「斯德哥爾摩公約」新列管物質── 短鏈氯化石蠟有哪些危害？又該如何取代？

本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作，泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯，那誰來負責逮捕？

許多人第一時間想到的，可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實，我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強，為什麼癌症還是屢屢得逞？關鍵就在於：癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」，騙過免疫系統的菁英部隊；更厲害的，甚至能直接掛上「免查通行證」，讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見，大搖大擺地溜過。

過去，免疫檢查點抑制劑的問世，為癌症治療帶來突破性的進展，成功撕下癌細胞的偽裝，也讓不少患者重燃希望。不過，目前在某些癌症中，反應率仍只有兩到三成，顯示這條路還有優化的空間。

今天，我們要來聊的，就是科學家如何另闢蹊徑，找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略，會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎？

免疫療法登場：從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前，我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」，就像威力強大的「七傷拳」，殺傷力高，但不分敵我，往往是殺敵一千、自損八百，副作用極大。接著出現的「標靶藥物」，則像能精準出招的「一陽指」，能直接點中癌細胞的「穴位」，大幅減少對健康細胞的傷害，副作用也小多了。但麻煩的是，癌細胞很會突變，用藥一段時間就容易產生抗藥性，這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀，人類才終於領悟到：最強的武功，是驅動體內的「原力」，也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折，也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

你可能不知道，就算在健康狀態下，平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙，全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制，看到癌細胞就立刻清除。但，癌細胞之所以難纏，就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中，有一批受過嚴格訓練的菁英，叫做「T細胞」，他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺，會在自己身上掛出一張「偽良民證」，這個偽裝的學名，「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」，縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時，T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」，叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」，簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時，就等於是在說：「嘿，自己人啦！別查我」，也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子，這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨，等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號，因此 T 細胞就真的會被唬住，轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 （immune checkpoints）」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」，作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效，T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋，重新發動攻擊！

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草，理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用；標靶藥物雖然有效，不過在用藥一段期間後，終究會出現抗藥性；而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤，所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者，也能獲得比起化療更長的存活期，以及較好的生活品質。

不過，儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局，這些年下來，卻仍有些問題。

CD47來救？揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破，但還是有不少挑戰。

首先，是藥費昂貴。 雖然在台灣，健保於 2019 年後已有條件給付，但對多數人仍是沉重負擔。 第二，也是最關鍵的，單獨使用時，它的治療反應率並不高。在許多情況下，大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說，仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果，而且治療反應又比較慢，必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說，這種「沒把握、又得等」的療程，心理壓力自然不小。

為什麼會這樣？很簡單，因為這個方法的前提是，癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢？

想像一下，整套免疫系統抓壞人的流程，其實是這樣運作的：當癌細胞自然死亡，或被初步攻擊後，會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時，體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動，把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說，它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

接著，巨噬細胞會把這個特徵，發布成「通緝令」，交給其他免疫細胞，並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」，就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

而PD-1/PD-L1 的偽裝術，是發生在最後一步：T 細胞正準備動手時，癌細胞突然高喊：「我是好人啊！」，來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢？如果第一關，巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題，根本沒發通緝令呢？

這正是更高竿的癌細胞採用的策略：它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子，就像一張寫著「自己人，別吃我！」的免死金牌，它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α，SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號，大腦就會自動判斷：「喔，這是正常細胞，跳過。」

結果會怎樣？巨噬細胞從頭到尾毫無動作，癌細胞就大搖大擺地走過警察面前，連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布，T 細胞自然也就毫無頭緒要出動！

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中，癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有！

為了解決這個問題，科學家把目標轉向了這面「免死金牌」，開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路，可說是一波三折。

不只精準殺敵，更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥，就像打造一把神兵利器，太強、太弱都不行！

第一代 CD47 藥物，就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」，你可以想像是超強力膠帶，直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時，這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc，這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子，吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了！CD47 不只存在於癌細胞，全身上下的正常細胞，尤其是紅血球，也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果，第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略，完全不分敵我，導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊，造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小，導致一些備受矚目的藥物，例如美國製藥公司吉立亞醫藥（Gilead）的明星藥物 magrolimab，在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病（AML）的單株抗體藥物。

太猛不行，那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體，而是改用「融合蛋白」，也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置，但結合力比較弱，特別是跟紅血球的 CD47 結合力，只有 1% 左右，安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元，收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白，可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上，TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622，則是在6月29號，研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

但第二代也有個弱點：為了安全，它對癌細胞 CD47 的結合力，也跟著變弱了，導致藥效不如預期。

於是，第三代藥物的目標誕生了：能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力，但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」？

為了找出這種神兵利器，科學家們搬出了超炫的篩選工具：噬菌體（Phage），一種專門感染細菌的病毒。別緊張，不是要把病毒打進體內！而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造，再加上AI的協助，就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後，就開始配對流程：

1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖，能打開的通通淘汰！
   
2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖，從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」！

接著，就是把這把「神鑰」的結構複製下來，大量生產。可能會從噬菌體上切下來，或是定序入選噬菌體的基因，找出最佳序列。再將這段序列，放入其他表達載體中，例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」，就大功告成了！

目前這領域的領頭羊之一，是美國的 ALX Oncology，他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1，對巨噬細胞的吸引力較弱，需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的，是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台，從上億個可能性中，篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時，他們選擇的標籤蛋白 IgG4，是巨噬細胞比較「感興趣」的類型，理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中，就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點，有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外，還有漢康生技的FBDB平台技術，這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如，把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果，多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑，到破解「免死金牌」的 CD47 藥物，再到利用 AI 和噬菌體平台，設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說，最棒的好消息，莫過於這些免疫療法，從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力，都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」，帶來了更多的希望。

如果今天你想要好好的切食物，該用什麼樣的刀呢？

大家馬上想到的，應該不外乎就是金屬或是陶瓷吧？自古以來要製作工具，這兩個材料一定是首選，直到當代貪圖方便而使用的塑膠刀叉之外，好像想找不太到其他更好的替代方案了。

但是最近，有一群研究人員打破了大眾的想法和材料科學的界線——用木頭製作的刀來取代金屬。

10 月 20 號，這一群來自馬里蘭大學的材料科學家們在期刊《Matter》上發表了一種全新的加工方法，可以把跟木材大幅強化，製作成餐刀等工具。這把刀的硬度不只跟一般的牛排刀不相上下，可以輕鬆地切開 8 分熟的牛排，還可以多次使用、洗滌、有效的回收再利用，整個產品製造過程的能源消耗也比金屬或陶瓷低非常的多，有望在未來取代這類餐具。

比金屬和陶瓷更環保的選擇：木材

當你環顧生活周遭需要以「堅硬」為訴求的材料，你會發現它們大部分都是人造或經過加工的，因為想製作堅硬的物品，最怕的就是整個物理結構上有裂痕、中空或缺口等等瑕疵，只要有以上任何一種，工具的耐久度就無法維持多久，然而天然材料通常都有這種缺陷，例如木頭內部會有中空導管，石頭內則會有導致它容易剝落或裂開的天然紋理。

所以物質多半都都需要經過高溫冶煉才能夠成為堅硬的材料，例如光是製造陶瓷，就需要將陶土加熱到幾千度的高溫，而在這個講求環保的時代，有時候又要考慮產品的碳足跡……不用說，從地球土壤中開採鐵礦和陶土所耗費的能源，絕對與使用天然材質相對多很多。

所以這群研究人員把腦筋動到了陪伴原始人類到現在、樸實無華的木頭身上，他們覺得人類還沒發揮木頭 100% 的能力。

請給我木材！人類尚未 100% 發揮它

好幾千年來，人類就不斷地想在木頭身上動手腳，但是在工具和建築上，木頭的加工通常只限於蒸氣曲木和壓縮法，用這種方法處理的木頭都會有個問題，在一段時間過後，木頭本身會有些許的回彈（定型）。

要知道為什麼就得先了解木頭！

木頭最主要的成分是纖維素，雖然平常可能無感，但纖維素其實有相當高的強度與密度比，表面上看起來是一個輕量又堅固的超理想材質，只看數字的話，甚至凌駕於大部分的高密度建築材料如水泥、金屬等等。但是我們目前加工木頭的方式，都無法把木材的材料潛力發揮到極致，部分是因為纖維素其實只佔了木材的 50%，除此之外還包含半纖維素、木質素等物質，這些聚合物主要是作為介質，而非提供強度，但如果將這些東西去除掉，整個木頭結構會變得容易崩壞。

所以研究團隊找到了方法，移除木頭內比較脆弱的物質，但是仍保留纖維素的結構，這個技術可以把原本木材的硬度整整強化 23 倍，並打造出比不銹鋼刀還鋒利 3 倍的餐刀。

兩步驟加工：讓「普通木材」變「超硬木材」

第一步是將木頭浸泡在添加了特定化學物質的水中，並加熱到攝氏 100 度，以去除部分木質素。失去木質素的木材會變得較為柔軟、具有彈性甚至還會黏稠；以往的木材加工通常不會將這個方法用在木材上，除了如上述提到的結構問題外，還會有使用溶劑的毒性問題，但研究人員研發出了毒性較低、還能重複使用的溶劑。

第二步是對木頭進行高溫加壓，去除水分並讓其材質更為緻密，確保不會有結構上的缺陷，連樹木中原本被導管佔用的空間都能夠去除。

藉由這兩個步驟，他們有辦法去除木頭原本的結構問題，而經過這樣處理後的木頭還可以裁切成想要的形狀，然後再塗抹礦物油延長壽命、也隔絕水分讓纖維素不要再吸水，以免洗滌餐具降低刀子的鋒利程度。

木材應用百百種！「五金材料」的新未來？

同樣的手法可以用來製作其他工具，例如和金屬釘子一樣堅硬的木頭釘子，一樣可以釘穿 3 塊木板，但是好處是木頭釘子不會有生鏽的問題，除了釘子之外，還有很多東西可以用這種木頭材質製作，例如更耐用的木頭地板。

儘管目前這個技術的使用還只是存在於實驗室環境中，但是不可否認的是，我們還沒有發揮木頭百分之百的實力，只要這個技術成熟，加上樹木可以種植並回收的特性，在未來每個人都可以分配到的超級強化木材資源或許可以凌駕於金屬，或只是打造出打不壞的木製球棒、堅不可摧的小木屋、輕量化的木頭汽車和飛機、或者是一把堪比鋼刀的超強木刀。

阿銀，你的木刀原來是這麼來的啊 ？

參考資料

2021，《Hardened wood as a renewable alternative to steel and plastic》

近年來，大眾對於「氣候變遷」這個詞越來越不陌生，國際間也會簽訂不同協議與政策，來減緩溫室氣體的排放，講到這邊，我們通常會想到化石燃料的使用，但較少被人們注意到的是，畜牧業也是排放甲烷、二氧化碳、一氧化二氮等溫室氣體的大宗，甚至會造成水污染及空氣污染。

最近由心理學家團隊發表的研究，提出一種可能的解決方案，以減少畜牧業對環境的影響，也就是——「教小奶牛上廁所」！

看到這邊一定頭上冒出好幾個問號，為什麼畜牧業會對氣候變遷造成影響？是哪方面的影響？為什麼教奶牛尿尿可能可以減緩對環境的衝擊呢？要怎麼教？

畜牧業和氣候變遷到底有什麼關係？

首先，根據聯合國糧食與農業組織 (FAO) 的報告，全球畜牧業每年約排放 7.1 兆噸的二氧化碳，大約是人為排放溫室氣體的 14.5%，其中，牛是排放量最大的物種，佔畜牧業排放量的 65 %，而大約來自於腸道發酵、糞便儲存與加工、飼料生產過程、其他能源使用等活動，FAO 也提出了目前評估可實行的減緩方案，其中一項便是提高奶牛的飼料開發以及飼養技術，來減少消化過程中和分解糞便時產生的甲烷 (CH₄) 與一氧化二氮 (N₂O) 。

而這篇研究的主角之一就是一氧化二氮 (N₂O) ，雖然它只佔全球溫室氣體總排放量的 5% ，但它把熱留在地球的能力卻將近是二氧化碳的 300 倍！除此之外，每次排放的一氧化二氮 (N₂O) 都會停留在大氣中超過一世紀，可以說是一種「長壽」的溫室氣體。從 1990 年起，紐西蘭的一氧化二氮排放量增加了五成，主要是來自乳製品業擴展以及氮肥使用，因此紐西蘭政府制定了一個目標，要在 2050 年之前將一氧化二氮的排放減少到淨零。

但這和牛有什麼關係呢？

從「牛尿尿」開始的氮旅程

原因是牛尿液中氮含量很高，而動物尿液中的氮來源主要是尿素  (CH₄N₂O)，在紐西蘭和澳洲，通常將牛飼養在戶外，牠們排尿之後，就開始一趟名為「氮循環」的旅程，首先尿素會迅速在土壤裡被水解成銨鹽 (NH₄⁺) ，再經過微生物「亞硝化菌」氧化成亞硝酸根 (No₂^–)，接著，另外一群微生物「硝化菌」，將亞硝酸鹽 (No₂^–) 再氧化成硝酸根 (NO₃^–)，以上的過程稱為「硝化作用 (Nitrification) 」。

當然，旅程還沒有結束，另一群稱作「脱硝菌」或「脫氮菌」的微生物會將硝酸鹽還原成氮氣 (N₂)，叫做「去硝化作用」或「脫氮作用」，而一氧化二氮 (N₂O) 是反應的中間產物，會直接被釋放到大氣中。

難道把牛飼養在牛舍裡就沒有問題了嗎？

代誌不是憨人想得這麼簡單！當牛尿液中的氮和地板上的糞便混在一起時，會產生另一種空氣污染物——氨 (NH₄)。

所以，如果牛的尿液可以被收集處理，裡面所含的氮就可以被轉換，減緩對環境的衝擊，但是要怎麼收集牛的尿液呢？

最直接的方式就是，教小牛到「廁所」裡尿尿。

要怎麼教會小牛尿尿？獎勵和拆解步驟是關鍵

研究團隊利用行為心理學的原理，訓練小牛到特定的地方排尿，這個原理便稱為「操作制約 (Operant Conditioning)」，由美國哈佛大學心理學教授史金納 (B.F. Skinner) 於 1938 年提出，當時有個著名的動物實驗稱為「史金納箱 (Skinner Box)」，將飢餓的小白鼠放在箱子裡，內有電動裝置紀錄動物的正確反應次數和頻率，因飢餓不安而活動的小白鼠，偶然壓到槓桿就會得到少量食物，當以後小白鼠看到槓桿，再去壓桿的頻率就會比以前高。對小白鼠來說，因反應而出現的食物是「強化物」，對壓桿這個「操作性反應」產生了強化作用。

除此之外，他們還運用訓練小孩上廁所，一種叫做「反向鏈接技術 (Backward Chaining Technique) 」的方式，將目標拆解成小步驟，從最後一步開始訓練到第一步。

首先，小牛被限制在圍欄設置成的廁所區域裡，當小牛排尿後再給予牠們喜歡的食物進行強化。然後，把小牛帶到圍欄外的一條走廊上，並再次強化進去廁所裡尿尿的行為，如果小牛在走廊上就排尿，便會用讓牠稍微不開心的噴水阻止牠。

經過幾次強化訓練，他們訓練的八頭小牛中，有七隻學會了在廁所尿尿，而且學習的速度和人類小孩差不多快！牠們大約只受了 15 天的訓練，大部分的小牛在 20 至 25 次排尿後學會了整套，比三到四歲的人類小孩還快。

小奶牛在廁所尿尿的影片。資料來源／參考資料 1

由此，研究團隊得到了兩個結論，第一是牛能夠學會注意自己的排尿反射，在準備尿尿時會移動到廁所裡；第二，在可以得到獎勵的情況下，牠們學會先憋尿，除非到了正確的地方。

牛牛學會了，然後呢？

在知道可以訓練牛牛到廁所排尿後，下一步要怎麼做才能夠離減排溫室氣體的目標越來越近呢？

作者認為希望未來可以優化廁所裝置，自動檢測排尿以及給予獎勵，就像是放大版的史金納箱一樣。除技術層面外，像是紐西蘭、澳洲等地的畜牧業，大多將牛飼養在開放的圍場，應該要把廁所設在哪裡，或者牛願意走多遠過來上廁所，都是需要進一步了解的問題，也才能夠將這項技術真正運用在不同國家的畜牧業，實際做到減緩畜牧業對氣候變遷的影響。

1. Dirksen, N., Langbein, J., Schrader, L., Puppe, B., Elliffe, D., Siebert, K., … & Matthews, L. (2021). Learned control of urinary reflexes in cattle to help reduce greenhouse gas emissions. Current Biology, 31(17), R1033-R1034.
2. Gerber, P. J., Steinfeld, H., Henderson, B., Mottet, A., Opio, C., Dijkman, J., … & Tempio, G. (2013). Tackling climate change through livestock: a global assessment of emissions and mitigation opportunities. Food and Agriculture Organization of the United Nations (FAO).
3. 張春興（民80）。教育心理學：三化取向的理論與實踐。台灣東華書局。
4. Backward Chaining Technique
5. 全國法規資料庫：空氣污染防治法施行細則
6. The science of nitrous oxide