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本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作，泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯，那誰來負責逮捕？

許多人第一時間想到的，可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實，我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強，為什麼癌症還是屢屢得逞？關鍵就在於：癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」，騙過免疫系統的菁英部隊；更厲害的，甚至能直接掛上「免查通行證」，讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見，大搖大擺地溜過。

過去，免疫檢查點抑制劑的問世，為癌症治療帶來突破性的進展，成功撕下癌細胞的偽裝，也讓不少患者重燃希望。不過，目前在某些癌症中，反應率仍只有兩到三成，顯示這條路還有優化的空間。

今天，我們要來聊的，就是科學家如何另闢蹊徑，找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略，會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎？

免疫療法登場：從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前，我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」，就像威力強大的「七傷拳」，殺傷力高，但不分敵我，往往是殺敵一千、自損八百，副作用極大。接著出現的「標靶藥物」，則像能精準出招的「一陽指」，能直接點中癌細胞的「穴位」，大幅減少對健康細胞的傷害，副作用也小多了。但麻煩的是，癌細胞很會突變，用藥一段時間就容易產生抗藥性，這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀，人類才終於領悟到：最強的武功，是驅動體內的「原力」，也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折，也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

你可能不知道，就算在健康狀態下，平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙，全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制，看到癌細胞就立刻清除。但，癌細胞之所以難纏，就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中，有一批受過嚴格訓練的菁英，叫做「T細胞」，他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺，會在自己身上掛出一張「偽良民證」，這個偽裝的學名，「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」，縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時，T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」，叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」，簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時，就等於是在說：「嘿，自己人啦！別查我」，也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子，這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨，等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號，因此 T 細胞就真的會被唬住，轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 （immune checkpoints）」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」，作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效，T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋，重新發動攻擊！

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草，理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用；標靶藥物雖然有效，不過在用藥一段期間後，終究會出現抗藥性；而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤，所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者，也能獲得比起化療更長的存活期，以及較好的生活品質。

不過，儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局，這些年下來，卻仍有些問題。

CD47來救？揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破，但還是有不少挑戰。

首先，是藥費昂貴。 雖然在台灣，健保於 2019 年後已有條件給付，但對多數人仍是沉重負擔。 第二，也是最關鍵的，單獨使用時，它的治療反應率並不高。在許多情況下，大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說，仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果，而且治療反應又比較慢，必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說，這種「沒把握、又得等」的療程，心理壓力自然不小。

為什麼會這樣？很簡單，因為這個方法的前提是，癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢？

想像一下，整套免疫系統抓壞人的流程，其實是這樣運作的：當癌細胞自然死亡，或被初步攻擊後，會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時，體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動，把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說，它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

接著，巨噬細胞會把這個特徵，發布成「通緝令」，交給其他免疫細胞，並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」，就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

而PD-1/PD-L1 的偽裝術，是發生在最後一步：T 細胞正準備動手時，癌細胞突然高喊：「我是好人啊！」，來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢？如果第一關，巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題，根本沒發通緝令呢？

這正是更高竿的癌細胞採用的策略：它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子，就像一張寫著「自己人，別吃我！」的免死金牌，它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α，SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號，大腦就會自動判斷：「喔，這是正常細胞，跳過。」

結果會怎樣？巨噬細胞從頭到尾毫無動作，癌細胞就大搖大擺地走過警察面前，連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布，T 細胞自然也就毫無頭緒要出動！

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中，癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有！

為了解決這個問題，科學家把目標轉向了這面「免死金牌」，開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路，可說是一波三折。

不只精準殺敵，更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥，就像打造一把神兵利器，太強、太弱都不行！

第一代 CD47 藥物，就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」，你可以想像是超強力膠帶，直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時，這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc，這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子，吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了！CD47 不只存在於癌細胞，全身上下的正常細胞，尤其是紅血球，也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果，第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略，完全不分敵我，導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊，造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小，導致一些備受矚目的藥物，例如美國製藥公司吉立亞醫藥（Gilead）的明星藥物 magrolimab，在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病（AML）的單株抗體藥物。

太猛不行，那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體，而是改用「融合蛋白」，也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置，但結合力比較弱，特別是跟紅血球的 CD47 結合力，只有 1% 左右，安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元，收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白，可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上，TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622，則是在6月29號，研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

但第二代也有個弱點：為了安全，它對癌細胞 CD47 的結合力，也跟著變弱了，導致藥效不如預期。

於是，第三代藥物的目標誕生了：能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力，但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」？

為了找出這種神兵利器，科學家們搬出了超炫的篩選工具：噬菌體（Phage），一種專門感染細菌的病毒。別緊張，不是要把病毒打進體內！而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造，再加上AI的協助，就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後，就開始配對流程：

1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖，能打開的通通淘汰！
   
2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖，從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」！

接著，就是把這把「神鑰」的結構複製下來，大量生產。可能會從噬菌體上切下來，或是定序入選噬菌體的基因，找出最佳序列。再將這段序列，放入其他表達載體中，例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」，就大功告成了！

目前這領域的領頭羊之一，是美國的 ALX Oncology，他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1，對巨噬細胞的吸引力較弱，需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的，是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台，從上億個可能性中，篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時，他們選擇的標籤蛋白 IgG4，是巨噬細胞比較「感興趣」的類型，理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中，就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點，有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外，還有漢康生技的FBDB平台技術，這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如，把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果，多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑，到破解「免死金牌」的 CD47 藥物，再到利用 AI 和噬菌體平台，設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說，最棒的好消息，莫過於這些免疫療法，從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力，都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」，帶來了更多的希望。

無法分辨成體和幼體的生物

小孩與大人不一樣。但是有些生物的幼體形態與成體型態相同。

舉例來說，鱷魚的幼體與成體幾乎長得一模一樣，剛破蛋而出的鱷魚寶寶已經具有完整的鱷魚外形，出生後逐年長大，巨大的鱷魚可以長達好幾公尺。不過鱷魚的成長速度在不同環境和溫度下不盡相同，光從大小無法判斷年紀，只看外形也無法分辨是成體或幼體。有些生物的成體和幼體的形態則相差甚遠，好比蝴蝶和蛙類；也有些生物的成體和幼體沒有太大區別，如同鱷魚。

這兩類生物的差別是什麼？

海葵就是幼體和成體相差很多的生物。海葵幼體是一種很像水母的生物，叫做「浮浪幼蟲」 。浮浪幼蟲在海中自由自在漂游，找到喜歡的岩石區時就會落腳，落腳後就不再移動，附著在岩石上長成海葵。移動是海葵幼體的重要任務，長大後的海葵則是肩負產卵留下子代的使命。

蛙類和蝴蝶的成體與幼體形態也各不相同，不過任務分配上與海葵不同，負責移動的是成體不是幼體。
由此可見，如果一個生物的幼體與成體各有不同任務，彼此的形態就不會相同，而沒有區分任務的生物就具有相同形態。

人類的大人與小孩 

我們人類又是什麼情況呢？ 

人類不會因為長大而生出翅膀或尾巴消失。人類的大人和小孩的外型非常相似，但並非完全相同的個體。舉例來說，嬰兒在我們眼中看起來就很可愛。

小孩子可愛的祕密在於他們的寬額頭。嬰兒的眼睛和鼻子集中在臉的下半部，額頭顯得很寬闊，寬額頭會使得整張臉看起來就惹人憐愛。而且嬰兒頭大、四肢短，整體感覺圓滾滾的，帶有人類大人不具備的「可愛感」。假如出現了一個比成年人更巨大的嬰孩，所有人應該還是能夠辨識出他是個嬰兒。人類不像鱷魚，我們不會分辨不出來誰是大人、誰是小孩。 

人類的大人和小孩具有不同的外型。除了人類，貓狗的寶寶也長得很可愛，即便是凶猛的獅子與灰狼，牠們的幼崽看起來還是很討喜。哺乳類動物的一大特徵，就是「幼體很可愛」。

嬰兒為什麼可愛？

哺乳類動物的嬰兒擁有可愛的外型。

人類出生後先是嬰兒，嬰兒長大是兒童，童年時期的人類依然保有他們的可愛，但是在長大的過程中卻會漸漸失去這種特質。

蛙類的成體和幼體雖然具有不同形態，但是蝌蚪並不是很可愛；蝴蝶小時候是毛毛蟲，反而比較多人覺得毛毛蟲噁心，只有少數人認為牠們可愛。 

既然如此，哺乳類動物的嬰兒為什麼會可愛？

原因就在於，嬰孩需要大人的保護。哺乳類動物具有育幼行為，牠們的子代需要親代的養育。小孩的可愛外形是為了獲得大人的保護。烏龜以堅硬的龜殼防身，毛毛蟲透過毒毛保護自己，而哺乳類動物的嬰兒則是把「可愛」當護身符。 

嬰兒的額頭很寬。為什麼額頭寬看起來就比較討人喜歡呢？因為大人的腦袋裡內建了寬額頭等於可愛的程式。 證據就是只要額頭寬，不管是不是嬰兒看起來都很萌。不過額頭寬並不是為了可愛。

如果說紅燈是「停止」的信號，寬額頭就代表「不可以攻擊」與「要保護他」的信號。

對於哺乳類動物來說，大人要保護小孩，小孩要被大人保護。大人與小孩的外型相似卻又不盡相同，因為他們肩負不一樣的任務。這樣說來，小孩的任務是什麼呢？小孩的任務很明確，就是「長大」。一個人要有健全的童年，才能成為健全的大人，這就是小孩的任務。

不過近年來人類的大人和小孩越來越難區別了。 總覺得不像小孩的小大人一直在增加，長不大的巨嬰也很多。

——本文摘自《生物轉大人的種種不可思議：每一種生命的成長都有理由，都值得我們學習》，2023 年 8 月，商周出版，未經同意請勿轉載。

• 文／雞湯來了特派員 林威廷
• 校稿／雞湯來了 陳世芃
• 製圖／雞湯來了 黃珮甄、雞湯來了實習生 翁欣容
• 編輯／雞湯來了 蕭子喬

自從 COVID-19 疫情爆發，戴口罩已成為日常生活的新常態。口罩遮住了人們大部分的臉，讓彼此看不到完整長相，更看不到豐富的臉部表情。究竟，這是否對人與人之間的互動有深遠的影響？

更值得注意的是，臉部表情屬於肢體語言的一部份，是言語溝通之外，辨識與表達情緒相當重要的管道。各級學校教師和照護中心人員，為了避免傳播病毒，多會戴上口罩。

然而，在這種環境下成長，年紀還小且對於情緒辨識還在初步學習中的幼兒，是否會因此失去與人正常互動和判斷情緒的機會呢？對於他們情緒辨識的發展，又有什麼影響呢？

「口罩是否會影響幼兒判斷他人情緒」一題，雞湯來了綜整多篇研究，發現西方相關研究較多，而結果其實眾說紛紜。許多研究藉由不同實驗設計，不同切入視角、樣本對照，便得出了不同結果。不過，我們也因而從中歸納出幾個關於口罩新生代幼兒情緒發展的重要發現。

關鍵發現 1｜年齡發展階段：3-5 歲最受口罩影響

2021 年 5 月一組研究團隊發表一篇研究，他們測試「3-5 歲幼兒」、「6-8 歲兒童」和「成人」三個群體判斷人臉情緒的正確率：他們準備了不同情緒的人臉，將人臉的照片後製放上口罩，讓這三群人判斷情緒。

結果發現：不同年齡層的群體中，「3-5 歲幼兒」面對戴或沒戴口罩的人，回答對方情緒的「答對與否」比例差距最大，可說上述三種對象中最受口罩遮臉影響的群體。研究也推論，因為「3-5 歲幼兒」判斷情緒的主要來源仍是臉部表情；6 到 8 歲兒童和成人，則較懂得運用其他情境線索來判斷情緒。

關鍵發現 2｜容易被混淆的情緒：生氣與難過

另一篇 2021 年 11 月的研究，從 9 間照護中心招募 276 位 3-6 歲的幼兒， 讓他們判斷 15 個演員所拍的 90 張人臉照片的情緒。這些幼兒判斷「照片中沒戴口罩的人之情緒」正確率為 70.6%，若將照片換成戴上口罩的人，這些幼兒判斷的正確率仍為 66.9%！

特別的是，有約 25% 無法區分生氣和難過這兩種情緒，占了辨識情緒錯誤之中的多數，可見對於幼兒而言，「生氣」和「難過」在臉部表情上有許多相似的特徵，如何進一步區分情緒，是可以進一步討論的課題。

關鍵發現 3｜表情之外的辨識來源：聲音的判斷力

其實在疫情之前，2019 年就有研究團隊關注過幼兒的情緒判斷能力。他們不只關心臉部表情，也關注聲音。他們讓 313 位就讀幼兒園的 3-6 歲幼兒：分別透過觀察「臉部表情」和「聽聲音」來判斷情緒。

結果發現：觀察「臉部表情」的視覺判斷正確率最高達 8 成，但以「聽聲音」聽覺判斷的正確率只有 5-6 成。由此可知，對於幼兒而言，視覺很可能比聽覺更容易判斷情緒。

研究也進一步分析，發現觀察「臉部表情」時，「開心」的情緒比起「生氣和難過」更容易透過視覺判斷出來；但若只有「聽聲音」的話，悲傷的情緒比較容易被察覺。

幼兒情緒教育可以怎麼做？疫情之下把握可控的 2 個安心實踐

由上述的幾項研究結果，我們可以發現兩個重點：

1. 喜怒哀樂，判斷各種情緒的難易度不同：
   幼兒判斷不同情緒的能力程度是有差異性的，差異性的原因可能來自於年齡，或者為情緒的不同性質，比如說幼兒最容易辨識開心，但容易混淆難過與生氣。
2. 除了表情，還有多種判斷情緒的來源：
   判斷情緒的依據不只有臉部表情，肢體、聲音語調、各種情境線索也能幫助我們判斷情緒。

或許，在口罩還是一種日常必須之時，我們可以多著眼於其他「可控」的因素，例如引導孩子判斷情緒的多元方法，從聲音、其他肢體語言等判斷；又或者更進一步和孩子透過故事或案例，討論生氣與難過的的差異，嘗試學習更多口罩日常的情緒辨識之道。

大人可以透過繪本共讀的方式，討論繪本中的角色在故事中的情境中「產生了什麼情緒」、「為什麼會產生這樣的情緒」。共讀討論時，不只從圖片中角色的表情，還可以從書中角色的肢體動作、其他角色的反應等多元脈絡，練習判斷角色的情緒類型和產生原因。

甚至，我們可以進一步在日常生活中，引導孩子正視自己的情緒、接納並以合適的方式表達情緒。同時引導幼兒觀察目前身處的情境，例如現在是什麼場合、現場的人們在做什麼、我應該如何表現等等。

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延伸閱讀：雞湯來了

1. Covic, A., von Steinbüchel, N., & Kiese-Himmel, C. (2020). Emotion Recognition in Kindergarten Children. Folia phoniatrica et logopaedica : official organ of the International Association of Logopedics and Phoniatrics (IALP), 72(4), 273–281.
2. Gori, M., Schiatti, L., & Amadeo, M. B. (2021). Masking Emotions: Face Masks Impair How We Read Emotions. Frontiers in psychology, 12, 669432.
3. Schneider J., Sandoz V., Equey L., Williams-Smith J., Horsch A., Bickle Graz M. (2022) The Role of Face Masks in the Recognition of Emotions by Preschool Children. JAMA Pediatr. 176(1): 96-98.