Loading [MathJax]/extensions/tex2jax.js

0

1
0

文字

分享

0
1
0

平日熬夜,假日補眠補眠就好?打亂生理時鐘的代價是什麼?

研之有物│中央研究院_96
・2018/03/10 ・5090字 ・閱讀時間約 10 分鐘 ・SR值 526 ・七年級

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

浮生若夢為歡幾何,秉燭夜遊好嗎?

source:Umberto Salvagnin

「而浮生若夢,為歡幾何?古人秉燭夜遊,良有以也。」

李白〈春夜宴從弟桃花園序〉

到了現代,一日將盡,該做的事情都沒有做完,現代人常選擇犧牲睡眠先把進度補上,待週末再一次睡到飽;累了一天,用手機傳訊息、看電視節目放鬆一下,再拿些食物填飽肚子,於是可以心滿意足地躺下睡覺去。

以上情境常常在生活中上演嗎?小心,生活中的各種小細節都有可能打亂生理時鐘,增加未來的罹癌風險。

光照影響大腦的主要生理時鐘,而大腦的生理時鐘又會與體內微環境的生理時鐘交互影響。 圖片來源│黃雯華 圖說重製│林承勳、張語辰
光照影響大腦的主要生理時鐘,而大腦的生理時鐘又會與體內微環境的生理時鐘交互影響。圖片來源│黃雯華 圖說重製│林承勳、張語辰

什麼是生理時鐘,對罹癌的風險有什麼影響?

地球上大部分生物的活動時間,都跟隨日光而調適,人也不例外。在工業發達以前,人們日出而作、日落而息。因著演化而來的習性,在活動力、免疫力最好的白天,外出採集打獵,蒐集生活所需的物資;入夜之後,身體代謝降低,於是進入休眠狀態,預備隔天活動所需的體力。

依循著長久的演化,生物體內在狀態與外在環境時節,尤其是日光,達到規律的平衡。就像體內內建的時鐘一般自動管理身體機能,即是所謂的「生理時鐘」。

然而在電燈發明、文明進步之後,人體與環境原本平衡的步調逐漸被打擾,有時甚至因為工作、娛樂讓作息大亂。對於不規律作息使得生理時鐘混亂的現象,已經有學者在流行病學領域進行研究。黃雯華提到,文獻資料顯示從事醫療工作、空服員等相關職業者,得乳癌的機率特別高。(註一

在歐美,亦曾有學者針對正常上下班與值班時間浮動、作息不固定的護理人員,進行為期多年的追蹤研究 。結果顯示,相較於前者,沒有正常作息的樣本罹患乳癌的風險較高。有些數據甚至顯示,罹癌風險可能提高將近 40%。(註二

至於在中研院進行相關研究的黃雯華表示,到目前為止,團隊的實驗結果同樣指出:生理時鐘的混亂會增加罹患乳癌的風險;若是已有乳癌細胞的存在,混亂的生理時鐘則有可能加速癌症惡化。

生理時鐘和乳癌的關係是……

生理時鐘的調控機制非常複雜,黃雯華團隊研究顯示,最核心的基因有 BMAL 跟 CLOCK 兩個基因轉錄因子,以及其下游的 PER 與 CRY 兩個轉錄輔因子。

生理時鐘核心基因,晝夜調控循環示意圖 (core circadian feedback loop) 。 圖片來源│黃雯華 圖說重製│林承勳、張語辰
生理時鐘核心基因,晝夜調控循環示意圖 (core circadian feedback loop) 。 圖片來源│黃雯華 圖說重製│林承勳、張語辰

如上圖所示,BMAL 跟 CLOCK 基因主要會引發下游 PER 基因表達、製造出 PER 蛋白。製造出來的 PER 蛋白在細胞質累積到某個程度的時候,會受到修飾再送回細胞核裡面,回去抑制源頭 BMAL 跟 CRY 基因的表現,也使得 PER 基因停止表達、 PER 蛋白停止生產。隨著時間過去,存在的蛋白自己會分解,抑制的功能也就消失了。於是,PER 基因再度表現、 PER 蛋白質也就繼續產生。

基因表現 → 蛋白質產生 → 蛋白質回頭抑制基因表現 → 待蛋白質消失後基因再度活躍,這種循環是基因展現節律調控的原因。而這個循環會影響身體的晝夜節律、賀爾蒙分泌、體溫、細胞週期、代謝、免疫功能、消化運作、表觀遺傳學等複雜系統。

調控生理時鐘的「節律基因」很多具有「抑制癌細胞活性」的功效,因此當節律基因表現量被打亂、消除或過度表達時,都會造成細胞癌化的現象。

但是,「光照」造成的生理時鐘錯亂,癌化風險增加的部位卻是不常曝露於光照的胸部。黃雯華指出,當生理時鐘出現問題的時候,人體的免疫力較差,同時會因為細胞(通常都是纖維母細胞)釋放出細胞激素 (cytokine)等促進發炎的小分子,而使身體趨向半發炎的狀態。

於是,發炎因子會讓乳腺表皮細胞裡面的節律基因 (PER、CRY) 產生變化。目前觀察到明顯的變化就是 PER 基因系列中, PER2 受到抑制。當 PER2 基因的表現往下掉,本來應該要一個接一個整齊排好的乳腺表皮細胞,會開始亂鑽、一層疊一層,並且展現不正常的活動力。

黃雯華認為,發炎因子讓 PER2 表現降低,原本被抑制的癌化基因就開始活動,促使正常的乳腺表皮細胞出現異常的侵襲力,這是促進癌化產生或是增加的機制之一。

儘管實驗室目前進行的研究只是生理時鐘複雜機制中的一小部分,無法解釋、解決所有的問題。但黃雯華強調,不管是人類還是小鼠,體內有 40% 到 50% 的基因表達,都直接或間接地跟生理時鐘的節律基因相關。「生理時鐘一出問題,這些癌化基因表現就會受到影響」黃雯華說。

各器官也有自己的生理時鐘

大腦是主要的生理時鐘,但體內各器官也有自己的生理時鐘,彼此會交互影響。 圖片來源│iStock 圖說重製│張語辰
大腦是主要的生理時鐘,但體內各器官也有自己的生理時鐘,彼此會交互影響。 圖片來源│iStock 圖說重製│張語辰

除了生理時鐘與乳癌的關聯性,黃雯華也指出,身體裡面不同的器官都有屬於自己的生理時鐘。而大腦的生理時鐘,是最主要的生理時鐘 (Master Clock)。

不同器官裡各自的生理時鐘,除了對於器官本身的功能很重要外,還會跟大腦的生理時鐘連結合作,一起調節整個生物體的平衡。

以腸胃道來說,臺灣大學生命科學系陳示國副教授發現,小鼠接收不同波長的光照,腸胃道的菌叢就會不一樣。雖然大腦與腸胃道雙方生理時鐘的協調機制還不明瞭,光照時間是否會影響腸胃道的修復也還在觀察中。但很明顯的是,若是腸胃道的生理時鐘因光照被打亂,消化吸收功能與腸胃道菌叢會受到影響,並牽連整個身體的健康狀態。

至於癌細胞,理論上來說,快速分裂的癌細胞應該會具有異於正常細胞的生理時鐘。黃雯華提到,如果能找出兩者生理時鐘的最大差異,挑在正常細胞具有較佳修復能力的時間點給病人吃藥,便有機會對癌細胞造成傷害,而正常細胞只會有最小的副作用。

以果蠅與小鼠研究生理時鐘

2017 年諾貝爾生醫獎由研究果蠅生理時鐘的三位美國科學家獲得。以小鼠作為研究對象的黃雯華認為,「生理時鐘」是生物體裡最基礎的生理活動,受到同樣的日照影響下,不同種類的生物還是會演化出相似的模式。

以果蠅的 PER 基因來說,果蠅的基因序列的確與人類有些差異,但製造出來的蛋白,結構、功能上卻非常相似,在生理時鐘的調節更幾乎是一致的。因此即使是線蟲或酵母菌,也是很合適的生理時鐘研究對象。「從這個角度來看,其實人跟酵母菌也沒有太大差異」黃雯華笑著說。

因此,不同毛色的小鼠、居住在同緯度的歐美、亞洲人,對生理時鐘的敏感度其實是差不多的。然而,高低緯度的居民就另當別論了,像極地、北歐等會出現長時間日照變化的地區,就會有季節性的變化。

在中研院基因體研究中心的實驗室,黃雯華團隊針對影響生理時鐘的最主要因素「光照」進行實驗。藉由給予不同時間的光照,觀察小鼠作息與生理上的變化。

實驗室裡正接受光照、調控生理時鐘為白天的小鼠們。 攝影│林婷嫻
實驗室裡正接受光照、調控生理時鐘為白天的小鼠們。 攝影│林婷嫻

實驗進行之前,要先對外來的小鼠進行為期兩週的生理時鐘校正 (Synchronization) 。讓原本有各自生活作息的小鼠與外界隔絕,配合研究需要調整到一致的生理時鐘。校正完成之後,才分別給予全日照、全黑、 12 小時光照,以及每兩天將開燈時間提前兩小時的時差組。

由於小鼠是夜行性動物,白天都在睡覺,晚上活動力旺盛的時候則會自發性地在滾輪上跑動。因此藉由加裝計數感應器的滾輪,可以記錄小鼠的活動,觀察不同光照下小鼠跑動時間長短的變化。

除了偵測小鼠活動力、滾輪跑動時間長短等指標,黃雯華實驗室同時也從基因表現方面進行研究。

在與調控生理時鐘相關的目標基因加上一段螢光標記的基因片段,每當目標基因有表現的時候,就會發出螢光被電腦偵測到。藉由分析螢光的時間與強度變化,便能觀察光照與基因調控生理時鐘的關聯性。

除了光照,食物的種類、進食的時間、溫度等,對生理時鐘也有影響。

黃雯華指出,許多關於生理時鐘的問題,像歐美日光節約時間造成的疲勞,原因都不太清楚。可能是飲食、睡眠或環境問題,又可能是各種因素相互影響。「這也是我們研究的困難與挑戰!」黃雯華表示,為了排除賀爾蒙跟代謝的變因,實驗室先從細胞的基因調控基礎機制研究起。

那麼,睡前滑手機對生理時鐘有影響嗎?

黃雯華提到,美國兩、三年前有個研究 (註三):相當年紀的成年人被分成兩組,一組睡前閱讀印刷書籍、一組看電子書,兩組於每日睡前閱讀四小時。之後進行代謝分析,發現閱讀印刷書籍的樣本生理時鐘正常;但後者卻被電子產品的藍光打亂生理時鐘,導致睡眠品質變差,連帶影響隔天的精神。

因此,除了規律的作息外,睡前盡量不要用電子產品,以免讓藍光干擾生理時鐘,長期累積下來,有可能增加未來發生癌症或其他疾病的風險。

但事實上,每個人身上都可能帶有突變基因與癌症幹細胞,而有正常生理時鐘的細胞,是比較可以抑制癌化、或修復突變。因此只能說,「日出而作、日落而息」有助於降低癌化機率的風險,卻沒有絕對的結果。畢竟,生活中還有酒精、二手菸、 PM2.5 等無所不在的致癌物。

「雖然現代人要維持正常的生理時鐘很難,但原則上不要熬夜!」採訪中,這句叮嚀再三聽見。 攝影│林婷嫻
「雖然現代人要維持正常的生理時鐘很難,但原則上不要熬夜!」採訪中,這句叮嚀再三聽見。 攝影│林婷嫻

 

「若不得已熬夜,趕工時房間要燈光充足(模擬日照時間),休息時房間務必全暗(模擬日落時間),而且時間調控要固定。」黃雯華以研究生理時鐘的心得,強烈建議。

延伸閱讀

  • 黃雯華的個人網頁
  • Cheung, S.K.C., Chuang, P.-K., Huang, H.-W., Hwang-Verslues, W.W., Cho C.H.-H., Yang, W.-B., Shen, C.-N., Hsiao, M., Hsu, T.-L., Chang, C.-F., Wong, C.-H., 2016, “Stage-Specific Embryonic Antigen-3 (SSEA-3) and β3GalT5 are Cancer Specific and Significant Markers for Breast Cancer Stem Cells”, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 113(4), 960-965. (SCI)
  • Hwang-Verslues, W.W., Chang, P.-H., Jeng, Y.-M., Kou, W.-H., Chang, Y.-C., Chiang, P.-H., Hsieh, T.-H., Su, F.-Y., Lin, L.-C., Abbondante, S., Yang, C.-Y., Hsu, H.-M., Yu, J.-C., Chang, K.-J., Shew, J.-Y., Lee, E. Y.-H. P., Lee, W.-H., 2013, “Loss of corepressor PER2 under hypoxia upregulates OCT1-mediated EMT gene expression and enhances tumor malignancy”, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 110(30), 12331-12336. (SCI)
  • K. Straif, R. Baan, Y. Grosse, B.E. Secretan, F.E.Ghissassi, V. Bouvard, A. Altieri, L. Benbrahim-Tallaa, V.Cogliano. “Carcinogenicity of shift-work, painting, and fire-fighting”,Lancet Oncol., 8 (2007), pp. 1065-1066.
  • Table 13: Light at night or shift work and breast cancer risk”, Susan G Komen.
  • Anne-Marie Chang, Daniel Aeschbach, Jeanne F. Duffy and Charles A. Czeisler. “Evening use of light-emitting eReaders negatively affects sleep, circadian timing, and next-morning alertness”, PNAS, 2015 January, 112 (4) 1232-1237.

本著作由研之有物製作,原文為《熬夜加班、打 game 追劇再補眠就好?小心未來癌症來陪睡》以創用CC 姓名標示–非商業性–禁止改作 4.0 國際 授權條款釋出。

本文轉載自中央研究院研之有物,泛科學為宣傳推廣執行單位

-----廣告,請繼續往下閱讀-----
文章難易度
研之有物│中央研究院_96
296 篇文章 ・ 3656 位粉絲
研之有物,取諧音自「言之有物」,出處為《周易·家人》:「君子以言有物而行有恆」。探索具體研究案例、直擊研究員生活,成為串聯您與中研院的橋梁,通往博大精深的知識世界。 網頁:研之有物 臉書:研之有物@Facebook

0

0
0

文字

分享

0
0
0
復發淋巴瘤的希望之光:ADC 治療的革新突破
careonline_96
・2024/10/21 ・2212字 ・閱讀時間約 4 分鐘

圖/照護線上

肺癌後又罹淋巴瘤!復發靠突破性治療–抗體藥物複合體 ADC 續命

「瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤(Diffuse large B-cell lymphoma),簡稱 DLBCL,是一種有機會治癒的疾病,但並非每個人都能如此幸運。曾碰過一位讓我印象深刻的患者,他的淋巴瘤在第一線治療緩解多年後又再復發。」林口長庚醫院血液科施宣任醫師表示,「患者過去曾因罹患肺癌切除過肺臟,身體狀況難以承受自體幹細胞移植,面臨治療選擇相當有限的困境,狀況一度很不樂觀。」

幸運的是,當時針對 DLBCL 淋巴瘤的突破性新治療–抗體藥物複合體 ADC(Antibody-drug conjugate)剛好核准通過。根據臨床試驗數據,針對復發的病患,若於治療時再加上 ADC 藥物,完全反應率是傳統化療的兩倍,整體存活期更較傳統化療增加將近三倍!因此當時在討論後,立刻幫患者將 ADC 藥物加入治療組合中,後續也順利地達到完全緩解快一年,目前沒有復發跡象,持續門診追蹤。

瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)治療不能等
圖/照護線上

台灣常見淋巴瘤 DLBCL 惡性度高!復發具抗藥性急需新治療突破

DLBCL 是台灣最常見的淋巴瘤。根據國健署癌症登記報告,台灣一年新增超過四千例淋巴癌個案中有九成屬於非何杰金氏淋巴瘤,超過一半是惡性度很高的 DLBCL,不僅進展快速,且可能侵犯全身器官,因此治療要越快越好,盡量避免等待空窗期。

施宣任醫師強調,「不像一些小細胞的低惡性度淋巴瘤可以等症狀明顯再治療,大細胞病變通常來勢洶洶,像 DLBCL 雖然會因為分期等因素,治療選擇上略有差異,但基本就是完全不能等!」過去 DLBCL 標準的第一線治療為化療藥物再加上 CD20 單株抗體的『免疫化學治療』,除化療毒殺腫瘤細胞外,同時藉由單株抗體直接促使帶有 CD20 的 B 細胞死亡達到緩解的效果。「大約 5~6 成的病患接受免疫化學治療後可以達成長期完全緩解也就是痊癒;剩下無法完全緩解的這群病患,又被稱作頑固型 DLBCL 淋巴瘤,因為已經對第一線藥物產生抗藥性,治療上較為棘手,需要更有效的新藥物選擇。」

-----廣告,請繼續往下閱讀-----
抗體藥物複合體ADC雙管齊下,結合單株抗體+化療
圖/照護線上

ADC 治療雙管齊下 提升療效降低副作用 健保已開放第三線給付

ADC 是經臨床試驗證實有效 DLBCL 淋巴瘤治療的新突破選擇。ADC 藥物的『複合』二字,指的就是單株抗體與化療的結合,藉由單株抗體對腫瘤的精準指向性,將化療藥物直接送到腫瘤身邊,進行毒殺。施宣任醫師進一步解釋,「ADC 藥物的專一性優勢,除了讓治療效果更顯著外,相較傳統化療沒有目標性地作用,ADC 藥物透過單株抗體可達成如同讓淋巴瘤細胞直接把化療吞進去的效果,自然副作用也降低很多,病患比較少感覺噁心、想吐、掉髮等。」

臨床研究顯示,ADC 藥物合併免疫化學治療一起使用後,能夠增加頑固型或復發淋巴瘤病人的整體存活期和完全反應率,並具有更長的療效持續時間。「整體存活期約增加近3倍、達成完全反應的機率則增加2倍以上,對已產生抗藥性的病人來說,這樣的數字實屬難能可貴。」施宣任醫師指出,因此美國 NCCN 治療指引也建議,符合特定條件的 DLBCL 淋巴瘤病人,可優先考慮接受 ADC 藥物的治療組合。

「台灣的醫療基本都是與國際同步,特別會參考美國的作法,因此健保署也於今年(113年)2 月將 ADC 納入 DLBCL 淋巴瘤第三線給付,讓患者能夠在減輕經濟負擔的狀態下,快速接受與國際同步的最新治療。」

ADC藥物或健保給付:提升頑固型或復發DLBCL反應率
圖/照護線上

彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)治療與日常照護小提醒

現今 DLBCL 淋巴瘤的治療已朝多元選擇邁進,但免疫化學治療仍是重要的骨幹治療。施醫師提醒,包括 ADC 藥物等不同治療組合,都會搭配不同的化學藥物,毒性雖有高有低,但都可能造成免疫力低下,因此治療期間,應盡可能降低感染的機會,避免出入人潮較多的公共場所;近期流感、新冠等呼吸道傳染症疾病也較盛行,DLBCL 的病人更應提高警覺,小心預防。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----
-----廣告,請繼續往下閱讀-----

討論功能關閉中。

0

0
0

文字

分享

0
0
0
肝癌末期奇蹟逆轉!免疫治療合併抗血管新生藥物創新突破
careonline_96
・2024/09/18 ・2877字 ・閱讀時間約 5 分鐘

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

圖/照護線上

「免疫治療合併抗血管新生標靶藥物組合的出現,讓原本許多瀕臨絕境的肝癌晚期患者又再找到一線生機,甚至是原本肝癌多處轉移、破裂、復發等較致命的情況,都有機會控制到癌指數完全正常!」

童綜合醫院外科薛冠群醫師分享幾例十分棘手的肝癌晚期案例,「一例為手術後又發現橫膈膜上有7、8顆腫瘤轉移,因為基本上有轉移就表示癌細胞侵襲性高,復發風險度高,即使手術切除後也很難控制,但使用免疫治療合併抗血管新生藥物後,目前存活已超過一年,不僅癌指數都維持正常,多次追蹤的電腦斷層影像上也都沒有再發現腫瘤,可以說是控制住了腫瘤;另外兩個肝癌晚期案例,則都是發現腫瘤時就已破裂出血休克,癌指數非常高,甚至其中一例還高達16萬多!在先經栓塞或是手術處理後,雖然保住性命,但術後仍產生多處轉移情況,透過免疫合併抗血管新生標靶治療後數月,奇蹟似地讓2人的癌指數都降到幾乎正常,而且幾乎在後續影像檢查中已找不到存活的腫瘤。」

薛冠群醫師分析,「過往面對中晚期肝癌多次復發、血管侵犯、肝外轉移等棘手情況時,大多只能反復進行局部治療,但因為無法將癌細胞消滅殆盡,往往陷入一再復發的困境,患者最後甚至對治療感到疲憊並失去信心;而免疫治療合併抗血管新生標靶藥物問世後,透過此有效的全身性組合療法,終於有機會將手術切除後一再復發、栓塞塞不死、電燒燒不盡的癌細胞趕盡殺絕,避免一再復發、重複多次局部治療導致肝臟承受不住造成肝衰竭的惡性循環,甚至有機會接受根除性治療,讓肝癌晚期患者能重拾治癒希望。」

接受根除性治療大不易! 肝癌晚期治療反應率亟待提升

薛冠群醫師指出,「肝癌初期通常無症狀,等出現黃疸、腹脹等現象,往往病情已較嚴重,台灣約有一半以上肝癌病人確診時為中晚期,也因此導致肝癌長達 43 年位居十大癌症死因第二名。」由於肝癌晚期腫瘤已過大、血管侵犯、甚至已轉移至其他部位,故患者大多無法直接進行手術或是肝臟移植等根除性治療移除腫瘤,僅能透過全身性藥物治療,盡量縮小腫瘤,但過往傳統單一標靶治療成效有限,反應率可能低於 10%,因此手術可能性極低。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

機轉相乘!免疫治療 X 抗血管新生標靶藥物 毒殺肝癌藥效更佳

所幸隨著醫藥的進步,免疫藥物的出現大幅改變了肝癌晚期的命運。其中,免疫治療與抗血管新生標靶藥物合併使用的組合,更是大幅提高腫瘤反應率,有效的縮小腫瘤大小,提高存活率,增加後續接受根除性治療如手術,甚至是肝臟移植的機會!薛冠群醫師表示,「以免疫治療合併抗血管新生標靶藥物的組合治療時,反應率較高,有較高機會能顯著縮小腫瘤,延長病人存活期,甚至使部分患者的肝癌腫瘤消退至可手術切除的狀態,增加根除性治癒機會。」

機轉相乘!免疫治療X抗血管新生標靶藥物
圖/照護線上

免疫治療合併抗血管新生標靶藥物組合中的免疫藥物為 PD-L1 抑制劑,「人體免疫細胞原本具有辨識並毒殺癌細胞的能力,但當肝癌細胞上的 PD-L1 與T細胞上的 PD-1 接合時,會使 T 細胞失去活性而停止攻擊;此時,藉由免疫治療 PD-L1 抑制劑,就能阻斷上述接合,使 T 細胞“醒”過來,重新毒殺癌細胞。」

薛冠群醫師進一步指出,「在免疫治療 PD-L1 抑制劑外,再加上抗血管新生標靶藥物時,更能達到相輔相成的效果。因為肝癌腫瘤會刺激血管新生以獲取更多血液供養,此時抗血管新生標靶藥物不僅可有效抑制血管新生,阻止腫瘤長大,還可改善肝臟的腫瘤免疫微環境,讓併用的免疫治療能順利進入患處,發揮藥效,因而大幅提高反應率。」

免疫治療X抗血管新生標靶延長整體存活期期
圖/照護線上

權威 NCCN 治療指引列優先推薦 健保開放肝癌晚期第一線就給付

上述免疫治療 PD-L1 抑制劑與抗血管新生標靶藥物併用的加乘效果,經大型臨床試驗證實,有機會將原本僅 12% 的腫瘤反應率,提升達 30% 之多,同時減少 3 成多的死亡與 4 成的疾病惡化風險,增加近 6 個月的整體存活期。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

免疫治療合併抗血管新生標靶藥物所達成的反應率提升,也表示後續能接受根除性治療機率的提升,給予肝癌晚期病患更多爭取痊癒的機會,因此國際權威 NCCN 及 AASLD 肝癌治療指引均將免疫治療合併抗血管新生標靶藥物,列為肝癌晚期第一線治療優先推薦。

「我國健保也從善如流,自 2023 年 8 月開始,只要符合給付條件者,晚期肝癌第一線就可申請免疫治療合併抗血管新生標靶藥物的給付,病人不需要再自費,大大減輕經濟負擔!」薛冠群醫師提醒肝癌中晚期患者與家屬,「目前健保放寬到第一線就給付,讓反應率高的藥物及早使用這件事更無負擔,所以別忘了主動與醫師討論,制定最適合自身的治療計畫。」

權威NCCN治療指引列優先推薦 健保開放肝癌晚期第一線就給付
圖/照護線上

肝癌晚期治療—免疫合併抗血管新生標靶藥物重點整理

一、 免疫治療 PD-L1 抑制劑能喚醒免疫 T 細胞活性,重新毒殺癌細胞;抗血管新生標靶藥物則可有效抑制血管新生,阻止腫瘤長大,並改善肝臟的腫瘤免疫微環境,讓併用的免疫治療能順利進入患處,發揮藥效進而大幅提高反應率。

二、 大型臨床試驗證實,免疫治療合併抗血管新生標靶藥物有機會將反應率提升至 30%、減少 3 成多的死亡與 4 成的疾病惡化風險,增加近 6 個月的整體存活期。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

三、 國際權威 NCCN 及 AASLD 肝癌治療指引將免疫治療合併抗血管新生標靶藥物,列為肝癌晚期第一線治療優先推薦。

四、 2023 年 8 月起,免疫治療合併抗血管新生標靶藥物已納入肝癌晚期第一線健保給付,提醒患者與家屬可主動與醫師討論用藥,制定最適合自身的肝癌晚期治療計畫。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

討論功能關閉中。

1

20
0

文字

分享

1
20
0
不抽菸也會得肺癌?PM2.5 如何「叫醒」沉睡的癌細胞?
PanSci_96
・2024/06/25 ・4403字 ・閱讀時間約 9 分鐘

不好意思,你很可能會得這種癌症。其實,我也是。

它就是台灣十大癌症榜首,肺癌。

現在,根據 2023 年 11 月衛福部發布的最新統計數字,肺癌一年的新增病人數已經超越大腸直腸癌,成為台灣每年癌症發生人數之最,堪稱臺灣人的「國民病」。

可怕的是,肺癌在癌症之中有三個之最:死亡率最高、發現時已經是晚期的比例最高、醫藥費也最高。現在再加上發生人數最高,堪稱從癌症四冠王。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

你說肺癌是抽菸的人的事?錯!台灣抽菸人口比例在全球排名 30,比日本、韓國、中國和多數歐洲國家都還低!顯然抽菸並不是肺癌的唯一主因!那難道是二手菸?還是空污惹的禍?還是台灣人的基因天生脆弱?我們到底要怎麼做才能遠離肺癌?

臺灣人的肺癌特別在哪?癌症和基因有關嗎?

根據衛福部國健署的說法,肺癌人數的增加,其實與 2022 年 7 月開始推動肺癌篩檢的政策有關。

隨著篩檢量的上升,近年內肺癌的確診人數預期還會再往上。

原來是因為篩檢量啊,那就不用擔心了。但換個角度想,這才是肺癌最可怕的地方,它可能已經存在在很多人身體裡,而我們卻沒能發現它。肺癌早期幾乎沒有症狀,高達 50% 的患者發現時已經是第 4 期。屆時不只肺部遍布腫瘤,癌細胞可能還轉移到大腦、骨頭等器官,讓治療變得加倍困難。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

對付肺癌,最關鍵點是愈早發現愈好。按照國健署統計,如果第 1 期就發現,5 年存活率可達九成以上,第 2 期發現降為六成,第 3 期存活率大約三成,一旦到第 4 期,僅僅剩下一成。

當然,最好的方法,就是做好預防,打從一開始就不讓癌細胞誕生。

那麼我們就要先了解問題到底是出在環境,還是你、我身體中的基因? 過去關於肺癌的遺傳研究,多半以歐美國家為主,套用到我們身上總有些牛頭不對馬嘴。幸好,我這裡一份以臺灣人為主角的大規模研究報告,將為我們揭露答案。

這份研究是由中央研究院團隊主導,結合臺灣大學、臺北醫學大學、臺中榮總等單位的研究,還登上生物領域頂尖期刊《Cell》2020 年 7 月的封面故事。非常具有權威性,不能不看。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

同時,這也是全球第一次完整剖析東亞地區肺癌的成因。他們的主題很明確:「為什麼不吸菸也會得肺癌?」

在西方,肺癌病人裡面只有 20% 左右的人不吸菸。但是在臺灣,卻有超過一半的肺癌病人都不抽菸,顯示有其他致癌要素潛伏在基因裡作怪。另外,臺灣肺癌病人的男女比例和西方人也大不同,臺灣女性通常更容易罹患肺癌。 為了瞭解肺癌,研究團隊取得肺癌病人的腫瘤和正常組織,解讀 DNA 序列和蛋白質表現量,最後鑑定出 5 種和西方人明顯不同的變異特徵。

其中最受關注的,是一種 APOBEC 變異,因為它有可能是臺灣女性為什麼容易罹患肺癌的關鍵。

這種變異特徵屬於內生性的,也就是人體機制自然產生的 bug。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

APOBEC 不是指單一基因,它是細胞內負責編輯 mRNA 的一組酵素,包含 11 個成員。主要功用是把胞嘧啶核苷酸(C)轉變尿嘧啶核苷酸(U)。簡單來說,APOBEC 原本是細胞正常活動的一環。但因為它有改寫核酸序列的能力,在 DNA 修復過程同時活躍時,就很有可能出事。這就像是一個創意豐富的阿嬤,看到破損的古畫,就在沒和別人討論的情況下上去東湊西補,用自己的方式重新修復了這件藝術。一個與原本不同的突變細胞可能就這樣產生了。

APOBEC 變異在臺灣女性病人身上特別明顯,舉例來說,60 歲以下沒有吸菸的女性患者,就有高達四分之三有這種變異特徵。研究團隊認為,APOBEC 出錯造成的基因變異可能是導致女性肺癌的關鍵。 除了內生性變異,另外一個容易導致肺癌發生的,就是周遭環境中的致癌物。

致癌物有哪些?

研究團隊總結出 5 種肺癌危險物質:烷化劑、輻射線、亞硝胺(Nitrosamine)、多環芳香烴(PAHs),還有硝基多環芳香烴(Nitro-PAHs)。

其中,亞硝胺類化合物主要來自食品添加物和防腐劑,多環芳香烴大多來自抽菸和二手菸,硝基多環芳香烴則是透過汽機車廢氣和 PM2.5 等毒害肺部。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----
圖/unsplash

他們進一步分析,大略來說,女性在不同年紀,致癌因素也有差異。60 歲以下的女性肺癌病人,APOBEC 特徵的影響比較明顯;70 歲以上的女性患者,和環境致癌物的相關度比較高。 既然找到致癌原因,我們該如何著手預防呢?你知道肺癌,其實有疫苗可打!?

空氣污染和肺癌有關嗎?有沒有癌症疫苗?

想預防肺癌,有 2 種對策,一種是「打疫苗」,一種是「抗發炎」。

是的,你沒聽錯,英國牛津大學、跟佛朗西斯.克里克研究所,還有倫敦大學學院在 2024 年 3 月下旬公布,他們正在研發一款預防性的肺癌疫苗,就叫 LungVax。它所使用的技術,和過往牛津大學協同阿斯特捷利康藥廠製造 COVID-19 AZ 疫苗時的方法相似。

他們已經募到一筆 170 萬英鎊的經費,預計未來兩年資金陸續全數到位,第一批打算先試生產 3000 劑。不過,關於這款肺癌疫苗,目前透露的消息還不多,我們挺健康會持續追蹤這方面研究的進展。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

在疫苗出來之前,我們還有第二個對策:抗發炎。發炎和肺癌有什麼關係呢?這就要先回到一個問題:為什麼空污會提高得肺癌的機率呢?

一個很直觀又有力的推測是,空污會導致肺部細胞 DNA 突變,因此而催生出腫瘤。

圖/unsplash

但是修但幾勒,科學要嚴謹,不能只看結果。科學史上發生過很多次表象和真實截然不同的事件,空污和肺癌會不會也是這樣?

2023 年 4 月《Nature》的一篇封面故事,明確地說:Yes!肺癌真的和我們想的不一樣。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

其實早在 1947 年,就有以色列生化學家貝倫布魯姆(Isaac Berenblum)質疑主流觀點,他提出的新假設是:除了 DNA 突變以外,癌細胞還需要其他條件才能坐大。用白話說,就是肺癌是個會兩段變身的遊戲副本頭目,正常細胞先發生變異,接著再由某個條件「扣下扳機」,突變細胞才會壯大成腫瘤。

也就是説,只要攔住任一個階段,就有機會能防範肺癌。假如這論點正確,全球肺癌防治的方向將會直角轉彎。

《Nature》的研究支持這個假說,扭轉了過去 70 多年來的看法。在這項里程碑研究中,臺灣也是要角。

時間回到 2020 年,《Nature Genetics》上發表了一份針對 20 種致癌物質的研究報告,包括鈷、三氯丙烷和異丙苯等,但注意,這研究指出這些致癌物大多沒有增加實驗鼠的 DNA 變異量。

這個現象實在太違反直覺,過了 3 年,疑團還是懸而未決。直到《Nature》的跨國研究出爐,才解開部分謎底。

英國倫敦佛朗西斯.克利克研究所主導 2023 年的一項研究,他們鎖定對象為肺腺癌。肺腺癌是典型「不吸菸的肺癌」,台灣每 4 個肺癌病人就有 3 人是肺腺癌,尤其是女性肺腺癌患者有高達九成不抽菸。 為了抽絲剝繭探明空污和肺癌的關係,研究團隊聚焦在肺腺癌患者常發生的表皮生長因子受體基因變異,縮寫 EGFR。他們收集英國、加拿大、韓國和臺灣四國大約 3 萬 3 千名帶有 EGFR 突變的病人資料,進行深入分析,並且發現 PM2.5 和肺腺癌發生率有顯著關聯。研究團隊進一步用小鼠做試驗,把小鼠分成吸入和未吸入 PM2.5 兩組,結果發現吸入組更容易長出惡性腫瘤。

圖/pexels

到目前為止都還不算太意外,然而,團隊切下肺部細胞、分析 DNA 以後發現,DNA 的突變量居然沒有明顯增加!但是有另一件事發生了:堆積在肺的 PM2.5 顆粒會吸引免疫細胞從身體各處聚集過來,並分泌一種叫做 IL-1β 的發炎因子,導致肺組織發炎。

這下子有趣了,根據克利克研究所團隊的檢驗結果,估計每 60 萬個肺部細胞有 1 個帶有 EGFR 突變,這些細胞在發炎環境裡會快馬加鞭生長。相反的,當他們給小鼠注射抑制 IL-1β 的抗體,肺癌發病率就跟著下降。 《Nature》一篇評論引述美國加州大學舊金山分校分子腫瘤學專家波曼(Allan Balmain)的看法。他總結說,空污致癌的主要機制,可能不是因為空污誘發了新突變,而是持續發炎會刺激原本已帶有突變的細胞生長。換句話說,本來在熟睡的壞細胞會被發炎反應「叫醒」。

這會給肺癌防治帶來巨大衝擊,這樣一來,問題就從「用公衛或醫療方法防止 DNA 變異」變成了「如何抑制發炎」。

人體的細胞每天不斷分裂,用新細胞替換老舊細胞。但是這就像工廠生產線,良率無法百分百,組裝幾十萬產品難免會做出幾件瑕疵品,也就是帶有基因突變的細胞。換句話說,從自然界角度來看,DNA 變異是一種自發現象,醫療手段實際上幾乎不可能阻止。

但是,降低發炎卻是有可能做到的,例如注射抑制 IL-1β 因子的抗體。不過,就公共衛生來說,要給幾千萬人施打抗發炎因子藥物根本不切實際,因為太花錢,而且也可能造成其他的副作用。 波曼在《Nature》評論裡建議,透過簡易可行的飲食方式來降低體內發炎,或許有機會減少某些癌症的風險。這也就是說,科學家應該重新回來審視,怎樣把每天的生活點滴點石成金變成防癌手段。

圖/unsplash

這也等於預告了肺癌的下一階段研究方向,除了內科、外科醫療科技持續精進,尋求預防惡性疾病的最佳飲食要素,也成為聚焦重點。

也想問問你,關於肺癌,你最看好的下一個突破是什麼呢?

  1. 希望有篩檢技術 2.0,不但百發百中,如果連X光都不必照,只要抽血就能順便驗出有沒有癌細胞,那該多好。
  2. 當然是癌症疫苗,最好是能一勞永逸。
  3. 科學證實有效的抗發炎防癌食物組合,我一定立刻加入菜單,不過還是希望味道要好吃啦。

留言告訴我們你的想法吧,如果你覺得這集的內容特別實用,記得分享給你的親朋好友!

歡迎訂閱 Pansci Youtube 頻道 獲取更多深入淺出的科學知識!

-----廣告,請繼續往下閱讀-----
所有討論 1