魚水族箱,不斷冒著泡泡,水族箱上頭仔細貼著說明標籤。

陳振輝指著尾鰭明顯少掉四分之一(黃圈處)的斑馬魚說:「這隻是尾鰭截斷之後,無法再生的魚。」圖/張語辰

我們將斑馬魚泡在誘發基因突變的藥水中,觀察哪隻斑馬魚在截斷尾鰭後變得「不會再生」,去找出是哪個基因出問題,這可能就是觸發再生的關鍵。

「目前實驗室已經在突變魚身上找到一些基因對於再生是重要的,而這樣尋找的過程平均要花上一年半到兩年的時間。」陳振輝說,充滿著耐心。

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如何將斑馬魚的再生,應用到人類身上?

陳振輝認為,再生機制的研究要植基於這些「很會再生」的「模式生物」,如果沒有利用這些生物,將很難建立複雜組織再生的模型。

而基礎研究所得到的結果,可以進一步在老鼠模式上面驗證,例如利用斑馬魚的再生機制去調控實驗老鼠的再生能力。(註四)

為什麼人類具有跟斑馬魚一樣的再生基因,卻無法再生?這關乎基因調控的狀況。

再生機制牽涉到兩個層面,第一是人類缺乏斑馬魚具有的特定再生基因;第二,則是基因調控的狀況。

例如,斑馬魚的基因 A 在受傷後會被活化,但人的基因 A 卻不會被活化,因此人類無法再生,這可能牽涉到基因的上游 DNA 序列的調控,而這會影響負責再生的基因表現。

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至於其他魚類是否也具有再生能力?陳振輝表示許多硬骨魚類都具有。生物的再生能力,對繁衍沒有直接影響,像人類無法進行斷肢再生,卻不影響其繁殖與其在地球的地位,因此再生能力在演化的過程可能會獲得或失去。像是並非所有渦蟲及蠑螈都會再生,部分譜系的渦蟲及蠑螈在演化過程中,也失去了再生能力。

人類敬畏又渴望再生的能力,但在演化過程中,大自然選擇性地讓部分物種保留再生的特權。陳振輝播放著已看過無數次的蠑螈再生斷肢的影片,驚嘆地說:「再看幾次還是會覺得這些動物怎麼這麼神奇,讓人不斷地想了解為什麼牠們可以這樣呢?」


延伸閱讀

註釋

  • 註一:Mokalled et al., 2016, Science 354: 630-634.
  • 註二:Gupta et al., 2012, Nature 484: 479-484.
  • 註三:Livet et al., 2007, Nature 450: 56-62.
  • 註四:Kang et al., 2016, Nature 532: 201-206.
  • CH Chen, A Puliafito, BD Cox, L Primo, Y Fang, S Di Talia, KD Poss. (2016). Multicolor cell barcoding technology for long-term surveillance of epithelial regeneration in zebrafish. Developmental Cell 36 (6), 668-680.

採訪編輯|王怡蓁   美術編輯|張語辰

CC 4.0

本著作由研之有物製作,以創用CC 姓名標示–非商業性–禁止改作 4.0 國際 授權條款釋出。

本文轉載自中央研究院研之有物,泛科學為宣傳推廣執行單位

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研之有物│中央研究院_96
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