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熷烏龍茶:以科學為本,解茶湯千年奧秘,創茶農百年志業

廖英凱
・2016/09/21 ・6871字 ・閱讀時間約 14 分鐘 ・SR值 584 ・九年級

原文刊載於科技大觀園〈承啟下一個台灣茶道百年志業的 「熷烏龍茶」〉。

本文基於著作人身份進行公開發表,相關內容不得被轉載或摘錄,以進行任何形式的利用,如有轉載、摘錄的需要,請洽科技部科技大觀園

 

「我說,人為什麼要喝茶?人活的好好的為什麼要喝茶?喔……到底是為了要回味兒。回什麼味兒?回甘甜的味兒,回甘甜和苦澀漸消的味兒,回養生和體驗的味兒,回悲歡離合喜怒哀樂的味兒,那……什麼樣的茶才叫好呢?」

(向李立群大師經典橋段致敬 =w=)

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飲茶對於台灣人來說,是已經有著漫長歷史的生活文化了。圖/aniu7839 @ pixabay

茶葉、茶道、茶產業伴隨著台灣的歷史,走過了上百個年頭。林立丘陵的茶園、旅客熙攘的精品茶坊、民族特色的採茶音樂,與店家琳瑯滿目的瓶裝茶和手搖杯。茶飲乘載了文化與歷史深植於我們的生活,就算不是精於茶道的雅士,你一定聽過廣告台詞中「回甘、不澀、養生解毒」等對於好茶的描述,也可能看過一些能讓茶變得更好喝的茶道技法。

若以科學的視角來看,這些更好喝或更養生的感覺與功效,代表有可能存在某種化學反應或物質參與其中。目前,中興大學生物科技研究所曾志正教授的團隊,正陸續以科學方法解析出這些物質,以此設計出風味獨特的「熷烏龍茶」,從原分子尺度的世界,我們得以一窺茶道千年的奧秘。

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實驗室
曾志正教授與實驗室學生成員。左起依序為:林欣怡、Nilubol Nuanjonkong、陳冠亨、施毓恩、曾志正教授、林逸喬、陳晴雯、謝聖國、吳婕如、盧安祺。

好茶三要素:回甘、不澀、能養生

回甘,糖無法欺瞞的味覺

回甘的滋味與程度,是判定好茶的重要指標。無須加糖,也無法用任何的糖來取代回甘的感覺。究其原因,是因為甘味也是一種味覺,與甜味有不一樣的機制。過去研究發現,舌頭的味蕾上,含有可辨識酸、鹹、苦、甜、甘等五種味覺接受器1。當熬煮魚、貝、鹹肉、大骨與蔬菜等食材時,釋放出來的谷胺酸鹽與核苷酸會分別扮演啟動分子與增強分子的角色,這兩種分子會與味蕾上的甘味接受器 T1T1 / T1R3 結合,使甘味接受器的結構改變,而傳送訊息至大腦引發甘味感覺。

具有回甘滋味的綠茶與烏龍茶也有著豐富的游離胺基酸(free amino acids)來引發甘味,以烏龍茶來說,茶湯內含有谷胺酸(glutamate)與茶胺酸(theanine),可做為啟動分子。雖然在茶湯內,扮演增強分子的核苷酸含量極低,但茶湯內仍有豐富的茶倍素(theogallin)與沒食子酸(gallic acid)可發揮類似功效,共同活化味蕾上的甘味接受器2

如何提升茶的甘味?

然而,除了透過選定茶樹品種與種植條件等來影響茶葉成分以外,製茶過程的各種工法,也會造成茶葉成分的改變。例如當烏龍茶經過反覆高溫烘焙時,烘焙過程會使有甘味的游離胺基酸因高溫而裂解,理論上會降低茶的回甘滋味。不過,茶葉原有的兒茶素與黃酮醇配醣體等多酚化合物,也因高溫而被大量降解成沒食子酸、楊梅黃酮(myricetin)與槲皮素(quercetin)。此時的烘焙烏龍茶湯,是以楊梅黃酮為主要啟動分子,槲皮素為次要啟動分子,以沒食子酸為增強分子,形成一個新的回甘分子組合。在分子動態模擬中發現,這組合所引發的甘味接受器緊縮程度(6.1 Å),比起一般烏龍茶湯的對甘味接受器的緊縮程度(8.2 Å)更佳3。這代表若想要提升茶的回甘滋味,可以藉由設計合適的烘焙製程,降解出完全不同的回甘分子組合,來達到更強的回甘滋味。

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甘味接受器在楊梅黃酮和沒食子酸的影響下,結構開口由15.1 Å減少為6.1 Å 4

澀度,捉弄舌尖的觸覺

澀茶入口,真不是「滋味」。相較起回甘的美好,澀味在茶飲中則是個不受歡迎的嫌惡因子。但事實上,澀味並不是一種味覺,而是一種觸覺

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目前已知可形成澀味的共有四類物質,分別為:多酚類物質(polyphenols)、金屬鹽類(metal salts)、有機酸(organic acids)、脫水劑(dehydrating agents)。以食物中常見的多酚類來說,多酚類物質當接觸到唾液中的唾澀蛋白群(PRPs)時,因唾澀蛋白群本身不具摺疊立體結構,所以會容易和多酚類物質互相纏繞聚集成不溶於水的沉澱物,而降低唾液潤滑口腔的效果,使得口腔內的神經細胞感受到壓力與觸覺,而形成皺縮、拉扯或縮攏的感覺,這一個感覺,就會被我們認知成「澀味」5

從茶的成分來看,茶的可溶性物質剛好以多酚類含量最高6,雖然這些茶多酚在近年來有許多以抗氧化效用為主的保健功效陸續被發現,但在烏龍茶與綠茶中,占茶多酚中含量七成的兒茶素類,以及總量雖只有兒茶素百分之一至千分之一,但引起澀味程度也是兒茶素百倍至千倍的黃酮醇配醣體,或是紅茶中的茶黃素與茶紅素等,都是導致喝茶時口腔感受到粗糙和皺縮等澀味感覺的主因。

高山茶,越高越甘甜不澀?

若想降低茶葉的澀味,除了沖泡時合適的溫度與時間等技巧來控制茶葉的物質溶出以外,也會受到茶葉種植時日照、紫外線、溫溼度等環境因子與發酵、烘焙和陳放等製茶方式的影響。例如烘焙時兒茶素與黃酮醇配醣體等多酚化合物被大量降解的狀況,剛好同時有降低澀味與轉化為回甘成分的功效。

曾志正教授的團隊,在 2012 年以種植於不同海拔的青心烏龍茶為標的,利用高效液相層析儀(high performance liquid chromatography, HPLC)進行分析,發現無論是新鮮葉片,或是初製茶(毛茶),兒茶素總含量均隨著種植海拔增加而遞減 7。這個關聯性很可能是因為不同海拔的溫度差異,影響了茶葉內特化酵素 ECGT 的活性。茶葉內的 ECGT 酵素可以將澀度較低的非酯性兒茶素轉化為澀度較高的酯性兒茶素。當溫度低於 20℃ 時,ECGT 的活性下降,使得茶葉中的酯性兒茶素較少,也減少了茶的澀度。這似乎與人們印象中越是高山的茶,品質則越好的印象吻合。

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澀味強度較高的酯型兒茶素 ECG 和 EGCG,含量隨種植海拔升高而減少。

怎麼知道誰比較澀?

澀味的多寡實在是評比茶葉品質的關鍵指標。然而澀味的感受機制與其他味覺不同,一整天的口腔狀態也會隨著飢餓、飽足、疲勞等有所差距。在茶業評比或競賽時,評審往往需要喝下相當多的茶湯樣品來給予評分。但是當唾澀蛋白與茶多酚物質結合沉澱於口腔時,人體無法在短時間重新補充唾液,並清除吸附於舌頭與口腔的沉澱物。這導致澀味會持續的累積而難以做到連續評比時的一致性,在過往的比賽中也往往引發不少爭議。

為解決這個狀況,曾志正教授團隊發明了利用人造油體的技術作為澀度鑑定的方式。研究團隊是利用一個已知的基因序列來合成唾澀蛋白質,並利用芝麻油與磷脂質 DSPC 做成帶有唾澀蛋白的人造油體。這些人造油體如同許多微小的油滴般,均勻地懸浮在溶液中。

當人造油體溶液與茶湯混合時,油體上的唾澀蛋白會與茶湯中的導致澀味的茶多酚結合並互相牽引。若是茶多酚的濃度越高,則油體之間的聚集程度越強、上浮速率也越快,在溶液頂層產生可視的乳狀層也越厚。研究團隊發現這項實驗結果,與高效液相層析儀的成分分析和交由專業評委的盲測比對相符,相信此項科學檢驗技術的發展,能有效輔助茶葉評比,並提供茶農量化的分析數值作為茶質判斷的輔佐工具。

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不同品種不同澀味程度的烏龍茶,在人造油體實驗中,從油體聚集上浮的厚度可以直接看出澀味分子的數量差異。

青心烏龍的養生秘方:體歸靈

喝茶,除了好喝以外,更有「養生」這一項頗受當代人重視的好處。茶裡有多種能促進身體健康的物質,自古以來也被視為是重要的中草藥。目前種植於台灣較高海拔地區的「青心烏龍」,更有著獨一無二的養生保健成分。青心烏龍在台灣的栽種史,起源於 1855 年舉人林鳳池先生自福建武夷山引進南投縣鹿谷鄉凍頂地區,種下了聞名百年的台灣凍頂烏龍茶產業。目前在台灣海拔七百公尺以上的茶園,也多以栽種青心烏龍茶種為主。

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幾十年來,在許多飲用者的經驗上發現,喝青心烏龍茶後會比飲用其他茶種有明顯的飢餓感。一些茶行業者與茶農,也因大量飲茶之故而有食慾大增以及排便次數更頻繁的經驗。這代表著青心烏龍茶中,可能含有能產生飢餓感並促進腸胃蠕動的物質。發現這項物質的契機,是在 1999 年時,日本科學家 Masayasu Kojima,找到了一個能傳遞飢餓訊息的激素分子,並命名為飢餓素(ghrelin)8。飢餓素除了引發飢餓促進食慾,更能有效刺激生長激素的分泌,調節新陳代謝與心血管和腸胃的功能,還具有神經營養與保護中樞神經系統的效果。

這些關於飢餓素的敘述,與青心烏龍茶的飲用效果非常類似。自 2002 至 2014 年間,曾志正教授團隊在利用高效液相層析儀分析青心烏龍與其他常見烏龍茶種的研究中發現。有兩個微量成分,其含量在青心烏龍中明顯高於其他烏龍茶種。利用核磁共振光譜儀(NMR)解析結構後,發現這兩種微量成分的分子結構非常相似僅相差一個 OH 基。再歷經動物實驗確認這種微量成分可以引發飢餓感;從老鼠的腦下垂體細胞培養實驗中,發現微量成分如飢餓素一般可以誘導生長激素的分泌;在模擬分子對接的電腦運算中,也發現這種微量成分可以如飢餓素一樣被生長激素接受器結合而刺激生長激素分泌。

曾教授將這項微量成分命名為「體歸靈 (teaghrelin)」,亦稱為「茶飢素」,取其來自於茶(tea),又具有飢餓素(ghrelin)特性之故。這是目前發現在天然化合物中,唯一具有類似飢餓素效果的物質,這或許就可以解釋,為什麼過去經驗上覺得喝茶能促進食慾、頭腦清晰、活動力旺盛且抗老化的功效。

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利用高效液相層析儀分析成分光譜,發現上圖的青心烏龍茶,比下圖四季春烏龍茶多了兩個獨特的成分9

熷烏龍茶與台灣茶製程技術產學聯盟

經歷反覆烘焙與陳放的「熷烏龍茶」

結合了對於回甘、澀味與體歸靈(茶飢素)的了解。曾志正教授選用發酵足的青心烏龍茶葉,以運用反覆烘培與陳放兩大工序,設計出主要以一至三年為期的「熷烏龍茶」製程,並以液相層析串聯質譜儀(LC/MS/MS)與氣相層析質譜儀(GC/MS)來分析茶葉成分在各個階段的變化。

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質譜儀
曾志正教授團隊,利用質譜儀分析茶湯中的成分,來解析茶葉品質與製程的改良方向。

在過去累積的研究成果中,我們已經知道青心烏龍擁有獨特的體歸靈成分;而充分的發酵,意味著茶葉經過適度的氧化而轉化出更豐富的天然活性分子,得以參與後續烘焙與陳放工序的物理變化或化學反應。適當的烘焙溫度與時間,可以降低茶葉中的水分增加保存期限;高溫下的梅納反應(Maillard reaction)和熱裂解反應(pyrolysis)會產生褐色的類黑素而改變茶葉與茶湯的色澤,更會轉化出多種不同氣味的分子增加茶葉的風味10,11;也會使咖啡因揮發而明顯減少,帶有澀味的兒茶素與黃酮醇配醣體等多酚化合物,被大量降解成能提升甘味的沒食子酸、楊梅黃酮與槲皮素,因而使得茶葉透過加溫烘焙的化學反應平台,而有了溫潤渾厚又回甘的韻味。

烘焙
「熷烏龍茶」製程關鍵之一為找到合適的烘焙溫度與時間,降低澀味來源的兒茶素衍生物與黃酮醇配糖體,但又避免其他物質揮發與過高溫而炭化。

除了原料選擇、發酵程度與烘焙以外,曾教授也特別訂製了透氣良好的陶甕來陳放熷烏龍茶。「陳放」又稱「藏茶」,在數百年來茶品的保存的經驗上,人們已知道陳放的時間、環境,甚至是容器都會影響到茶葉的品質,甚至是改變茶葉的風味。曾教授的研究成果也發現,新鮮茶葉中較有刺激感揮發性香氣的的直鏈與支鏈碳氫化合物(長鏈烷類與長鏈酸類分子),在烘焙時的成分並無明顯改變,但長時間陳放過程緩慢的氧化或聚合變化卻能使這些影響氣味的揮發性分子遞減,而給予茶更溫和的香味表現12

陳放
「熷烏龍茶」製程另一關鍵為陳放,曾志正教授特別選定透氣性良好的陶甕,並適宜控制存放地點條件,讓茶葉中的直鍊與支鍊碳氫化合物得以降解。

台灣茶製程技術產學聯盟

教授
中興大學曾志正教授與設置於中興大學生物科技研究所的「熷烏龍茶製程展示場」。

然而,雖然累積了過去十幾年對於茶葉的科學基礎研究,也從而推出了具有獨特風味的優質茶品「熷烏龍茶」。但是,這完全不代表存在著一個萬用的 SOP 或技術,能讓所有茶農一以貫之地技轉利用。曾教授認為台灣的茶產業,正面臨著鑑別度不夠,以及技術外流的困境。國內各業者過去因採用相同的製程,或過分依賴經驗法則,導致各家所推出的茶品差異度並不大,在低鑑別度的狀況下,又受到進口廉價茶的衝擊,導致市場陷入了削價競爭的惡性循環。儘管偶有推出盛極一時的茶種或製茶方式,也會很迅速地外流到大陸與東南亞各地而失去競爭力。

曾志正教授認為現階段由學界投入資源研發製成再技轉給製茶業者的方式,僅能帶來短期的榮景,無法長期而有效地解決削價競爭與技術外流的產業困境。

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目前,曾志正教授與十數間民間製茶業者組成了「台灣茶製程技術產學聯盟」。他們的重點不僅是研發更好的茶葉製程。而是教會茶農這些製程步驟的原理,讓每一個製茶者,可以根據自己茶園裡的作物特性,依照顧客的偏好口味,開發出自己獨一無二的產品。聯盟中的製茶者,可以將製茶過程中的半成品或完成品,送至中興大學分析茶品成分,並與曾教授討論茶品成分與製程的關聯性,再回頭修改如茶葉種植、烘焙時間溫度、陳放時間與環境因素等製程細節,最終找到最符合自己的茶葉製程。

「我的願景是,台灣百年的茶產業要怎麼走下去。」

思索台灣未來茶產業的發展,結合著茶農們世代傳承的土地經驗,曾教授累積數十載的科學基礎研究,正輔佐著我國的茶產業,承啟下一個台灣茶道的百年志業。

註:曾志正教授研究團隊獲科技部105年度「產學技術聯盟合作計畫」補助(計畫名稱:台灣茶製程技術產學聯盟(2/3),執行期間:2016/02/01~2017/01/31)。科技部推動「產學技術聯盟合作計畫」之目的,係為促使大專校院及學術研究機構有效運用研發能量,以其已建立之核心技術與相關之上中下游業界建構技術合作聯盟,以協助產業界提昇競爭能力及產品價值。

 


參考資料

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  1. Chandrashekar, Jayaram, et al. “The receptors and cells for mammalian taste.”Nature 444.7117 (2006): 288-294.
  2. Kaneko, Shu, et al. “Molecular and sensory studies on the umami taste of Japanese green tea.” Journal of Agricultural and Food Chemistry 54.7 (2006): 2688-2694.
  3. Li, Feng-Yin, et al. “Concurrent accumulation of myricetin and gallic acid putatively responsible for the umami taste of a specialized old oolong tea.”Journal of Food and Nutrition Research 1.6 (2013): 164-173.
  4. Kuo, Ping‐Chung, et al. “Changes in volatile compounds upon aging and drying in oolong tea production.” Journal of the Science of Food and Agriculture 91.2 (2011): 293-301.
  5. Kallithraka, S., J. Bakker, and M. N. Clifford. “Evidence that salivary proteins are involved in astringency.” Journal of Sensory Studies 13.1 (1998): 29-43.
  6. Lee, Ren‐Jye, et al. “Study of the release of gallic acid from (–)‐epigallocatechin gallate in old oolong tea by mass spectrometry.” Rapid Communications in Mass Spectrometry 24.7 (2010): 851-858.
  7. Chen, Guan-Heng, et al. “Catechin content and the degree of its galloylation in oolong tea are inversely correlated with cultivation altitude.” Journal of Food and Drug Analysis 22.3 (2014): 303-309.
  8. Kojima, Masayasu, et al. “Ghrelin is a growth-hormone-releasing acylated peptide from stomach.”Nature 402.6762 (1999): 656-660.
  9. Lo, Yuan-Hao, et al. “Teaghrelins, unique acylated flavonoid tetraglycosides in Chin-shin oolong tea, are putative oral agonists of the ghrelin receptor.” Journal of Agricultural and Food Chemistry 62.22 (2014): 5085-5091.
  10. Li, Feng-Yin, et al. “Concurrent accumulation of myricetin and gallic acid putatively responsible for the umami taste of a specialized old oolong tea.” Journal of Food and Nutrition Research 1.6 (2013): 164-173.
  11. Kuo, Ping‐Chung, et al. “Changes in volatile compounds upon aging and drying in oolong tea production.” Journal of the Science of Food and Agriculture 91.2 (2011): 293-301.
  12. Chen, Ying-Jie, et al. “Effects of baking and aging on the changes of phenolic and volatile compounds in the preparation of old Tieguanyin oolong teas.” Food Research International 53.2 (2013): 732-743.

延伸閱讀

  1. 謝聖國, et al. “體歸靈 (茶飢素)-喝烏龍茶會肚子餓的活性成分.” Jour nal of Agriculture and Forestry 63.2 (2014): 75-82.
  2. 王美琪, 陳盈潔, and 曾志正. “熷烏龍茶-經反覆烘焙與陳放轉化出的精製烏龍茶.” Jour nal of Agriculture and Forestry 63.2 (2014): 83-90.
  3. 鍾澤裕, and 曾志正. “喝茶回甘的分子機制.” Jour nal of Agriculture and Forestry 63.2 (2014): 91-97.
  4. 施毓恩, et al. “喝茶澀味的分子機制與科學檢測茶澀度的技術發展.” Jour nal of Agriculture and Forestry 63.2 (2014): 99-106.
  5. 李欣潔, 陳冠亨, and 曾志正. “烏龍茶種植海拔高度與其茶湯澀度的關聯性.” Jour nal of Agriculture and Forestry 63.2 (2014): 107-113.
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廖英凱
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從PD-L1到CD47:癌症免疫療法進入3.5代時代
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2025/07/25 ・4544字 ・閱讀時間約 9 分鐘

本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作,泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯,那誰來負責逮捕?

許多人第一時間想到的,可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實,我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強,為什麼癌症還是屢屢得逞?關鍵就在於:癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」,騙過免疫系統的菁英部隊;更厲害的,甚至能直接掛上「免查通行證」,讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見,大搖大擺地溜過。

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過去,免疫檢查點抑制劑的問世,為癌症治療帶來突破性的進展,成功撕下癌細胞的偽裝,也讓不少患者重燃希望。不過,目前在某些癌症中,反應率仍只有兩到三成,顯示這條路還有優化的空間。

今天,我們要來聊的,就是科學家如何另闢蹊徑,找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略,會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎?

科學家如何另闢蹊徑,找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略,會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎?/ 圖片來源:shutterstock

免疫療法登場:從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前,我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」,就像威力強大的「七傷拳」,殺傷力高,但不分敵我,往往是殺敵一千、自損八百,副作用極大。接著出現的「標靶藥物」,則像能精準出招的「一陽指」,能直接點中癌細胞的「穴位」,大幅減少對健康細胞的傷害,副作用也小多了。但麻煩的是,癌細胞很會突變,用藥一段時間就容易產生抗藥性,這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀,人類才終於領悟到:最強的武功,是驅動體內的「原力」,也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折,也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

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你可能不知道,就算在健康狀態下,平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙,全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制,看到癌細胞就立刻清除。但,癌細胞之所以難纏,就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中,有一批受過嚴格訓練的菁英,叫做「T細胞」,他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺,會在自己身上掛出一張「偽良民證」,這個偽裝的學名,「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」,縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時,T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」,叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」,簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時,就等於是在說:「嘿,自己人啦!別查我」,也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子,這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨,等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號,因此 T 細胞就真的會被唬住,轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 (immune checkpoints)」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」,作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效,T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋,重新發動攻擊!

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狡猾的癌細胞為了躲過追殺,會在自己身上掛出一張「偽良民證」,也就是「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, 縮寫PD-L1) 」/ 圖片來源:shutterstock

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草,理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用;標靶藥物雖然有效,不過在用藥一段期間後,終究會出現抗藥性;而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤,所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者,也能獲得比起化療更長的存活期,以及較好的生活品質。

不過,儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局,這些年下來,卻仍有些問題。

CD47來救?揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破,但還是有不少挑戰。

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首先,是藥費昂貴。 雖然在台灣,健保於 2019 年後已有條件給付,但對多數人仍是沉重負擔。 第二,也是最關鍵的,單獨使用時,它的治療反應率並不高。在許多情況下,大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說,仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果,而且治療反應又比較慢,必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說,這種「沒把握、又得等」的療程,心理壓力自然不小。

為什麼會這樣?很簡單,因為這個方法的前提是,癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢?

想像一下,整套免疫系統抓壞人的流程,其實是這樣運作的:當癌細胞自然死亡,或被初步攻擊後,會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時,體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動,把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說,它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

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接著,巨噬細胞會把這個特徵,發布成「通緝令」,交給其他免疫細胞,並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」,就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

當癌細胞死亡後,會留下「抗原」。體內的「巨噬細胞」會採集並分析這些特徵,並發布「通緝令」給其它免疫細胞,T細胞一旦學會辨識特徵,就能精準出擊,獵殺所有癌細胞。/ 圖片來源:shutterstock

而PD-1/PD-L1 的偽裝術,是發生在最後一步:T 細胞正準備動手時,癌細胞突然高喊:「我是好人啊!」,來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢?如果第一關,巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題,根本沒發通緝令呢?

這正是更高竿的癌細胞採用的策略:它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子,就像一張寫著「自己人,別吃我!」的免死金牌,它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α,SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號,大腦就會自動判斷:「喔,這是正常細胞,跳過。」

結果會怎樣?巨噬細胞從頭到尾毫無動作,癌細胞就大搖大擺地走過警察面前,連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布,T 細胞自然也就毫無頭緒要出動!

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中,癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有!

為了解決這個問題,科學家把目標轉向了這面「免死金牌」,開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路,可說是一波三折。

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不只精準殺敵,更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥,就像打造一把神兵利器,太強、太弱都不行!

第一代 CD47 藥物,就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」,你可以想像是超強力膠帶,直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時,這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc,這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子,吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了!CD47 不只存在於癌細胞,全身上下的正常細胞,尤其是紅血球,也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果,第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略,完全不分敵我,導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊,造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小,導致一些備受矚目的藥物,例如美國製藥公司吉立亞醫藥(Gilead)的明星藥物 magrolimab,在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病(AML)的單株抗體藥物。

太猛不行,那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體,而是改用「融合蛋白」,也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置,但結合力比較弱,特別是跟紅血球的 CD47 結合力,只有 1% 左右,安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元,收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白,可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上,TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622,則是在6月29號,研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

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但第二代也有個弱點:為了安全,它對癌細胞 CD47 的結合力,也跟著變弱了,導致藥效不如預期。

於是,第三代藥物的目標誕生了:能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力,但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」?

為了找出這種神兵利器,科學家們搬出了超炫的篩選工具:噬菌體(Phage),一種專門感染細菌的病毒。別緊張,不是要把病毒打進體內!而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造,再加上AI的協助,就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後,就開始配對流程:

  1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖,能打開的通通淘汰!
  2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖,從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」!

接著,就是把這把「神鑰」的結構複製下來,大量生產。可能會從噬菌體上切下來,或是定序入選噬菌體的基因,找出最佳序列。再將這段序列,放入其他表達載體中,例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」,就大功告成了!

目前這領域的領頭羊之一,是美國的 ALX Oncology,他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1,對巨噬細胞的吸引力較弱,需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的,是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台,從上億個可能性中,篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時,他們選擇的標籤蛋白 IgG4,是巨噬細胞比較「感興趣」的類型,理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中,就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點,有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外,還有漢康生技的FBDB平台技術,這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如,把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果,多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑,到破解「免死金牌」的 CD47 藥物,再到利用 AI 和噬菌體平台,設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說,最棒的好消息,莫過於這些免疫療法,從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力,都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」,帶來了更多的希望。

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黃瓜也可以當甜點?瓜籽肉會發出碘的味道?探索瓜味的多重宇宙——《料理滋味創意地圖》
積木文化
・2024/08/19 ・1432字 ・閱讀時間約 2 分鐘

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黃瓜 CONCOMBRE

黃瓜可以只做成冷盤沙拉,也能在鹽水、英式醃菜中展現出多種滋味,甚至可以煮成配菜。它的滋味比看起來的要複雜許多:很明顯它有綠質及強烈的葉綠素滋味,但也有碘和奶油味。沒有交集的兩個世界,讓這種蔬菜能往兩種滋味方向去發揮!

黃瓜的芳香輪,解鎖更多黃瓜搭配。 圖/積木文化《料理滋味創意地圖

正確切削黃瓜:善用皮與苦味的微妙平衡

黃瓜外皮呈綠色並略帶苦味,想當然爾也有葉綠素滋味⋯⋯我們去皮不是為了美觀,而是要除掉這種苦味。又或者,我們可以刻意保留全部或部分黃瓜皮,對這有點侵略性的味道做進一步運用。經過斟酌的苦味能帶來無可否認的餘韻,也讓這種蔬菜含水量相當高的芳香特性變得複雜。薄荷、蒔蘿、青蘋果等「綠色」食材會凸顯出黃瓜的清新。

善用瓜味,或許會有意想不到的美味。 圖/積木文化《料理滋味創意地圖

籽肉的碘香秘密:黃瓜與海鮮、乳製品是絕配

為何把黃瓜的果肉跟籽吃進嘴裡時,能感受到碘味和奶油味呢?答案是因為醛類*1,存在於麵包皮和多種油裡。出乎意料的是,黃瓜能跟海藻、牡蠣、麵包和奶油做組合。為了發揮這些香氣,我們不妨將乳酸化合物(芒果、荔枝等)搭配帶乳香的乳狀食物(如希臘優格,這解釋了希臘沙拉醬﹝Tzatziki﹞*2 之所以成功的原因。或是藍紋乳酪、昂貝爾藍紋乳酪﹝Fourme d’Ambert﹞、馬斯卡彭乳酪也可以),以及一些像孔德里約(Condrieu)這樣帶奶油香味的酒。有了黃瓜內部的果肉跟籽,這些組合就保證成功。

*1:主要為 (E,z)-2,6- 壬烯醛、2-壬烯醛(non-2-énal)。

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*2:譯注:以希臘優格和黃瓜碎粒為主要材料的沙拉。

除了海鮮、乳製品之外,還有其他食物也可以嘗試看看。 圖/積木文化《料理滋味創意地圖

來試試吧!甘納許巧克力黃瓜

  • 準備甘納許:煮滾 300 毫升的水,加入 1 克洋菜粉,離火並倒進 150 克的黑巧克力碎片攪打混合,再倒進容器裡約 1 公分高度,隨後放進冰箱至少一小時。
  • 準備黃瓜:將黃瓜(用果汁機)榨成汁。提取 150 毫升,取其中一半與 1 克洋菜粉和一茶匙糖一起煮沸。離火,將剩下的另一半加進去,放涼後小心地倒在巧克力甘納許上(約 0.5 公分高),然後放進冰箱。
  • 擺盤:切成固定長度(約 6 公分長,1.5 公分寬)。可和黑巧克力圓脆片(Tuiles)一起食用。

不同變化:富含葉綠素的活力蔬果汁

選擇未處理過的小黃瓜,連皮榨汁,增強青綠及微苦滋味。這種富含葉綠素的果汁可以調味油醋汁、雞尾酒(琴酒等)和西班牙冷湯。可以將果汁冷凍在冰塊盒裡供多次使用。

——本文摘自 拉斐爾.歐蒙(Raphaël Haumont)、提耶里.馬克思(Thierry
Marx),《料理滋味創意地圖:法國材料物理化學專家聯手米其林主廚,15種香調、80種常見蔬果食材的氣味因子,探索 1,500 種創新風味搭配!》,2024 年 8 月,積木文化,未經同意請勿轉載。

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從分子科學中發掘創新美食組合:巧克力配黃瓜其實很不錯?——《料理滋味創意地圖》
積木文化
・2024/08/15 ・2489字 ・閱讀時間約 5 分鐘

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水蜜桃配杏桃、草莓配覆盆子、香草配巧克力或巧克力配椰子,這些經典搭配你覺得如何?那榛果配巧克力、開心果配覆盆子、檸檬配羅勒呢?面對上述搭配,手作職人和食品加工製造商只會發表「大家還沒有準備好吃別的東西」、「如果我們做點不一樣的東西,銷售量就會不好」之類的意見。真的是這樣嗎?這個美麗的世界裡明明存在著幾百種不同的氣味,為何美食界就只滿足於那幾十種呢?當我們瞭解每一種蔬果、每一塊巧克力、每一樣香料都含有幾百種味道和氣味分子後,就會明白,我們錯過的可是不計其數的搭配可能!

每種食材都蘊含有幾百種味道和氣味分子。 圖/envato

氣味分子的秘密:從香草到薄荷的驚人連結

食物配對(foodpairing)是以化學為依據的食材搭配研究,其核心想法是把「擁有越多共同分子」的食物搭配在一起。此理論奠定在紮實的生理面根基上:人們感知到的味道,是透過味覺接收器的化學活化作用進而做出的解讀,若兩種食物的分子組成類似,就會對接收器產生相似的作用。

實際作法如下。首先,我們利用分子分離技術(例如:層析法、光譜測定法等)針對「人對滋味的感知」進行系統分析,進而獲得食物的「分子身分證」。這部分的困難之處,在於要檢測出微量存在的分子,不過數據資料庫也隨著分析設備的進步而擴增當中。

在比較來自印度洋和大溪地的香莢蘭(planifolia)或中美洲的大花香莢蘭(pompona)時,所有香草莢都呈現出很強的「香草醛」(vanilline)訊號。然而,把香草概括成香草醛——更糟的是,把香草醛概括成一種產業用的廉價合成分子「乙基香草醛」(éthylvanillne)——實在過於簡化。事實上,香草家族彼此間所有味道與氣味(甜、水果、花卉、酚類、煙草、甘草、茴香等香氣)的微妙之處,都是由低強度分子訊號所產生的;這些訊號有時很難被偵測或鑑定出來,但卻蘊藏著濃郁芳香,以及「波本香草」、「大溪地香草」等的專屬標記。

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許多研究結果使我們能確定大部分食物中的活性分子,像是維生素、礦物鹽和微量元素、味道分子、氣味分子、糖、蛋白質、脂肪物質等。全球研究者也分析了烹煮帶來的影響。我們根據這些研究成果,集各式香氣分子特色繪製圖譜,並以此為基礎開創出新搭配。

我們也從香水、化粧品和葡萄酒領域中擷取靈感。在香水產業,順 -3- 己烯醇(cis-3-hexen-1-ol,又稱葉醇)已被認為是葉綠素新鮮度的標記,而 1,5- 環二烯(1,5-octadiene)則是下層植被和蘑菇的標記;我們將它們歸類進幾項風味類別裡(果香、綠質、脂肪等),定出了「參考分子」。

其他還有像是羅勒、藍莓、黑醋栗或百香果中都存在桉油醇(1,8-cinéol)與辛醇(1-octanol),而黑醋栗、草莓、芭樂、百香果和哈密瓜則都含有丁酸乙酯。草莓-羅勒-黑醋栗、草莓-百香果、黑醋栗-黑莓-羅勒或哈密瓜-百香果-芭樂的組合,就是出於這種「自然而然」的前提。有些食物也扮演著「媒合者」的角色,以薄荷為例:如果說巧克力跟薄荷、黃瓜與薄荷都搭得起來,那麼何不試試巧克力配黃瓜?我們已經試過囉,結果非常搭!(請見第82頁)

我們能在料理中做什麼呢?

說得清楚些:食物配對並不是要去預測新的「食譜」,而是新的「搭配可能」。雖然無法保證這些新組合真的都適合品嘗,但絕對值得一試,而廚師也得發揮他所有的技藝,把可能的組合變成美味佳餚。前面也提到,我們感受到的味覺解讀主要來自食物分子與接受器的結合,卻並非僅止於此。嘴唇、舌頭、上顎等在整體感知中也扮演重要角色,最後則是在味覺上是否產生情緒感受。因此,廚師在食物質地上所下的功夫,得和對滋味的用心一樣多,多方嘗試如鬆脆、柔軟、鮮嫩、凝膠狀、融化的、冷的、溫的、熱的等不同條件。

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這本書裡提供所謂的「三元素組合」,但你可以自由將其中兩兩一組做搭配,或藉由其他調性接近的食材讓組合更多元。例如,當提到蒔蘿(又稱小茴香)時,你可以用茴香、茴芹(又稱大茴香)、孜然或所有其他具綠質/茴香味的產品代替。在三元素組合裡,我們常提供兩種主要食材,以及第三種可以被當成調味品或「加分潤飾」的選項;後者會讓餐點滋味演變出新方向。如果食物在配對上可以透過相似性發揮,做到酸味+酸味、綠蔬+綠蔬、油脂香氣+油脂香氣等組合,那麼在烹飪時,藉由把具揮發性及更為濃郁的香氣搭在一起,重新取得平衡便很重要。

測驗食物的搭配,並非只是要開發新食譜,而是尋找食物之間新的可能性。 圖/envato

味覺上的私密性:蔬果結構與被隔絕的香氣

準備食物、切割食物、選擇某個部位來食用及烹煮⋯⋯這些不僅只是料理美學的問題,有時確實是出於味道才做出的選擇,而且還希望能加強某一種芳香氣味,將它從另一種氣味中隔絕出來。藍莓、無花果或小蕪菁從上到下/從中間到外圍都有一種「獨特」味道,黃瓜或韭蔥就沒有這種特性。韭蔥的綠色部位(綠質草本香)和白色部位(綠質豆科植蔬氣息)非常不同,黃瓜的皮(綠質草本香)和果肉(柑橘香)也不一樣,而果肉本身更不同於黃瓜的「籽」(碘味)。

我們選擇藉由揭開這些食物的各種芳香面向來剖析這些食物,讓你可以在滋味上搭配出最佳組合,並且創造前所未有的協調感。

遠離韭蔥佐油醋汁,讓我們試一試白色部位的韭蔥佐開心果油,或是以綠色部位的韭蔥配百香果吧!

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——本文摘自 拉斐爾.歐蒙(Raphaël Haumont)、提耶里.馬克思(Thierry
Marx),《料理滋味創意地圖:法國材料物理化學專家聯手米其林主廚,15種香調、80種常見蔬果食材的氣味因子,探索 1,500 種創新風味搭配!》,2024 年 8 月,積木文化,未經同意請勿轉載。

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