身體怎麼知道白天的白、懂夜的黑？生理時鐘的分子運作機制——2017諾貝爾生理醫學獎

本文與 美商德州博藝社科技 HEART 合作，泛科學企劃執行。

提到台灣令人焦慮的交通，多數人會想到都市裡的壅塞車潮，但真正致命的「塞車」，其實正悄悄發生在我們體內的動脈之中。

這場無聲的危機，主角是被稱為「壞膽固醇」的低密度脂蛋白（ Low-Density Lipoprotein，簡稱 LDL ）。它原本是血液中運送膽固醇的貨車角色，但當 LDL 顆粒數量失控，卻會開始在血管壁上「違規堆積」，讓「生命幹道」的血管日益狹窄，進而引發心肌梗塞或腦中風等嚴重後果。

科學家們還發現一個令人困惑的現象：即使 LDL 數值「看起來很漂亮」，心血管疾病卻依然找上門來！這究竟是怎麼一回事？沿用數十年的健康標準是否早已不敷使用？

膽固醇的「好壞」之分：一場體內的攻防戰

膽固醇是否越少越好？答案是否定的。事實上，我們體內攜帶膽固醇的脂蛋白主要分為兩種：高密度脂蛋白（High-Density Lipoprotein，簡稱 HDL）和低密度脂蛋白（ LDL ）。

想像一下您的血管是一條高速公路。HDL 就像是「清潔車隊」，負責將壞膽固醇（ LDL ）運來的多餘油脂垃圾清走。而 LDL 則像是在血管裡亂丟垃圾的「破壞者」。如果您的 HDL 清潔車隊數量太少，清不過來，垃圾便會堆積如山，最終導致血管堵塞，甚至引發心臟病或中風。

因此，過去數十年來，醫生建議男性 HDL 數值至少應達到 40 mg/dL，女性則需更高，達到 50 mg/dL（ mg/dL 是健檢報告上的標準單位，代表每 100 毫升血液中膽固醇的毫克數）。女性的標準較嚴格，是因為更年期後]pacg心血管保護力會大幅下降，需要更多的「清道夫」來維持血管健康。

相對地，LDL 則建議控制在 130 mg/dL 以下，以減緩垃圾堆積的速度。總膽固醇的理想數值則應控制在 200 mg/dL 以內。這些看似枯燥的數字，實則反映了體內一場血管清潔隊與垃圾山之間的攻防戰。

那麼，為何同為脂蛋白，HDL 被稱為「好」的，而 LDL 卻是「壞」的呢？這並非簡單的貼標籤。我們吃下肚或肝臟製造的脂肪，會透過血液運送到全身，這些在血液中流動的脂肪即為「血脂」，主要成分包含三酸甘油酯和膽固醇。三酸甘油酯是身體儲存能量的重要形式，而膽固醇更是細胞膜、荷爾蒙、維生素D和膽汁不可或缺的原料。

這些血脂對身體運作至關重要，本身並非有害物質。然而，由於脂質是油溶性的，無法直接在血液裡自由流動。因此，在血管或淋巴管裡，脂質需要跟「載脂蛋白」這種特殊的蛋白質結合，變成可以親近水的「脂蛋白」，才能順利在全身循環運輸。

肝臟是生產這些「運輸用蛋白質」的主要工廠，製造出多種蛋白質來運載脂肪。其中，低密度脂蛋白載運大量膽固醇，將其精準送往各組織器官。這也是為什麼低密度脂蛋白膽固醇的縮寫是 LDL-C (全稱是 Low-Density Lipoprotein Cholesterol )。

當血液中 LDL-C 過高時，部分 LDL 可能會被「氧化」變質。這些變質或過量的 LDL 容易在血管壁上引發一連串發炎反應，最終形成粥狀硬化斑塊，導致血管阻塞。因此，LDL-C 被冠上「壞膽固醇」的稱號，因為它與心腦血管疾病的風險密切相關。

高密度脂蛋白（HDL） 則恰好相反。其組成近半為蛋白質，膽固醇比例較少，因此有許多「空位」可供載運。HDL-C 就像血管裡的「清道夫」，負責清除血管壁上多餘的膽固醇，並將其運回肝臟代謝處理。正因為如此，HDL-C 被視為「好膽固醇」。

過去數十年來，醫學界主流觀點認為 LDL-C 越低越好。許多降血脂藥物，如史他汀類（Statins）以及近年發展的 PCSK9 抑制劑，其主要目標皆是降低血液中的 LDL-C 濃度。

然而，科學家們在臨床上發現，儘管許多人的 LDL-C 數值控制得很好，甚至很低，卻仍舊發生中風或心肌梗塞！難道我們對膽固醇的認知，一開始就抓錯了重點？

傳統判讀失準？LDL-C 達標仍難逃心血管危機

早在 2009 年，美國心臟協會與加州大學洛杉磯分校（UCLA）進行了一項大型的回溯性研究。研究團隊分析了 2000 年至 2006 年間，全美超過 13 萬名心臟病住院患者的數據，並記錄了他們入院時的血脂數值。

結果發現，在那些沒有心血管疾病或糖尿病史的患者中，竟有高達 72.1% 的人，其入院時的 LDL-C 數值低於當時建議的 130 mg/dL「安全標準」！即使對於已有心臟病史的患者，也有半數人的 LDL-C 數值低於 100 mg/dL。

這項研究明確指出，依照當時的指引標準，絕大多數首次心臟病發作的患者，其 LDL-C 數值其實都在「可接受範圍」內。這意味著，單純依賴 LDL-C 數值，並無法有效預防心臟病發作。

科學家們為此感到相當棘手。傳統僅檢測 LDL-C 總量的方式，可能就像只計算路上有多少貨車，卻沒有注意到有些貨車的「駕駛行為」其實非常危險一樣，沒辦法完全揪出真正的問題根源！因此，科學家們決定進一步深入檢視這些「駕駛」，找出誰才是真正的麻煩製造者。

LDL 家族的「頭號戰犯」：L5 型低密度脂蛋白

為了精準揪出 LDL 裡，誰才是最危險的分子，科學家們投入大量心力。他們發現，LDL 這個「壞膽固醇」家族並非均質，其成員有大小、密度之分，甚至帶有不同的電荷，如同各式型號的貨車與脾性各異的「駕駛」。

早在 1979 年，已有科學家提出某些帶有較強「負電性」的 LDL 分子可能與動脈粥狀硬化有關。這些帶負電的 LDL 就像特別容易「黏」在血管壁上的頑固污漬。

台灣留美科學家陳珠璜教授、楊朝諭教授及其團隊在這方面取得突破性的貢獻。他們利用一種叫做「陰離子交換層析法」的精密技術，像是用一個特殊的「電荷篩子」，依照 LDL 粒子所帶負電荷的多寡，成功將 LDL 分離成 L1 到 L5 五個主要的亞群。其中 L1 帶負電荷最少，相對溫和；而 L5 則帶有最多負電荷，電負性最強，最容易在血管中暴衝的「路怒症駕駛」。

2003 年，陳教授團隊首次從心肌梗塞患者血液中，分離並確認了 L5 的存在。他們後續多年的研究進一步證實，在急性心肌梗塞或糖尿病等高風險族群的血液中，L5 的濃度會顯著升高。

L5 的蛋白質結構很不一樣，不僅天生帶有超強負電性，還可能與其他不同的蛋白質結合，或經過「醣基化」修飾，就像在自己外面額外裝上了一些醣類分子。這些特殊的結構和性質，使 L5 成為血管中的「頭號戰犯」。

當 L5 出現時，它並非僅僅路過，而是會直接「搞破壞」：首先，L5 會直接損傷內皮細胞，讓細胞凋亡，甚至讓血管壁的通透性增加，如同在血管壁上鑿洞。接著，L5 會刺激血管壁產生發炎反應。血管壁受傷、發炎後，血液中的免疫細胞便會前來「救災」。

然而，這些免疫細胞在吞噬過多包括 L5 在內的壞東西後，會堆積在血管壁上，逐漸形成硬化斑塊，使血管日益狹窄，這便是我們常聽到的「動脈粥狀硬化」。若這些不穩定的斑塊破裂，可能引發急性血栓，直接堵死血管！若發生在供應心臟血液的冠狀動脈，就會造成心肌梗塞；若發生在腦部血管，則會導致腦中風。

L5：心血管風險評估新指標

現在，我們已明確指出 L5 才是 LDL 家族中真正的「破壞之王」。因此，是時候調整我們對膽固醇數值的看法了。現在，除了關注 LDL-C 的「總量」，我們更應該留意血液中 L5 佔所有 LDL 的「百分比」，即 L5%。

陳珠璜教授也將這項 L5 檢測觀念，從世界知名的德州心臟中心帶回台灣，並創辦了美商德州博藝社科技（HEART）。HEART 在台灣研發出嶄新科技，並在美國、歐盟、英國、加拿大、台灣取得專利許可，日本也正在申請中，希望能讓更多台灣民眾受惠於這項更精準的檢測服務。

一般來說，如果您的 L5% 數值小於 2%，通常代表心血管風險較低。但若 L5% 大於 5%，您就屬於高風險族群，建議進一步進行影像學檢查。特別是當 L5% 大於 8% 時，務必提高警覺，這可能預示著心血管疾病即將發作，或已在悄悄進展中。

對於已有心肌梗塞或中風病史的患者，定期監測 L5% 更是評估疾病復發風險的重要指標。此外，糖尿病、高血壓、高血脂、代謝症候群，以及長期吸菸者，L5% 檢測也能提供額外且有價值的風險評估參考。

隨著醫療科技逐步邁向「精準醫療」的時代，無論是癌症還是心血管疾病的防治，都不再只是單純依賴傳統的身高、體重等指標，而是進一步透過更精密的生物標記，例如特定的蛋白質或代謝物，來更準確地捕捉疾病發生前的徵兆。

您是否曾檢測過 L5% 數值，或是對這項新興的健康指標感到好奇呢？

減肥的黃金守則之一就是：不要吃宵夜！但如果嘴饞該怎麼辦？只要沒有超過一天的熱量額度，應該沒關係……吧？

如果你也是這麼想的，那可就大錯特錯了！

最近一項由布萊根婦女醫院（Brigham and Women’s Hospital）團隊發布在《Cell Metabolism》期刊上的研究就發現：吃飯不只要吃得好、吃得巧，抓對 timing 更重要！

接下來，就讓我們有請師爺（誤）研究團隊來為您解釋解釋：什麼叫 timing？

想減肥只要少吃多動就可以了？情況沒有你想得那麼簡單！

一般說到減肥，大家腦袋中浮現的不外乎「管住嘴、邁開腿」這六個字，不過，其實少吃多動等改變只能產生暫時的效果，因為在飲食之外，還有一系列非常複雜的因素會影響能量平衡、增加肥胖風險，而其中一個重要的因素，便是我們身上的晝夜節律系統 aka 生理時鐘。

過去已經有不少研究發現，較晚吃飯會增加肥胖風險、增加體脂、降低減肥成功率，不過，背後的原因的到底是啥卻沒人清楚。

於是，布萊根醫院「晝夜節律和睡眠障礙部門」中的成員們決定迎接挑戰，來解開這個神祕的難題。他們找來了 16 位 BMI（身體質量指數）落在過重和肥胖範圍中的患者，在實驗開始前，所有人都要嚴格遵守固定的作息表和用餐內容，而後前往實驗室分別進行兩套飲食方案。

方案一：愛吃早餐組，每天 9 點乖乖吃早飯，一天三餐、餐餐不落，六點前吃晚餐。

方案二：晚點吃飯組，跟另一組吃同樣的東西，但跳過早餐，改吃午餐、晚餐和宵夜，宵夜會在 9 點~10 點間吃。

晚吃飯真的母湯！更容易餓還不易消耗

不管早吃飯還是晚吃飯，所有參與者到了 12 點都得乖乖上床睡覺，隔天早上 8 點起床，這樣持續六天，每天都要定期匯報自己飢餓程度和嘴饞程度，然後三不五時讓研究者們量個體溫、確認下能量消耗、抽點血……。

結果發現呢，較晚吃飯會讓人們更容易餓，想吃東西的慾望和想吃的量都會增加，還會想吃澱粉類和肉類食物。

除了這些主觀的回饋外，我們體內的激素也會隨著吃飯的時間而改變：比如說，一種叫做「瘦素」（Leptin）的激素會下降，而當這種激素的濃度下降，我們就比較容易覺得餓。更慘的是，晚吃飯還會降低我們的核心體溫，並讓我們燃燒的卡路里的速度變慢、總數變少，平均每天會少消耗約 5.03% 左右的熱量。

此外，晚吃飯也會影響讓我們體內脂肪組織的代謝，比如說，它會讓 PLD6、DECR1、ASAH1 幾個負責分解脂質的基因表現量下降，反之，負責脂質合成的 GPAM、ACLY、AACS、CERK 等基因表現則會增加。根據過去的相關研究，可以推斷這樣的變化會讓身體減少脂肪分解、增加脂肪生成，也就是說：你的身體會更容易自己囤油啦！

綜合這種種觀察結果，晚吃飯不僅會增加食慾、增加攝取量，還會減少熱量消耗、容易累積脂肪，總而言之，就是讓整體肥胖風險 Up Up 啊！所以說你愛吃宵夜的各位啊，還是快快將手上那罪惡的食物收起來吧！如果真的很想吃，那就早點吃飯吧！

1. https://www.sciencedaily.com/releases/2022/10/221004121928.htm
2. https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(22)00397-7

• 作者：陳瑞麟／中正大學哲學系講座教授

三十多年前，知名的物理學家霍金（Stephan Hawking）寫了一本暢銷的科普書《時間簡史》，以「時間」為核心介紹宇宙論的演變。雖然《時間簡史》顯示出「時間」是個物理學和宇宙論中無所不在的變量，卻不是一本真正的「時間簡史」，因為它沒有針對「時間是什麼？」這個問題來回答，也沒有涉及物理理論之外的「時間」概念。

嚴格說來，目前世界上可能沒有一本真正的「時間簡史」──《解剖時間》（The Clock Mirage: Our Myth of Measured Time）也許是我所知範圍內的第一本。

《解剖時間》是數學家兼科普作家馬祖爾（Joseph Mazur）在 2020 年出版的科普著作，光看作者背景或英文標題會讓人以為這本書只是在談人類如何測量時間，或把時間量化和數學化的故事。但其實本書的內容就如中文書名所示，馬祖爾介紹的是人類如何從各種不同的角度去思索「時間」這個概念，不限於數學和物理學。

這裡的「人類」包括歷來的哲學家、數學家、物理學家、心理學家、生物學家和普通人，正因如此，本書與先前一些的標榜「時間」的著作有所不同。《解剖時間》企圖告訴我們：「時間是什麼？」以及探討時間的奧祕並不是物理學家的專利。然而，除了物理學之外，我們還有什麼管道或方法能回答這個大哉問呢？

公元第四世紀的基督教哲學家聖奧古斯丁（St. Augustine）明確地提出「時間是什麼」這個問題，接著回答：「如果沒有人問我的話，我還滿清楚時間是什麼；但如果有人問我，而我試著解釋的話，我就搞不清楚了。」奧古斯丁的妙答敏銳精準地捕捉了絕大多數人在面對這個提問時的心理反應，也因此馬祖爾在本書中多次引述他。

然而，大多數人要不是在繁忙的「時間壓力」下放棄思索「時間」，就是沒有適當的管道和引導來認識「時間」，又或是只能找到介紹物理時間的著作。對於後兩種情況，本書無疑捎來福音。

《解剖時間》全書分成五個部分，分別是「測量」、「理論家、思想家與觀點」、「物理學」、「認知的感官」以及「生命的韻律」；這五個部分可以粗略地對應到「測量時間的工具所定義的時間」、「從古代到近代哲學理論的時間」、「當代物理理論的時間」、「人們心理內省時感知的時間」、「生物生理循環的時間」。每一部分之下又有 3～5 章不等，每一章探討一個不同的主題或現象。

例如，第 1 章「水滴、移影」介紹歷史上的計時工具是如何出現，又如何報時。第 2 章「搖鈴、擊鼓」介紹機械鐘如何被發明以及幾具歷史上有名的機械鐘。第 4 章「芝諾的箭袋」介紹哲學史上有名的「芝諾悖論」，這個悖論爭論運動是不可能的，只是個假象，馬祖爾隨後討論亞里斯多德如何駁斥此論證。第 13 章「它跑哪去了」介紹人老化後的心理時間感覺是否會比年輕時更慢或更快。第 16 章「內在的節拍」介紹生物活細胞內部的體內時鐘現象──生物不像人一樣能夠製造機械鐘並認知時間，但是它們照樣活得十分有規律，能在固定的時刻從事固定的行為，那麼究竟是什麼樣的生理機制導致這樣的現象？

全書19章構成一個「時間的萬花筒」。至於其它各章的內容，相信讀者在看了筆者對上述幾章的精簡摘要後，能夠產生自行翻閱本書的動機。

作為一本科普讀物，馬祖爾盡力地介紹科學家對於各種時間現象的研究，展現他們如何透過精巧的理論和實驗來解釋「時間」這個概念。然而，這並不表示馬祖爾只著眼於當代科學家的研究成果。事實上，馬祖爾頗具歷史感地寫作每一部分，他會回溯歷史上的哲學家對於相關的時間議題或現象的思考，再逐漸導向當代科學的成果。

例如第四部分針對我們心理感知的時間，在開場的第 12 章中，馬祖爾討論了十九世紀的哲學家柏格森（Henri Bergson）的「內在時間經驗」和詹姆斯（William James）的「意識流」（雖然馬祖爾把詹姆斯稱為「心理學家」）；第五部分則從十七世紀哲學家笛卡兒（Rene Descartes）的視覺研究開場。這也是為什麼筆者會把這本書視為一本「真正的時間簡史」。

除了哲學家的觀點在本書中扮演一定的角色外，普通人（或常民）的聲音也沒有缺席。馬祖爾在很多章節之後的「楔子」，報導他訪談一些普通人的時間觀。在本書中登場的普通人有奧運選手、鐘表工匠、在監獄中受刑的因犯、國際太空站的太空人、初學相對論的學生、到中國組裝 iPhone 工廠體驗工人作業的研究生、股票交易員、長途卡車司機、飛機機師等。這些不同職業常民的時間觀，迥異於思想家和科學家的觀點，為本書注入生動的人間百相。

在「後記」（即「結論」）中，馬祖爾說：

試圖回答時間大哉問的這些嘗試，古怪地彼此強化、複雜化也互相對立。這當中沒有一個嘗試能給出真正具說服力的答案；然而所有嘗試的總和卻提供了一個無明確解的辯證。這個大哉問彷若把我們帶到了一個沒有盡頭但卻相當豐富的大迷宮裡⋯⋯

結果，

我們有形形色色的時間：康德的時間、心理的時間、物質的時間、數學的時間、相對的時間和它的謬論與膨脹、宇宙的時間和它的好奇心、時鐘的時間和它的同時性，以及人類的時間和人類急於完成各種事物的匆忙。

馬祖爾覺得我們無法針對「時間」概念提供一個系統性的答案，而只能提出一些片片段段的觀點和故事嗎？如果是，我想，馬祖爾可能有點悲觀。畢竟，本書不是已經提供了一個方向了嗎？至少從計時工具、哲學思辨、物理理論、心理感知、生物生理韻律、常民觀點這六個面向來切入「時間」，也因此形成一本真正的「人類時間概念簡史」。

雖然本書的「歷史感」還可以再加強，而且在本書中沒有討論卻滲透在各個人文社會領域中的「歷史」──重要的「人文時間」──也必須是「時間萬花筒」中一個必要的面向。