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肝若好人生變彩色,C肝新藥開啟防治新頁

careonline_96
・2020/09/15 ・2370字 ・閱讀時間約 4 分鐘 ・SR值 602 ・九年級

圖/照護線上

「醫師,聽說治療 C 肝全口服新藥會影響肝功能,該怎麼辦?」患者一進到診間便憂心地問。

「別著急,你肝臟功能正常,可以繼續使用。」醫師解釋道:「會受影響的是中度至重度肝功能損害的慢性 C 型肝炎病人,這類患者為失代償性肝硬化患者,通常在一開始就會選用其他藥物。」

專科醫師在規劃 C 型肝炎之療程時,都會詳細評估患者的肝臟功能,並為患者選擇適合的藥物,依照指示服藥,治癒率高也相當安全。目前 C 肝全口服新藥療程僅 8 週或 12 週,呼籲民眾應把握有限健保給付名額,及早篩檢、儘早治療,以免日後對肝臟及身體其他器官造成更大的傷害。

究竟 C 型肝炎該怎麼治療?什麼是肝功能失代償呢?請林口長庚紀念醫院副院長簡榮南教授來講解。

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不只肝臟受害!C 肝增加多種肝外疾病風險

簡榮南教授指出,C 型肝炎病毒主要是經由血液傳染,感染後有 80% 的患者會變成慢性肝炎。

當肝臟長期處於慢性發炎的狀態,將形成許多纖維組織,而漸漸成為肝硬化。原本平滑、柔軟的肝臟變得凹凸不平、愈來愈硬,除了失去肝臟的生理機能之外,還可能產生肝癌。

所謂的肝病三部曲即「肝炎、肝硬化、肝癌」,是相當重要的健康危害。

近年來的研究更發現,C 型肝炎不只讓肝臟受害,還增加多種肝外疾病的死亡風險,包括中風、冠狀動脈疾病、慢性腎病,糖尿病甚至是食道癌、甲狀腺癌、攝護腺癌、惡性淋巴瘤等癌症。

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圖/照護線上

B 型肝炎已有疫苗可以施打,台灣新生兒從 1986 年起全面施打 B 型肝炎疫苗,相當有效地降低 B 型肝炎的盛行率。C 型肝炎目前仍然沒有疫苗,無法靠施打疫苗來預防,幸運的是,目前已有多種 C 肝口服新藥,有機會徹底根治 C 型肝炎。

定期檢查、早期治療,避免肝臟功能惡化

簡榮南教授解釋道,C 肝藥物的發展是近年來的重要突破,讓原本相當棘手的 C 型肝炎病毒可以被根除。

但是許多慢性肝炎患者並沒有明顯症狀,也完全不曉得自己罹患肝炎,往往需要抽血檢驗才會發現。若是不確定自己有無 C 型肝炎,最好能接受檢查。

檢驗出 C 型肝炎後,醫師會進一步評估肝臟纖維化的程度以及肝臟殘存功能。肝臟殘存功能會依照五個項目來計分,包括白蛋白數值、膽紅素數值、血液凝固時間延長、腹水嚴重度、肝腦病變嚴重度。

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「白蛋白」是由肝臟製造的蛋白質,肝臟功能愈差,血液中白蛋白的數值就愈低,分數也愈高。

「膽紅素」主要由肝臟代謝,肝臟解毒功能愈差,血液中膽紅素的數值就愈高,黃疸愈嚴重,分數也愈高。

肝臟還負責製造多種凝血因子,肝臟合成功能愈差,凝血功能會受到影響,「血液凝固時間延長」愈多秒,分數就愈高。

肝硬化患者可能出現「腹水」,腹水愈多、愈難控制,分數愈高。

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當肝臟無法有效排除血液中的肝毒素如氨,將造成意識改變、中樞神經障礙,「肝腦病變」愈嚴重,分數愈高。

圖/照護線上

把這幾項分數加起來,總分 5-6 分為 A 級,屬於「代償性肝硬化」;總分 7-9 分為 B 級,總分 10-15 分為 C 級,B 級和 C 級都屬於「失代償性肝硬化」。評估肝臟殘存功能,對後續的治療很重要。

全口服新藥方便使用,有效根除 C 肝

簡榮南教授說明道,C 型肝炎的基因型有六型,從第一型到第六型,約有 10% 患者屬於混合基因型。

在治療之前,通常會檢驗 C 型肝炎的基因型,因為每種基因型適用的藥物不太一樣。但是,現在已有適用於全基因型的口服新藥(例如艾百樂 Maviret、宜譜莎 Epclusa),在臨床使用上相當方便,無論是何種基因型、或混合基因型都能有效根除 C 型肝炎病毒。

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在選擇藥物時,醫師都會先確定患者屬於「代償性肝硬化」或「失代償性肝硬化」。

含有蛋白酶抑制劑的藥物(例如賀肝樂 Zepatier [1]、艾百樂 Maviret [2])會經由肝臟代謝,肝臟功能正常的患者可以安全地使用,但不能用於失代償性肝硬化患者。B 級、C 級的患者一般會使用含有 Sofosbuvir 聚合酶抑制劑的藥物,Sofosbuvir 聚合酶抑制劑的藥物是經由腎臟代謝,不會影響肝功能。

相反的,因為 Sofosbuvir 聚合酶抑制劑的藥物是經由腎臟代謝,所以宜譜莎 Epclusa [3]、夏奉寧 Harvoni [4]、索華迪 Sovaldi [5]等藥物便不適合用於腎臟功能不良的患者。

另外,含有 Sofosbuvir 聚合酶抑制劑的藥物若與心律不整的藥物 Amiodarone 併用可能會出現嚴重的心搏徐緩及心臟傳導阻滯,要非常小心。

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圖/照護線上

簡榮南教授強調,由此可知目前常用的幾個 C 肝全口服新藥各有不同的特性,適用於不同的狀況,沒有絕對的好壞。

肝膽專科醫師對這些藥物的特性都很熟悉,會整體評估,根據患者狀況,選擇合適的用藥。現在也有藥物適用於青少年治療,顯示安全性高,而治癒率都很高,且相當便利。

愈早發現 C 型肝炎、愈早治療、對患者愈好,若等到肝功能失代償,容易出現自發性腹膜炎、食道靜脈曲張、肝昏迷等多種嚴重併發症,藥物選擇也相對受限。

貼心小提醒:切莫聽信偏方,及早就醫

簡榮南教授提醒道,近年來陸續開發出來的全口服新藥對 C 型患者實在是一大福音,讓患者有機會脫離肝病三部曲的命運。面對 C 型肝炎,切莫聽信偏方謠言,務必及早就醫。

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每年衛福部有特別提供一定數量的名額,讓 C 肝患者能夠使用全口服新藥,請把握機會儘快治療!

註釋

  1. 賀肝樂 Zepatier(Elbasvir + Grazoprevir)
  2. 艾百樂 Maviret(Glecaprevir + Pibrentasvir)
  3. 宜譜莎 Epclusa(Sofosbuvir + Velpatasvir)
  4. 夏奉寧 Harvoni(Sofosbuvir + Ledipasvir)
  5. 索華迪 Sovaldi(Sofosbuvir)
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從PD-L1到CD47:癌症免疫療法進入3.5代時代
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2025/07/25 ・4544字 ・閱讀時間約 9 分鐘

本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作,泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯,那誰來負責逮捕?

許多人第一時間想到的,可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實,我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強,為什麼癌症還是屢屢得逞?關鍵就在於:癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」,騙過免疫系統的菁英部隊;更厲害的,甚至能直接掛上「免查通行證」,讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見,大搖大擺地溜過。

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過去,免疫檢查點抑制劑的問世,為癌症治療帶來突破性的進展,成功撕下癌細胞的偽裝,也讓不少患者重燃希望。不過,目前在某些癌症中,反應率仍只有兩到三成,顯示這條路還有優化的空間。

今天,我們要來聊的,就是科學家如何另闢蹊徑,找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略,會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎?

科學家如何另闢蹊徑,找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略,會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎?/ 圖片來源:shutterstock

免疫療法登場:從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前,我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」,就像威力強大的「七傷拳」,殺傷力高,但不分敵我,往往是殺敵一千、自損八百,副作用極大。接著出現的「標靶藥物」,則像能精準出招的「一陽指」,能直接點中癌細胞的「穴位」,大幅減少對健康細胞的傷害,副作用也小多了。但麻煩的是,癌細胞很會突變,用藥一段時間就容易產生抗藥性,這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀,人類才終於領悟到:最強的武功,是驅動體內的「原力」,也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折,也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

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你可能不知道,就算在健康狀態下,平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙,全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制,看到癌細胞就立刻清除。但,癌細胞之所以難纏,就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中,有一批受過嚴格訓練的菁英,叫做「T細胞」,他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺,會在自己身上掛出一張「偽良民證」,這個偽裝的學名,「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」,縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時,T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」,叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」,簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時,就等於是在說:「嘿,自己人啦!別查我」,也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子,這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨,等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號,因此 T 細胞就真的會被唬住,轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 (immune checkpoints)」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」,作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效,T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋,重新發動攻擊!

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狡猾的癌細胞為了躲過追殺,會在自己身上掛出一張「偽良民證」,也就是「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, 縮寫PD-L1) 」/ 圖片來源:shutterstock

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草,理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用;標靶藥物雖然有效,不過在用藥一段期間後,終究會出現抗藥性;而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤,所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者,也能獲得比起化療更長的存活期,以及較好的生活品質。

不過,儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局,這些年下來,卻仍有些問題。

CD47來救?揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破,但還是有不少挑戰。

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首先,是藥費昂貴。 雖然在台灣,健保於 2019 年後已有條件給付,但對多數人仍是沉重負擔。 第二,也是最關鍵的,單獨使用時,它的治療反應率並不高。在許多情況下,大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說,仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果,而且治療反應又比較慢,必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說,這種「沒把握、又得等」的療程,心理壓力自然不小。

為什麼會這樣?很簡單,因為這個方法的前提是,癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢?

想像一下,整套免疫系統抓壞人的流程,其實是這樣運作的:當癌細胞自然死亡,或被初步攻擊後,會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時,體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動,把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說,它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

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接著,巨噬細胞會把這個特徵,發布成「通緝令」,交給其他免疫細胞,並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」,就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

當癌細胞死亡後,會留下「抗原」。體內的「巨噬細胞」會採集並分析這些特徵,並發布「通緝令」給其它免疫細胞,T細胞一旦學會辨識特徵,就能精準出擊,獵殺所有癌細胞。/ 圖片來源:shutterstock

而PD-1/PD-L1 的偽裝術,是發生在最後一步:T 細胞正準備動手時,癌細胞突然高喊:「我是好人啊!」,來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢?如果第一關,巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題,根本沒發通緝令呢?

這正是更高竿的癌細胞採用的策略:它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子,就像一張寫著「自己人,別吃我!」的免死金牌,它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α,SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號,大腦就會自動判斷:「喔,這是正常細胞,跳過。」

結果會怎樣?巨噬細胞從頭到尾毫無動作,癌細胞就大搖大擺地走過警察面前,連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布,T 細胞自然也就毫無頭緒要出動!

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中,癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有!

為了解決這個問題,科學家把目標轉向了這面「免死金牌」,開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路,可說是一波三折。

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不只精準殺敵,更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥,就像打造一把神兵利器,太強、太弱都不行!

第一代 CD47 藥物,就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」,你可以想像是超強力膠帶,直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時,這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc,這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子,吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了!CD47 不只存在於癌細胞,全身上下的正常細胞,尤其是紅血球,也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果,第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略,完全不分敵我,導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊,造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小,導致一些備受矚目的藥物,例如美國製藥公司吉立亞醫藥(Gilead)的明星藥物 magrolimab,在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病(AML)的單株抗體藥物。

太猛不行,那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體,而是改用「融合蛋白」,也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置,但結合力比較弱,特別是跟紅血球的 CD47 結合力,只有 1% 左右,安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元,收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白,可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上,TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622,則是在6月29號,研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

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但第二代也有個弱點:為了安全,它對癌細胞 CD47 的結合力,也跟著變弱了,導致藥效不如預期。

於是,第三代藥物的目標誕生了:能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力,但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」?

為了找出這種神兵利器,科學家們搬出了超炫的篩選工具:噬菌體(Phage),一種專門感染細菌的病毒。別緊張,不是要把病毒打進體內!而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造,再加上AI的協助,就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後,就開始配對流程:

  1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖,能打開的通通淘汰!
  2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖,從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」!

接著,就是把這把「神鑰」的結構複製下來,大量生產。可能會從噬菌體上切下來,或是定序入選噬菌體的基因,找出最佳序列。再將這段序列,放入其他表達載體中,例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」,就大功告成了!

目前這領域的領頭羊之一,是美國的 ALX Oncology,他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1,對巨噬細胞的吸引力較弱,需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的,是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台,從上億個可能性中,篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時,他們選擇的標籤蛋白 IgG4,是巨噬細胞比較「感興趣」的類型,理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中,就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點,有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外,還有漢康生技的FBDB平台技術,這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如,把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果,多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑,到破解「免死金牌」的 CD47 藥物,再到利用 AI 和噬菌體平台,設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說,最棒的好消息,莫過於這些免疫療法,從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力,都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」,帶來了更多的希望。

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B 型肝炎病毒可能爆肝!新一代口服抗病毒藥物,逆轉肝硬化、降低致癌風險
careonline_96
・2023/07/25 ・2139字 ・閱讀時間約 4 分鐘

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「醫師,這次的抽血報告還好嗎?」30 多歲的陳先生問。

「數值又進步了!」醫師翻開病歷說,「這次的血小板是 16 萬/UL,已經在正常範圍。」

「肝硬化的狀況呢?」陳先生問。

「肝臟也有漸漸改善喔。」

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患者從小便是 B 型肝炎帶原,但都沒有追蹤治療。當初到門診檢查時,已進展到肝硬化。高雄長庚紀念醫院胃腸肝膽科主任洪肇宏醫師指出,正常的血小板濃度約 15 萬/UL 至 45 萬/UL,患者的血小板濃度只有 5 萬/UL,相當不理想。

經過討論後,患者開始接受 B 肝口服抗病毒藥物治療,口服抗病毒藥物能夠有效降低體內的病毒量。洪肇宏醫師說,經過長期治療後,我們能觀察到肝臟的狀況逐漸改善,血小板濃度也回復到正常範圍內。

「B 型肝炎帶原者一定要定期追蹤,及早接受治療。」洪肇宏醫師強調,「肝硬化是有機會逆轉的!」

肝病是台灣的國病,B 型肝炎是導致慢性肝炎的主要原因之一。洪肇宏醫師說,B 肝帶原者多數沒有症狀,必須抽血檢測才知道是否有 B 型肝炎帶原。過去,台灣有很多 B 型肝炎帶原者是經由母嬰傳染,也就是由媽媽傳給嬰兒。如果知道母親有 B 型肝炎的民眾特別需要去檢測,確認自己是否有 B 型肝炎帶原。

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B 型肝炎病毒可能爆肝又致癌

B 型肝炎病毒在造成慢性肝炎的時候常常沒有明顯症狀,容易讓人輕忽。洪肇宏醫師說,部分患者可能出現倦怠、噁心、食慾不振、黃疸、茶色尿等症狀。如果出現猛爆性肝炎,會導致嚴重黃疸、肝腦病變,患者可能昏迷,甚至死亡。

長期發炎的肝臟會漸漸進展為肝硬化,洪肇宏醫師說,患者可能出現腹水、黃疸、凝血功能障礙、食道靜脈瘤出血、肝昏迷等狀況。

過去 B 型肝炎的治療是使用干擾素,採用皮下注射,副作用較多,效果也不甚理想。洪肇宏醫師說,目前大多使用 B 型肝炎口服抗病毒藥物,透過抑制病毒複製,有效降低血中的病毒量。

新一代 B 型肝炎抗病毒藥物採用口服,一天一顆,且不會受到飲食影響,可於飯前或飯後使用。此外,新一代 B 型肝炎抗病毒藥物較不受肝、腎功能影響,不須隨肝、腎功能調整劑量,便利性高。相較於干擾素類藥物,口服抗病毒藥的副作用較小。

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接受治療時,請留意幾個重點。洪肇宏醫師提醒,第一個是要規則服藥、一天一顆,不可以任意改成兩天吃一顆或三天吃一顆,因為藥物濃度不穩定容易使病毒產生突變。

第二個是要規則追蹤,因為病毒可能產生抗藥性,所以在服藥期間,必須規則追蹤,若發現有抗藥性,便得更換藥物。第三個是在療程結束後,也要按時回診,因為 B 型肝炎病毒可能再復發,而有產生急性肝炎的可能性。

很多 B 型肝炎帶原者都有一些慢性疾病,例如糖尿病、高血壓等,洪肇宏醫師說,這些慢性病的藥物與口服抗病毒藥物大多沒有衝突,患者在使用口服抗病毒藥物時,也可以服用原來的藥物。因為新一代口服抗病毒藥物,不需要因為肝腎功能來調整劑量,對慢性病患者較為方便。

「在健保提供的療程結束後,患者一定要規則追蹤。」洪肇宏醫師說,「因為約 5% 患者會產生急性肝炎,約 1% 患者會產生猛爆性肝炎,必須提高警覺。如果擔心停藥後出現急性肝炎的風險,也可以選擇自費使用 B 肝口服抗病毒藥物,持續抑制 B 型肝炎病毒。」

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接受 B 型肝炎口服抗病毒藥物治療雖然無法根治 B 型肝炎,但是長期接受口服抗病毒藥物治療,有助於改善肝臟的狀況,可望逆轉肝硬化,而且也能夠將低罹患肝癌的風險。

貼心小提醒

B 型肝炎會導致肝硬化,甚至肝癌,但是很多 B 型肝炎帶原者卻因為沒有明顯症狀,而容易忽略。洪肇宏醫師說,目前國健署有提供免費肝炎篩檢,45 歲至 79 歲民眾(原住民提早至 40 歲),都可以接受一次 B 型、C 型肝炎篩檢。如果不知道自己是否有 B 型肝炎帶原,請趕快至醫療院所篩檢。

目前的口服抗病毒藥物已可有效抑制 B 型肝炎病毒,請務必把握治療時機!

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貝多芬頭髮保存 DNA,讓台灣人肝同身受
寒波_96
・2023/04/26 ・2722字 ・閱讀時間約 5 分鐘

貝多芬,是歷史上最知名的音樂家之一。2023 年問世的論文報告貝多芬的基因組,得知他有肝硬化的遺傳高風險,另外還感染 B 型肝炎病毒,令台灣人肝同身受。

符合一般人心目中貝多芬形象的畫像。圖/GL Archive/Alamy

貝多芬留下很多頭髮,哪些是真的?

貝多芬在公元 1770 年 12 月 16 日出生,1827 年 3 月 26 日去世。他在生前就非常知名,去世後名聲歷久不衰,相關研究很多,這項研究從遺傳學切入,獲得寶貴的新觀點。

貝多芬去世後留下一些遺物,但是不見得是真品。這項研究由 8 份獨立收藏的頭髮抽取 DNA,據說源自貝多芬不同年紀留下的頭髮。

8 份樣本,有 1 份「Kessler」的 DNA 含量不足,其餘 7 份足夠分析。5 份長期由不同人保存,遺傳訊息卻完全一致,應該就是貝多芬本人的。其餘 2 份看來分屬沒有關係的 2 個人,顯然不是貝多芬的頭毛。

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很可能來自貝多芬的 5 份頭髮。圖/參考資料1

值得一提的是,「Hiller」頭毛之前檢驗出重金屬,有人藉此提出貝多芬去世前健康惡化,和重金屬中毒有關。但是這回得知這根本不是貝多芬的頭髮,推翻此一論點。

貝多芬的Y染色體,有點謎

從 5 個獨立來源獲得的古代 DNA,能拼湊出完整的基因組,覆蓋率高達 24。遺傳上看來是一位歐洲中部的男生,血緣上沒有特殊之處。Y 染色體型號為 I1a-Z139,也是歐洲的常見型號。

由不同頭髮中取樣拼湊而成的基因組,幾乎可以確認來自貝多芬本人。然而,和貝多芬家族如今的親戚比對,Y 染色體卻不一樣。

貝多芬整個基因組看來,與如今歐洲中部的人群最相似。圖/參考資料1

音樂家貝多芬在 1770 年出生,名字為 Ludwig van Beethoven。歷史可考有一位 1535 年出生、1609 年去世的祖先 Aert van Beethoven,比他更早好幾代,並且有男性後裔流傳至今。

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歐洲的姓是父系傳承,Y 染色體也是;所以同姓的人 Y 染色體應該類似,只有歷代突變累積的少數差異。然而比對發現,如今五位貝多芬的 Y 染色體皆為 R-FT446200,和音樂家貝多芬不同。

如果歷史記載正確,這五位應該都是 Aert 的直系後裔。論文推測,從 Aert 到音樂家貝多芬的兩百多年間,或許發生過某些缺乏紀錄的事。

另一方面,貝多芬類似款式的 Y 染色體,如今依然存在,而且在歐洲人資料庫中可以搜尋到 5 款,估計共同祖先能追溯到一千年前。奇妙的是,五群人的姓氏都不一樣,而且都沒有人姓貝多芬。

如今姓貝多芬的人,Y 染色體都和音樂家貝多芬不一樣。Y 染色體和音樂家貝多芬一樣的人,都不姓貝多芬。圖/參考資料1

爆肝的遺傳風險

有很明確的記載指出,貝多芬 56 歲去世前便長期健康欠佳,有腸道和肝的毛病。另外聽力問題也很出名,身為史上一流音樂家,貝多芬的聽覺竟然從 20 多歲起逐漸退化,去世前聽力極差,原因成謎。

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這些問題和遺傳有關嗎?人類遺傳學研究已經找到不少與疾病、健康有關的風險因子,檢查發現,聽力與腸道方面的毛病,貝多芬沒有配備哪些 DNA 變異明顯有關,後天因素的影響也許更大。

貝多芬的肝實際上大有問題,遺傳上看來,幾處基因上也具備高風險的變異。純以 DNA 來說有酗酒傾向,而他晚年確實會酗酒。

不過風險最明確的是 PNPLA3 基因,貝多芬在此基因 rs738409 位置,配備的一對變異與「肝硬化」高度相關,也就是先天上,肝硬化的機率更高。

貝多芬去世前留下的「Stumpff」頭髮,其中存在 B 型肝炎病毒的 DNA 片段。頭毛中竟然可以抓到 B 型肝炎病毒,奇怪的知識增加惹!圖/參考資料1

最終命運:肝硬化×酗酒×B型肝炎?

另一很難想像的發現是,貝多芬去世前不久留下的「Stumpff」頭髮中,偵測到 B 型肝炎病毒的 DNA 片段。

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儘管出乎意料,最近確實有研究報告,在病患的頭髮中檢驗到 B 肝病毒。因此頭髮中的病毒 DNA 或許不是後人汙染,而真的是曾經感染貝多芬的病毒。

B 肝病毒有很多款,貝多芬感染的型號是歐洲常見款式 D2。他在 1827 年 3 月去世,留下這些頭髮的日期則早於 1826 年冬天,由此可知去世前幾個月,貝多芬正在感染 B 型肝炎。

即使體內有 B 肝病毒,也不見得能在頭髮中偵測到,所以更早留下的頭髮中沒有病毒,不等於他當時沒有感染。貝多芬也有可能是長期感染的慢性帶原者。

無人不知的貝多芬,我們懷念他。圖/小賈斯汀 VS 貝多芬 – 經典饒舌爭霸戰 #6(正體中文)

貝多芬中年起健康明顯走下坡,去世前幾年或許同時受到肝硬化、酗酒、B 型肝炎的夾擊,才會導致嚴重的肝病問題。

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歷史記載 1826 年 12 月時,貝多芬出現黃疸、四肢腫脹,很像肝功能衰竭的症狀。他就此臥床,直到長眠。

貝多芬,我們懷念他。大家也要注意健康,小心肝。

延伸閱讀

參考資料

  1. Begg, T. J. A., Schmidt, A., Kocher, A., Larmuseau, M. H., Runfeldt, G., Maier, P. A., … & Krause, J. (2023). Genomic analyses of hair from Ludwig van Beethoven. Current Biology.
  2. Beethoven’s cause of death revealed from locks of hair

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁

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寒波_96
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生命科學碩士、文學與電影愛好者、戳樂黨員,主要興趣為演化,希望把好東西介紹給大家。部落格《盲眼的尼安德塔石器匠》、同名粉絲團《盲眼的尼安德塔石器匠》。