地中海飲食能吃出超級腦力嗎？

本文與 美商德州博藝社科技 HEART 合作，泛科學企劃執行。

提到台灣令人焦慮的交通，多數人會想到都市裡的壅塞車潮，但真正致命的「塞車」，其實正悄悄發生在我們體內的動脈之中。

這場無聲的危機，主角是被稱為「壞膽固醇」的低密度脂蛋白（ Low-Density Lipoprotein，簡稱 LDL ）。它原本是血液中運送膽固醇的貨車角色，但當 LDL 顆粒數量失控，卻會開始在血管壁上「違規堆積」，讓「生命幹道」的血管日益狹窄，進而引發心肌梗塞或腦中風等嚴重後果。

科學家們還發現一個令人困惑的現象：即使 LDL 數值「看起來很漂亮」，心血管疾病卻依然找上門來！這究竟是怎麼一回事？沿用數十年的健康標準是否早已不敷使用？

膽固醇的「好壞」之分：一場體內的攻防戰

膽固醇是否越少越好？答案是否定的。事實上，我們體內攜帶膽固醇的脂蛋白主要分為兩種：高密度脂蛋白（High-Density Lipoprotein，簡稱 HDL）和低密度脂蛋白（ LDL ）。

想像一下您的血管是一條高速公路。HDL 就像是「清潔車隊」，負責將壞膽固醇（ LDL ）運來的多餘油脂垃圾清走。而 LDL 則像是在血管裡亂丟垃圾的「破壞者」。如果您的 HDL 清潔車隊數量太少，清不過來，垃圾便會堆積如山，最終導致血管堵塞，甚至引發心臟病或中風。

因此，過去數十年來，醫生建議男性 HDL 數值至少應達到 40 mg/dL，女性則需更高，達到 50 mg/dL（ mg/dL 是健檢報告上的標準單位，代表每 100 毫升血液中膽固醇的毫克數）。女性的標準較嚴格，是因為更年期後]pacg心血管保護力會大幅下降，需要更多的「清道夫」來維持血管健康。

相對地，LDL 則建議控制在 130 mg/dL 以下，以減緩垃圾堆積的速度。總膽固醇的理想數值則應控制在 200 mg/dL 以內。這些看似枯燥的數字，實則反映了體內一場血管清潔隊與垃圾山之間的攻防戰。

那麼，為何同為脂蛋白，HDL 被稱為「好」的，而 LDL 卻是「壞」的呢？這並非簡單的貼標籤。我們吃下肚或肝臟製造的脂肪，會透過血液運送到全身，這些在血液中流動的脂肪即為「血脂」，主要成分包含三酸甘油酯和膽固醇。三酸甘油酯是身體儲存能量的重要形式，而膽固醇更是細胞膜、荷爾蒙、維生素D和膽汁不可或缺的原料。

這些血脂對身體運作至關重要，本身並非有害物質。然而，由於脂質是油溶性的，無法直接在血液裡自由流動。因此，在血管或淋巴管裡，脂質需要跟「載脂蛋白」這種特殊的蛋白質結合，變成可以親近水的「脂蛋白」，才能順利在全身循環運輸。

肝臟是生產這些「運輸用蛋白質」的主要工廠，製造出多種蛋白質來運載脂肪。其中，低密度脂蛋白載運大量膽固醇，將其精準送往各組織器官。這也是為什麼低密度脂蛋白膽固醇的縮寫是 LDL-C (全稱是 Low-Density Lipoprotein Cholesterol )。

當血液中 LDL-C 過高時，部分 LDL 可能會被「氧化」變質。這些變質或過量的 LDL 容易在血管壁上引發一連串發炎反應，最終形成粥狀硬化斑塊，導致血管阻塞。因此，LDL-C 被冠上「壞膽固醇」的稱號，因為它與心腦血管疾病的風險密切相關。

高密度脂蛋白（HDL） 則恰好相反。其組成近半為蛋白質，膽固醇比例較少，因此有許多「空位」可供載運。HDL-C 就像血管裡的「清道夫」，負責清除血管壁上多餘的膽固醇，並將其運回肝臟代謝處理。正因為如此，HDL-C 被視為「好膽固醇」。

過去數十年來，醫學界主流觀點認為 LDL-C 越低越好。許多降血脂藥物，如史他汀類（Statins）以及近年發展的 PCSK9 抑制劑，其主要目標皆是降低血液中的 LDL-C 濃度。

然而，科學家們在臨床上發現，儘管許多人的 LDL-C 數值控制得很好，甚至很低，卻仍舊發生中風或心肌梗塞！難道我們對膽固醇的認知，一開始就抓錯了重點？

傳統判讀失準？LDL-C 達標仍難逃心血管危機

早在 2009 年，美國心臟協會與加州大學洛杉磯分校（UCLA）進行了一項大型的回溯性研究。研究團隊分析了 2000 年至 2006 年間，全美超過 13 萬名心臟病住院患者的數據，並記錄了他們入院時的血脂數值。

結果發現，在那些沒有心血管疾病或糖尿病史的患者中，竟有高達 72.1% 的人，其入院時的 LDL-C 數值低於當時建議的 130 mg/dL「安全標準」！即使對於已有心臟病史的患者，也有半數人的 LDL-C 數值低於 100 mg/dL。

這項研究明確指出，依照當時的指引標準，絕大多數首次心臟病發作的患者，其 LDL-C 數值其實都在「可接受範圍」內。這意味著，單純依賴 LDL-C 數值，並無法有效預防心臟病發作。

科學家們為此感到相當棘手。傳統僅檢測 LDL-C 總量的方式，可能就像只計算路上有多少貨車，卻沒有注意到有些貨車的「駕駛行為」其實非常危險一樣，沒辦法完全揪出真正的問題根源！因此，科學家們決定進一步深入檢視這些「駕駛」，找出誰才是真正的麻煩製造者。

LDL 家族的「頭號戰犯」：L5 型低密度脂蛋白

為了精準揪出 LDL 裡，誰才是最危險的分子，科學家們投入大量心力。他們發現，LDL 這個「壞膽固醇」家族並非均質，其成員有大小、密度之分，甚至帶有不同的電荷，如同各式型號的貨車與脾性各異的「駕駛」。

早在 1979 年，已有科學家提出某些帶有較強「負電性」的 LDL 分子可能與動脈粥狀硬化有關。這些帶負電的 LDL 就像特別容易「黏」在血管壁上的頑固污漬。

台灣留美科學家陳珠璜教授、楊朝諭教授及其團隊在這方面取得突破性的貢獻。他們利用一種叫做「陰離子交換層析法」的精密技術，像是用一個特殊的「電荷篩子」，依照 LDL 粒子所帶負電荷的多寡，成功將 LDL 分離成 L1 到 L5 五個主要的亞群。其中 L1 帶負電荷最少，相對溫和；而 L5 則帶有最多負電荷，電負性最強，最容易在血管中暴衝的「路怒症駕駛」。

2003 年，陳教授團隊首次從心肌梗塞患者血液中，分離並確認了 L5 的存在。他們後續多年的研究進一步證實，在急性心肌梗塞或糖尿病等高風險族群的血液中，L5 的濃度會顯著升高。

L5 的蛋白質結構很不一樣，不僅天生帶有超強負電性，還可能與其他不同的蛋白質結合，或經過「醣基化」修飾，就像在自己外面額外裝上了一些醣類分子。這些特殊的結構和性質，使 L5 成為血管中的「頭號戰犯」。

當 L5 出現時，它並非僅僅路過，而是會直接「搞破壞」：首先，L5 會直接損傷內皮細胞，讓細胞凋亡，甚至讓血管壁的通透性增加，如同在血管壁上鑿洞。接著，L5 會刺激血管壁產生發炎反應。血管壁受傷、發炎後，血液中的免疫細胞便會前來「救災」。

然而，這些免疫細胞在吞噬過多包括 L5 在內的壞東西後，會堆積在血管壁上，逐漸形成硬化斑塊，使血管日益狹窄，這便是我們常聽到的「動脈粥狀硬化」。若這些不穩定的斑塊破裂，可能引發急性血栓，直接堵死血管！若發生在供應心臟血液的冠狀動脈，就會造成心肌梗塞；若發生在腦部血管，則會導致腦中風。

L5：心血管風險評估新指標

現在，我們已明確指出 L5 才是 LDL 家族中真正的「破壞之王」。因此，是時候調整我們對膽固醇數值的看法了。現在，除了關注 LDL-C 的「總量」，我們更應該留意血液中 L5 佔所有 LDL 的「百分比」，即 L5%。

陳珠璜教授也將這項 L5 檢測觀念，從世界知名的德州心臟中心帶回台灣，並創辦了美商德州博藝社科技（HEART）。HEART 在台灣研發出嶄新科技，並在美國、歐盟、英國、加拿大、台灣取得專利許可，日本也正在申請中，希望能讓更多台灣民眾受惠於這項更精準的檢測服務。

一般來說，如果您的 L5% 數值小於 2%，通常代表心血管風險較低。但若 L5% 大於 5%，您就屬於高風險族群，建議進一步進行影像學檢查。特別是當 L5% 大於 8% 時，務必提高警覺，這可能預示著心血管疾病即將發作，或已在悄悄進展中。

對於已有心肌梗塞或中風病史的患者，定期監測 L5% 更是評估疾病復發風險的重要指標。此外，糖尿病、高血壓、高血脂、代謝症候群，以及長期吸菸者，L5% 檢測也能提供額外且有價值的風險評估參考。

隨著醫療科技逐步邁向「精準醫療」的時代，無論是癌症還是心血管疾病的防治，都不再只是單純依賴傳統的身高、體重等指標，而是進一步透過更精密的生物標記，例如特定的蛋白質或代謝物，來更準確地捕捉疾病發生前的徵兆。

您是否曾檢測過 L5% 數值，或是對這項新興的健康指標感到好奇呢？

魚住在水裡，卻不是隨便的水都能住。以居住環境來看，有些魚是淡水魚，也有些魚是海水魚，除了少數例外以外，多數魚類無法任意在淡水海水間切換。即使是經過較為長期的演化，順利由海水轉換為淡水魚也不是那麼容易。

魚類若是能由海洋前進陸地的淡水水域，擴大棲地，將相當有利，不過轉換環境往往不是那麼容易。一個原因是，比起海洋，淡水環境太沒有營養，例如海洋中豐富的 DHA，淡水水域通常比較缺乏。最近一項研究發現，營養不足的限制，有時候可以透過增加特定基因的數目來克服。^{1, 2, 3}

海水魚如果飲食缺乏DHA？母湯！

三刺魚（three-spined stickleback，學名 Gasterosteus aculeatus）是一種小魚，大部分住在海裡，卻也有些住在淡水的族群，分佈於亞洲、歐洲、美洲的陸地水域，是由海洋轉往淡水發展，適應成功的案例。

相比之下，三刺魚的近親，住在日本海的三刺魚（Gasterosteus nipponicus）卻只能住在海洋，不能住到淡水。日本的淡水水域也有三刺魚存在，不過遺傳分析發現牠們通通都是三刺魚，沒有日本海三刺魚。為求簡化，本文之後日本海三刺魚都簡稱為「日本魚」。

三刺魚可以適應淡水，近親日本魚卻不行。淡水和海洋環境相比，往往營養條件較差，尤其是多元不飽和脂肪酸含量較低，假如維持一樣的飲食方式，這類養分的攝取量或許會不足。DHA 是最常見的一種多元不飽和脂肪酸，研究團隊想要了解 DHA 對適應淡水環境的影響，於是以缺乏 DHA 的豐年蝦（Artemia）分別餵食人為養殖的兩種魚，結果差異非常明顯。

飲食缺乏 DHA 之下，日本魚的死亡率遠遠超過太平洋的三刺魚，特別是受精過後第 40 天時（差不多是自然狀態下迴游的時刻）。日本魚平常生活在多元不飽和脂肪酸充裕的海洋環境中，實驗結果指出，假如無法由飲食取得足夠的 DHA，牠們多半連活命都很難。

環境營養匱乏，那就自己生產！

生物在體內合成多元不飽和脂肪酸的生產線，有一系列基因參與，其中一個基因叫作 FADS2，其產物是脂肪酸去飽和酶（fatty acid desaturase）。假如人為將一個 FADS2 基因塞進日本魚的基因組，即使飲食仍然缺乏 DHA，日本魚的生還機率也大大的增加；可見此一基因對於適應淡水相當關鍵。

而各種魚的 FADS2 有何不同？在日本魚的基因組中，FADS2 位於 X染色體上（linkage group 19，簡稱 LG19），性染色體組合是 XX 的女生配備 2 個，XY 的男生只有一個。（其實三刺魚家族的性染色體演化非常複雜，不過只考慮性染色體上的 FADS2 基因的話，就是男生 1 個、女生 2 個，其他不用管那麼多）

三刺魚比日本魚又多出一個 FADS2 基因，而且位於體染色體上（LG12），因此女生一共有 4 個，男生有 3 個基因。比對不同魚類物種的 DNA 序列，可以得知 X染色體上是較為古老的 FADS2 基因，而體染色體那個是後來新複製誕生的基因。

體染色體上的 FADS2 基因周圍區域，存在許多跳躍子（transposable elements），由此推論，體染色體上的年輕基因，很可能是原本 X染色體的 FDAS2 複製以後，再跳過去新形成的。

透過基因複製，獲得入住淡水新環境的潛力

論文估計三刺魚較新的 FADS2 基因，或許已經誕生了 80 萬年。此一年代比三刺魚的太平洋、大西洋族群分家更早，而歐洲、美洲住在淡水的三刺魚，基因組上同一位置也有配備 FADS2，意謂此一基因誕生的年代，比三刺魚各族群分家，以及各自適應淡水環境還要更早。

由此研判，三刺魚多出參與合成多元不飽和脂肪酸的基因，或許一時沒有太明顯的影響，卻給了牠們適應淡水環境的遺傳潛力，讓牠們在不同機緣之下能順利登陸，拓展生存範圍。

論文提出一項有力的佐證：三刺魚 2 種只能住在海裡，缺乏淡水族群的親戚，日本魚和黑斑三刺魚（blackspotted stickleback，學名 Gasterosteus wheatlandi），牠們的體染色體都沒有另一個 FADS2 基因。因此擁有更多 FADS2 基因，非常可能是三刺魚從海洋順利轉進淡水的關鍵。

還有一點有趣的發現是，住在淡水的三刺魚與海洋的同類相比，許多個體還擁有更多個 FADS 基因；不過新增的基因卻與體染色體無關，而是 X染色體那個基因，又經歷更多次串聯複製所致。此一觀察更加突顯 FADS2 基因對適應淡水的重要性。

在三刺魚及其近親的案例中，參與合成多元不飽和脂肪酸的基因 FADS2，與其能否適應淡水環境息息相關，但是會是三刺魚與眾不同嗎？

論文也比較許多種輻鰭魚（ray finned fish）的基因組，大致趨勢顯示，住在淡水的魚，FADS2 基因的數目普遍比只住在海水的魚更多，似乎有趨同演化的現象。看來魚類由海洋轉換為淡水的適應中，FADS2 應該時常扮演著重要角色。

生物遺傳基因的改變，有時候有助於適應新的環境，拓展生存範圍。魚類由海洋移民淡水，是個藉由基因複製，增進適應能力的有趣案例。另外值得一提，近來研究也發現，脂肪酸去飽和酶基因除了魚類以外，在人類演化史上也有一席之地；鑽研演化適應的研究者，不可忽視這群影響脂肪酸組成的基因。

延伸閱讀

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• 可能有助美洲原住民 適應環境的去飽和酶FADS
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• 油脂人生（上）：不可或缺的去飽和酶
• 油脂人生（下）：千變萬化，屢受選汰的去飽和酶
• 果蠅基因兩性互相傷害？一個基因不夠，那就複製一個！

1. Ishikawa, A., Kabeya, N., Ikeya, K., Kakioka, R., Cech, J. N., Osada, N., … & Tezuka, A. (2019). A key metabolic gene for recurrent freshwater colonization and radiation in fishes. Science, 364(6443), 886-889.
2.  Jumping gene gave fish a freshwater start
3.  Freshwater find: Genetic advantage allows some marine fish to colonize freshwater habitats

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁。

今年（2014）十月在柏林舉行的「歐洲神經精神藥理學」年會中，來自荷蘭的研究團隊發現，飲食中攝取較多魚類及海鮮的憂鬱症患者，在服用抗憂鬱藥物時，療效比不喜歡吃魚的患者來的好。為什麼多吃魚有利於憂鬱症的治療？我和中國醫藥大學「身心介面研究室」的同仁，致力於憂鬱症及抗鬱療法的研究，多次獲得國際知名研究獎項，我們的研究結果探索、了解飲食和情緒的神祕關係。

文/蘇冠賓｜中國醫藥大學精神醫學、神經及認知科學教授

最近美國知名影星及喜劇天才Robin Williams自殺身亡，媒體大多誇張地形容他多年來如何和內心的惡魔作戰，事實上，Robin Williams的苦痛和魔鬼一點關係都沒有，他很早就公開自己罹患憂鬱症的病情。憂鬱症是二十一世紀的「健康殺手」。根據世界衛生組織的報告，憂鬱症、癌症與愛滋病是本世紀戕害人類健康，造成人類失能的三大疾病。憂鬱症比糖尿病或高血壓來得更「流行」，但卻常常被忽略，也很少被早期發現。憂鬱症造成患者自尊的喪失、酒精及藥物濫用、身體健康的惡化及人際關係與生活品質的破壞。根據統計約有三分之二的憂鬱症患者曾經企圖自殺，而十分之一的憂鬱症患者不幸死於自殺。

儘管憂鬱症有如此高的盛行率和死亡率，而且對患者及家屬造成巨大的身心傷害，令人意外的是，接受適當治療的患者竟然少於十分之一。憂鬱症很少被合適地治療的原因很多，包括「精神疾病受到汙名化的嚴重影響」，使得缺乏正確觀念的民眾，誤以為到精神科就醫就變成所謂「嚴重不正常」的人。其次，憂鬱症是複雜的疾病，當前世界的趨勢已經朝向憂鬱症的整合性治療，然台灣目前在健保制度的限制下，大多集中在藥物治療，所以常常無法提供病患令人滿意的治療成果。

當代醫學對於一般的憂鬱症已經有許多相當有效的治療策略，其中包括藥物治療、認知行為治療、團體心理治療、個別心理治療、傳統醫藥和針灸療法、及經由頭顱的磁波刺激術……等等。以營養療法中的n-3不飽和脂肪酸為例，深海魚油內富含的EPA（eicosapentaenoic acid）和DHA（docosahexaenoic acid）是近來許多疾病治療中，令人注目的焦點。由於EPA和DHA在心臟病、高血壓、腸胃道腫癌、乾癬、風濕性關節炎、癌症……等等疾病上的預防及治療的正面效果，美國食物藥品管理局已經建議民眾應該攝取「足夠」的魚油。

深海魚油是否對於穩定憂鬱症有益呢？從流行病的調查中，可以發現一些魚耗量愈多的國家（例如日本、台灣），其憂鬱症的盛行率遠低於魚耗量較低的國家（例如美國、德國）。我們發表在著名「生物精神醫學」期刊的文章也証實，憂鬱症患者體內確實有n-3多不飽和脂肪酸缺乏的情形（Lin et al., 2010）。深海魚油內含n-3多不飽和脂肪酸，是組成大腦及神經細胞重要不可或缺的成份，這些不飽和脂肪酸無法從人體內自行合成，而需透過食物攝取來補充，我們發表在「神經訊息」期刊中也指出，從神經生理學的觀點來看，而當攝取不足時，腦內細胞膜的組成就會受到影響，進而改變調節情緒的神經傳導物質，包括色胺酸、正腎上腺素及多巴胺（Su, 2009）。更重要的是，我們率先發表「証實深海魚油抗鬱療效」的數個研究，分別發表在著名的《分子精神醫學》、《臨床精神醫學》、及《歐洲神經精神藥理學》期刊（Lin et al., 2012, Lin and Su, 2007, Su et al., 2003, Su et al., 2008），這些研究至今已經被引用超過一千次，並為歐美憂鬱症治療指引所引用，成為深海魚油在憂鬱症治療上的世界先驅之一。

台中中國醫藥大學的「身心介面研究室」，是國際間研究n-3脂肪酸（俗稱深海魚油）用做抗鬱療法的知名團隊，我們最重要的發現之一，就是n-3脂肪酸對深受憂鬱症所苦的「懷孕及產後」婦女的抗鬱療效（Su et al., 2008）。許多憂鬱的孕婦會擔心：「藥物會不會造成胎兒長期的影響」、「藥物會不會透過乳汁而影響到小baby」……。其實大部分抗憂鬱的藥物對孕婦或胎兒都沒有明確的危險性，如果病患曾經對藥物有不錯的療效，醫師可能仍會建議繼續服用藥物，並謹慎監測母親及胎兒的健康。然而，對於新生命充滿期待的準媽媽，有時候連咖啡、茶、刺激性的美食都忌口，更何況是藥物。所以如果強烈拒絕使用藥物，心理治療、針灸、光照療法、n-3脂肪酸等，也有足夠証據來做為替代療法。N-3脂肪酸的抗憂成分以 EPA為主，建議治療劑量在每天服用含 EPA 超過1克為原則，四週後效果不夠時可以加至2克。病患可以自行選購優良製藥 GMP的產品，只要使用成分穩定的深海魚油，療效應該不會受到製造廠商或原料來源的影響。

長年來美國食物藥品管理局（FDA）因為擔心魚類污染，一直不建議孕婦多吃魚類。但在愈來愈多的研究支持下，FDA終於改變政策，建議「孕婦多吃魚類」！這是很重要的里程，讀者可以參考FDA 網站也了解服用魚類的原則。基本上，良好的魚油濃縮和精鍊過程可以去除重金屬污染，所以如果服用的是魚油膠囊則更加安全。值得注意的是，台灣的衛生單位並沒有對n-3脂肪酸的販售做嚴格把關，因此選擇時要格外留意。

憂鬱症是隱形的殺手，即使生活在身邊的至親好友，都可能無法察覺嚴重的憂鬱狀態；憂鬱症是複雜的疾病，治療不能只靠藥物，一定要合併心理（壓力管理、認知重建）、社會（人際互動）及生活型態改變（光照療法、運動療法、營養療法）的多方位介入。最後，大眾教育要強調對憂鬱症的早期查覺、並努力去除「污名化」及就醫的障礙，才能全面改善憂鬱症的預防、診斷與治療。

參考資料：

1. Fish intake associated with boost to antidepressant response. ScienceDaily [October 20, 2014]
2. Lin, P. Y., Huang, S. Y. & Su, K. P. (2010). A meta-analytic review of polyunsaturated fatty acid compositions in patients with depression. Biol.Psychiatry 68, 140-147.
3. Lin, P. Y., Mischoulon, D., Freeman, M. P., Matsuoka, Y., Hibbeln, J., Belmaker, R. H. & Su, K. P. (2012). Are omega-3 fatty acids antidepressants or just mood-improving agents? The effect depends upon diagnosis, supplement preparation, and severity of depression. Mol.Psychiatry 17, 1161-1163.
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6. Su, K. P., Huang, S. Y., Chiu, C. C. & Shen, W. W. (2003). Omega-3 fatty acids in major depressive disorder. A preliminary double-blind, placebo-controlled trial. Eur.Neuropsychopharmacol. 13, 267-271.
7. Su, K. P., Huang, S. Y., Chiu, T. H., Huang, K. C., Huang, C. L., Chang, H. C. & Pariante, C. M. (2008). Omega-3 fatty acids for major depressive disorder during pregnancy: results from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J.Clin.Psychiatry 69, 644-651.