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研究發現能殺死 HIV 的化合物

only-perception
・2011/11/29 ・1353字 ・閱讀時間約 2 分鐘 ・SR值 548 ・八年級

由於一種分子化合物的發現,一種強大的 HIV(導致 AIDS 的病毒) 局部性防治(topical preventative)可能很快就會問世。在 Texas A&M 大學與 Scripps 研究所進行的研究證明,接觸這種化合物的 HIV 會被溶解。

這種被稱為「PD 404,182」的合成化物,能在 AIDS 致病病毒感染細胞前將之破壞的能力是由該大學 Artie McFerrin 化學工程系的助教授 Zhilei Chen 以及她的研究團隊所發現。她們的發現將出現在 Antimicrobial Agents and Chemotherapy 11 月號線上版,那是 American Society for Microbiology 的一份期刊。

“這是一種殺病毒(virucidal)小分子化合物,意思是它有能力殺死病毒;在此例中的病毒是 HIV,” Chen 說。”基本上,它使病毒破開(breaks open,爆裂)而產生作用。我們發現,當 HIV 與此化合物接觸後,病毒破開並失去其遺傳物質。在某種意義上,病毒「溶解」了,而其 RNA 暴露在外。因為 RNA 相當不穩定,一旦暴露在外,很快就會消失,而病毒則將不具感染性。”

換言之,這種化合物是在病毒將其遺傳物質注入人類細胞前,迅速將之開腸破肚而達成其目的。還有 — 或許更重要的是 — 這種化合物,Chen 解釋,是作用在病毒內的某樣東西而非病毒封套(viral envelope)蛋白上,這意味著病毒無法改變其蛋白質來增強抵抗力 — 這是使 HIV 惡名昭彰地難以治療的原因之一。

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“我們相信,這種化合物並不是作用在病毒蛋白(viral protein)上,而是某種普遍出現在所有我們所測試的病毒上的東西 — 某種在這些病毒中很普遍的細胞物質,” Chen 提到。”因為這種化合物是作用在一種不在病毒編碼之列的化合物上,因此病毒將難以演化出抵禦此化合物的抵抗力。”

雖然不是 HIV 的解藥,但這種化合物證明有很大的潛力能成為一種預防措施,尤其是以能施用在陰道腔的外用凝膠(topical gel)形態存在,Chen 解釋。

“我們進行一些測試以證明這種化合物在陰道液中仍有活性而不會失去效力,” Chen 說。”以陰道凝膠的形態存在,這種化合物將成為一種屏障,幾乎是即時發揮作用,在病毒感染細胞前將之摧毀,因而防止 HIV 人傳人。”

令人驚訝的是,Chen 以及她的團隊一開始並不是要尋找 HIV 防治方法。相反的,她們是在篩檢那些以 C 肝病毒(那會引發危險而且常是致命的肝病)為目標的分子,以便用於可能的藥物治療中。在尋找那些可阻礙 HCV 生命週期某些面向的化合物時,利用 Chen 開發的篩檢系統,該團隊篩檢出數千種分子化合物。

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在篩檢過程中,該團隊完成一項有趣的發現:PD 404,182 並不只是一種 HCV 抑制劑,它也能作用在慢病毒(lentiviruses,在其實驗程序中是該組的負對照組,negative control)上。

對那項發現感到好奇,Chen 接著以 PD 404,182 測試 HIV,那本身是一種慢病毒,並發現這種化合物對 HIV 甚至比 HCV 更有效。

“我們相信 PD 404,182 透過一種獨特且重要的機制發揮作用,” Chen 提到。”絕大部分已知的殺病毒化合物與病毒膜進行交互作用,但我們的化合物卻不見與病毒膜互動。相反地,它繞過與膜的互動同時仍破壞病毒結構的完整性。”

這種化合物避免與病毒膜產生交互作用的能力很重要,因為人類細胞有相似的膜,Chen 提到。如果此化合物能擾亂病毒膜的結構,那麼它也會擾亂且最終殺死人類細胞。 PD 404,182 不會與這些膜產生作用,它因而成為臨床治療上一種更具吸引力的選擇,Chen 表示。

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如同其他任何有潛力的藥物製造,在它能夠在藥局上架販售之前,仍需要數個關鍵步驟。除了數回合的動物研究以確保此化合物對人類安全之外,還需要與化學家共同合作以改善這種化合物的效力。Chen 表示。還有呢? Chen 也計畫探索 PD 404,182 使 HIV 分崩離析的機制。

資料來源:Research finds HIV-killing compound[November 24, 2011]

轉載自only-percpetion

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妳/你好,我是來自火星的火星人,畢業於火星人理工大學(不是地球上的 MIT,請勿混淆 :p),名字裡有條魚,雖然跟魚一點關係也沒有,不過沒有關係,反正妳/你只要知道我不是地球人就行了... :D

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快!還要更快!讓國家級地震警報更好用的「都會區強震預警精進計畫」
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2024/01/21 ・2584字 ・閱讀時間約 5 分鐘

本文由 交通部中央氣象署 委託,泛科學企劃執行。

  • 文/陳儀珈

從地震儀感應到地震的震動,到我們的手機響起國家級警報,大約需要多少時間?

臺灣從 1991 年開始大量增建地震測站;1999 年臺灣爆發了 921 大地震,當時的地震速報系統約在震後 102 秒完成地震定位;2014 年正式對公眾推播強震即時警報;到了 2020 年 4 月,隨著技術不斷革新,當時交通部中央氣象局地震測報中心(以下簡稱為地震中心)僅需 10 秒,就可以發出地震預警訊息!

然而,地震中心並未因此而自滿,而是持續擴建地震觀測網,開發新技術。近年來,地震中心執行前瞻基礎建設 2.0「都會區強震預警精進計畫」,預計讓臺灣的地震預警系統邁入下一個新紀元!

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連上網路吧!用建設與技術,換取獲得地震資料的時間

「都會區強震預警精進計畫」起源於「民生公共物聯網數據應用及產業開展計畫」,該計畫致力於跨部會、跨單位合作,由 11 個執行單位共同策畫,致力於優化我國環境與防災治理,並建置資料開放平台。

看到這裡,或許你還沒反應過來地震預警系統跟物聯網(Internet of Things,IoT)有什麼關係,嘿嘿,那可大有關係啦!

當我們將各種實體物品透過網路連結起來,建立彼此與裝置的通訊後,成為了所謂的物聯網。在我國的地震預警系統中,即是透過將地震儀的資料即時傳輸到聯網系統,並進行運算,實現了對地震活動的即時監測和預警。

地震中心在臺灣架設了 700 多個強震監測站,但能夠和地震中心即時連線的,只有其中 500 個,藉由這項計畫,地震中心將致力增加可連線的強震監測站數量,並優化原有強震監測站的聯網品質。

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在地震中心的評估中,可以連線的強震監測站大約可在 113 年時,從原有的 500 個增加至 600 個,並且更新現有監測站的軟體與硬體設備,藉此提升地震預警系統的效能。

由此可知,倘若地震儀沒有了聯網的功能,我們也形同完全失去了地震預警系統的一切。

把地震儀放到井下後,有什麼好處?

除了加強地震儀的聯網功能外,把地震儀「放到地下」,也是提升地震預警系統效能的關鍵做法。

為什麼要把地震儀放到地底下?用日常生活來比喻的話,就像是買屋子時,要選擇鬧中取靜的社區,才不會讓吵雜的環境影響自己在房間聆聽優美的音樂;看星星時,要選擇光害比較不嚴重的山區,才能看清楚一閃又一閃的美麗星空。

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地表有太多、太多的環境雜訊了,因此當地震儀被安裝在地表時,想要從混亂的「噪音」之中找出關鍵的地震波,就像是在搖滾演唱會裡聽電話一樣困難,無論是電腦或研究人員,都需要花費比較多的時間,才能判讀來自地震的波形。

這些環境雜訊都是從哪裡來的?基本上,只要是你想得到的人為震動,對地震儀來說,都有可能是「噪音」!

當地震儀靠近工地或馬路時,一輛輛大卡車框啷、框啷地經過測站,是噪音;大稻埕夏日節放起絢麗的煙火,隨著煙花在天空上一個一個的炸開,也是噪音;台北捷運行經軌道的摩擦與震動,那也是噪音;有好奇的路人經過測站,推了推踢了下測站時,那也是不可忽視的噪音。

因此,井下地震儀(Borehole seismometer)的主要目的,就是盡量讓地震儀「遠離塵囂」,記錄到更清楚、雜訊更少的地震波!​無論是微震、強震,還是來自遠方的地震,井下地震儀都能提供遠比地表地震儀更高品質的訊號。

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地震中心於 2008 年展開建置井下地震儀觀測站的行動,根據不同測站底下的地質條件,​將井下地震儀放置在深達 30~500 公尺的乾井深處。​除了地震儀外,站房內也會備有資料收錄器、網路傳輸設備、不斷電設備與電池,讓測站可以儲存、傳送資料。

既然井下地震儀這麼強大,為什麼無法大規模建造測站呢?簡單來說,這一切可以歸咎於技術和成本問題。

安裝井下地震儀需要鑽井,然而鑽井的深度、難度均會提高時間、技術與金錢成本,因此,即使井下地震儀的訊號再好,若非有國家建設計畫的支援,也難以大量建置。

人口聚集,震災好嚴重?建立「客製化」的地震預警系統!

臺灣人口主要聚集於西半部,然而此區的震源深度較淺,再加上密集的人口與建築,容易造成相當重大的災害。

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許多都會區的建築老舊且密集,當屋齡超過 50 歲時,它很有可能是在沒有耐震規範的背景下建造而成的的,若是超過 25 年左右的房屋,也有可能不符合最新的耐震規範,並未具備現今標準下足夠的耐震能力。 

延伸閱讀:

在地震界有句名言「地震不會殺人,但建築物會」,因此,若建築物的結構不符合地震規範,地震發生時,在同一面積下越密集的老屋,有可能造成越多的傷亡。

因此,對於發生在都會區的直下型地震,預警時間的要求更高,需求也更迫切。

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地震中心著手於人口密集之都會區開發「客製化」的強震預警系統,目標針對都會區直下型淺層地震,可以在「震後 7 秒內」發布地震警報,將地震預警盲區縮小為 25 公里。

111 年起,地震中心已先後完成大臺北地區、桃園市客製化作業模組,並開始上線測試,當前正致力於臺南市的模組,未來的目標為高雄市與臺中市。

永不停歇的防災宣導行動、地震預警技術研發

地震預警系統僅能在地震來臨時警示民眾避難,無法主動保護民眾的生命安全,若人民沒有搭配正確的防震防災觀念,即使地震警報再快,也無法達到有效的防災效果。

因此除了不斷革新地震預警系統的技術,地震中心也積極投入於地震的宣導活動和教育管道,經營 Facebook 粉絲專頁「報地震 – 中央氣象署」、跨部會舉辦《地震島大冒險》特展、《震守家園 — 民生公共物聯網主題展》,讓民眾了解正確的避難行為與應變作為,充分發揮地震警報的效果。

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此外,雖然地震中心預計於 114 年將都會區的預警費時縮減為 7 秒,研發新技術的腳步不會停止;未來,他們將應用 AI 技術,持續強化地震預警系統的效能,降低地震對臺灣人民的威脅程度,保障你我生命財產安全。

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發育中胚胎如何淘汰異常細胞?——《生命之舞》
商周出版_96
・2023/10/21 ・2937字 ・閱讀時間約 6 分鐘

為了理解染色體異常細胞對鑲嵌型胚胎的影響,我們必須要創造出數百個小鼠胚胎,並研究數千個胚胎不同部位的細胞。這麼龐大的工作量需要有一位專職的科學家,也需要資金。

在匯整如何測試這個假設的思緒時,我在絨毛膜採樣檢查後又進行了另一個羊膜穿刺檢查,這個檢查一樣在超音波影像的引導下,將針插入包圍發育胎兒的羊膜囊中,以取得少量的透明羊水樣本來進行分析。保護胎兒的羊水會帶有胎兒細胞,可以用來確認是否具有染色體問題。這次的檢查結果是沒有問題的,我們都鬆了一口氣。不過,得要到我把孩子抱在手上那時,我才能百分之百地放心。

圖/unsplash

還有其他的好消息是,我有了資源可以進行了解我檢查結果的研究。我在發現懷孕那天所進行的面試,讓我獲得惠康基金會的資深研究補助金。這筆補助金原本打算用在另一個計畫上,不過他們給我足夠的自由度,可以直接挪用其中部分資金來為鑲嵌型胚胎建立模型。

如何製造染色體異常的細胞?

我們有一大堆事情要做。首先,我們得要找到一種可信的方式(最好不只一種)來製造染色體異常的細胞。然後我們還要找到一種方式來標記這些細胞,好讓它們在正常細胞旁發育時,我們可以追蹤到它們。製造異常細胞比我們原先所想得更加困難。海倫測試許多種不同的方法來干擾染色體分離的過程,我們最後用到一種名為逆轉素(reversine)的藥物,這是我們實驗室中另一個研究計畫使用過的藥物。

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逆轉素是種小分子抑制劑。我們想要使用逆轉素來抑制染色體分離中的一個關鍵過程。那是一個分子檢查點,在正常情況下會暫停細胞分裂(有絲分裂),直到有正確數目的染色體(帶有 DNA)被拉開,並分離到兩個不同的子細胞間為止。逆轉素會阻斷名為單極紡錘體蛋白激酶(monopolar spindle 1 kinase)的酵素,而這種酵素會在細胞分裂時確保染色體公平分配。

圖/unsplash

為了確認逆轉素確實會造成染色體異常,我們經由標記隨機選出的三個染色體來分析有用藥及無用藥的胚胎。我們所使用的標記方法名為螢光原位雜合技術(fluorescence in situ hybridization, FISH),這種技術會外加一個探針(短 DNA 序列)及一個螢光標記。當探針在樣本中碰到類似的 DNA 片段時,就會在螢光顯微鏡下發光。經由螢光原位雜合技術的追蹤,確認了海倫使用逆轉素後,確實會增加染色體異常胚胎的數量。

逆轉素的效用是暫時性的,海倫一把藥劑洗掉,檢查點就恢復正常功能。這很重要,因為這表示我們可以將胚胎染色體異常的發生限制在特定的發育期間內。

染色體異常的胚胎能正常發育嗎?

確信可以製造出染色體異常的胚胎後,我們需要確定這些施用過逆轉素的胚胎是否會完全發育。海倫對四細胞胚胎施用逆轉素,並觀察到在發育 4 天後,它們的細胞數量比未施藥的胚胎要來得少。不過雖然細胞數量較少,還是可以形成三組基本的細胞世系。

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為了找出施用內逆轉素的胚胎是否可以長成小鼠,我們將這些胚胎植入母體中。這個時間點是在我們創造出體外培養胚胎的技術之前。每 10 個正常胚胎有 7 個會著床,而這個比例在施藥後的胚胎上則降了一半。最重要的是,施用逆轉素的胚胎沒有一個能夠成長為活生生的老鼠。這個實驗顯示,當胚胎中大多數的細胞都出現染色體異常時,它們的發育最終會以失敗收場,即使它們著床了、也發育了一陣子。

圖/unsplash

製造同時有異常與正常細胞的胚胎

現在我們可以進一步來探討那個重要的問題:若是只有部分胚胎細胞帶有染色體異常,發育又會受到何種程度的影響?為了找出答案,我們必須製造出鑲嵌型胚胎,也就是混合了染色體異常細胞與染色體正常細胞的胚胎。因此我們決定經由製造嵌合體來達到這個目的。

因為我們無法在對同個胚胎施用逆轉素時只讓其中一些細胞出現染色體異常,所以無法經由這個方式製造出鑲嵌型胚胎,因此我們想到了運用嵌合體的作法,將來自不同胚胎的細胞結合建構成嵌合體(鑲嵌型胚胎是由單顆受精卵生長發育而成的)。創造嵌合體而非鑲嵌型胚胎的好處是,我們可以系統性地去研究要具有多少異常細胞才會干擾到發育。很幸運地,這個作法成功了。

圖/unsplash

海倫在小鼠胚胎從兩細胞階段分裂到四細胞階段時,經由口吸管的方式施用逆轉素,並在八細胞階段將細胞一個個地分開。然後她將來自正常胚胎的四個細胞與來自施藥胚胎的四個細胞結合創造出八細胞嵌合體胚胎。

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我們要追蹤細胞的命運就需要標記。我朋友凱特.哈迪安東納基斯(Kat Hadjantonakis)與金妮.帕帕約安努在紐約對小鼠進行基因改良,讓牠們的細胞核具有綠色螢光蛋白,所以我們就採用了具有這種特性的小鼠。我們將這類小鼠胚胎施予逆轉素,施過藥的細胞會與未施過藥的細胞有不同的顏色,這樣我們就可以做出區別。具有綠色螢光蛋白的細胞讓我們可以明確看到新細胞是在何時與何處誕生以及新細胞的後續分裂,還有,若是細胞死亡了,我們也可以看到是在何時與何處死亡的。我們可用此種方式為個別細胞建立「譜系圖」。

染色體異常細胞在胚胎發育過程中會被清除嗎?

我們為這些鑲嵌型胚胎拍攝了影片,以精準追蹤每個細胞的命運。海倫在螢幕上看見,異常細胞數量的下降主要發生在產生新個體組織的那一部分胚胎,也就是上胚層。這些異常細胞會在凋亡的過程中死去,也就是經歷程序性的細胞死亡。在注定成為胚胎本體的那一部分胚胎中,施用過逆轉素的細胞經歷凋亡的頻率是未施藥細胞的兩倍以上。

圖/unsplash

這個結果表示,在注定成為胎兒的那一部分胚胎中,異常細胞有被清除的傾向。這支持了我的假設,也就是在這一部分的胚胎中,異常細胞競爭不過正常細胞,不過實際運用的機制跟我原來所想的不一樣。

我簡直不敢相信。這是我們真的會研究出重要成果的第一個徵兆,發育中的胚胎不僅可以自我建構,也同樣可以自我修復。幾年前當我懷著賽門那時,絨毛膜採樣檢查所檢測到的染色體異常細胞的後代,有沒有可能在成長為賽門的那部分胚胎中自我毀滅了呢?

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這張圖片的 alt 屬性值為空,它的檔案名稱為 0823--300.jpg

——本文摘自《生命之舞》,2023 年 9 月,出版,未經同意請勿轉載。

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【2003 諾貝爾化學獎】細胞膜的分子通道
諾貝爾化學獎譯文_96
・2022/06/03 ・4659字 ・閱讀時間約 9 分鐘

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本文轉載自諾貝爾化學獎專題系列,原文為《【2003 諾貝爾化學獎】細胞膜的分子通道

  • 譯者/蔡蘊明|台大化學系名譽教授

譯者前言:今年的諾貝爾化學獎頒給了兩位醫生,或許有些奇怪,然而仔細的去瞭解他們所做的工作就會發現,其實他們的研究已經深入到了原子的層次,那不是化學又會是什麼呢!這其實也告訴了眾多對生命科學有興趣的年輕人,其實真正精采的還是在這個化學的層次。考慮加入我們吧。

所有的生命體都是由細胞所構成,一個人身上所擁有的細胞數目就好像銀河中的星星一般,約有上千億個,在每一個人身上,例如肌肉,腎臟與神經等不同的細胞,聯合的運作而形成一個精密的系統。透過他們有關細胞中水與離子通道的開創性發現,今年的化學諾貝爾獎得主, Peter Agre 與 Roderick MacKinnon,在增進瞭解細胞如何運作的基礎化學知識方面,有重要的貢獻。他們讓大家看到一個精采的分子機器家族:通道、閘門與活栓,這些元件是細胞功能所必須的。

通過細胞膜的分子通道

為了維持細胞內外壓力的平衡,讓水能通過細胞膜是非常重要的,這是早為大家所熟知的。然而這種通道的形狀與功能,卻成為生物化學中一個典型的久未解開的問題,一直等到約 1990 年 Peter Agre 發現了第一個水的通道,就如同細胞中許多其它功能所需一般,都是由於一個蛋白質。

水分子並非唯一能進出細胞的分子,為了讓成千上萬的細胞成功的運作而非聚集在一起的肉塊而已,協調是很重要的,因此細胞之間必須溝通,而細胞之間的訊號傳遞則是靠著離子或是一些小分子,由此導致一系列的化學反應,造成我們的肌肉緊繃,眼睛濕潤 ─ 實際上包括了整個身體的運作。在我們腦部的訊號亦與這些化學反應有關。當我們弄斷了一個腳趾時,一個訊號就會上傳至腦部,透過一連串的神經細胞以及化學訊號及離子的流動,訊息就好像接力賽的棒子般在細胞間傳遞。

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在 1998 年 Roderick MacKinnon 第一次成功的展示了離子通道在原子的層次到底長的是什麼樣子 ─ 這個成就加上 Agre 的水通道之發現,打開了生化與生物學中一個嶄新的研究領域。

Agre 與 MacKinnon 的發現在醫學上的貢獻也是很重要的,有一些疾病的成因就是因為水與離子的通道不能流暢的運作有關。隨著逐漸的瞭解這些通道的長相以及它們如何運作,我們就有機會發展更新更有效率的藥物。

水通道

搜尋水通道

早在 19 世紀中葉,人們就知道細胞一定有一個管道讓水與鹽類流通。在 1950 年代中期,發現有一個只能讓水分子迅速進出細胞的通道存在,在這之後的三十年間,透過詳細的研究,結論是一定有某種選擇性的過濾裝置能阻斷離子通過細胞膜,但卻能讓中性的水分子自由通過,而且每秒鐘有成千上萬的水分子通過一個單一的通道!

雖然知道這些,但一直等到 1992 年都尚無人能指出這個分子機器到底長相如何;換言之,就是能找到一個或多個蛋白質所構成的真正通道。在 1980 年代中期,Peter Agre 研究紅血球細胞上的各種細胞膜蛋白質(插在細胞膜上),他也在腎臟中發現一個同類型的蛋白質,在解開了這個蛋白質的序列以及相對應的 DNA 序列之後,他體認到這一定就是在他之前的眾多學者所搜尋的那個蛋白質:細胞的水通道。

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Agre 利用一個簡單的實驗(圖 1)來測試他的假設,在此實驗中,他比較含有此膜蛋白與不含此膜蛋白的細胞,當這些細胞放入水中時,那些含有此膜蛋白的細胞因為滲透壓之故會吸收水分而漲大,而那些沒有此膜蛋白者則聞風不動。Agre 又利用一種稱為 liposome 的人造細胞來測試,那是一種內外都是水的一種肥皂泡泡,他發現當此肥皂泡的膜上植有此膜蛋白時,水就可以自由進出。

(圖 1)Agre 在含有 aquaporin 與不含 aquaporin 的細胞所做的實驗。要有 aquaporin 在細胞上才能吸水而脹大。

由於 Agre 知道汞離子會阻礙細胞吸收及釋放水,因此他也證明了這個他所發現能控制水進出細胞的蛋白質,也會因為汞離子的存在而無法讓水通過。這使得他更確定這個蛋白質就是真正的水通道,他命其名為 aquaporin,即"水洞"之意。

一個結構與功能的問題:水通道如何運作?

在 2000 年,透過與其他研究團隊的合作,Agre 發表了一個 aquaporin 的高解析度 3D 圖像,藉這這些數據,就能按圖索驥,仔細的描繪出一個水通道是如何運作的(圖 2)。為何它只讓水通過而不讓其它的分子或離子放行?例如細胞膜是不允許質子(H+)滲漏的,這點非常重要,因為細胞就是靠著內外質子濃度的差異來維持細胞能量儲存的系統。

(圖 2)水分子通過 aquaporin AQP2 。由於通道中心的正電荷,如 H3O+ 般帶正電荷的離子會被驅逐,這可避免質子的滲漏。

選擇性是這個通道的主要性質,水分子必須順著由構成通道壁的原子所形成的電場方向,鑽過一個狹窄的通道,質子(或應稱之為 oxonium 離子,H3O+)將會在中途因為其所帶的正電荷而被驅逐。

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水通道在醫學上的重要性

在過去十年裡,水通道已發展成為一個不斷被討論的研究領域。大家發現 aquaporin 是屬於一個蛋白質大家族的成員,它們存在於細菌與動植物中;僅在人體就發現至少有七種不同的變體。

這些蛋白質在細菌與動植物中的功能正被勘測中,特別集中在企圖瞭解它們在生理上扮演的角色。在人體的各組織中,水通道在腎臟扮演了重要的角色。

腎臟是一個人體用來排除廢棄物的精巧裝置,在它做為篩子用的線圈中(稱為絲球體),水、離子與其它的小分子與血液分離成為所謂的初尿,在 24 小時中,約生成 170公升的初尿,其中大部分透過一系列靈巧的機制被重新吸收,最終每日產生約 1 公升的尿排出體外。

初尿通過絲球體後繼續通過一個彎管,在其中約 70% 的水通過 aquaporin AQP1 而被重新吸收回血液中,在此管的末端,另外 10% 的水通過另一個類似的 aquaporin AQP2 而被吸收。除此之外,鈉、鉀與氯離子亦被吸收回血液中。抑制尿分泌荷爾蒙(vasopressin)的功能,是促進 AQP2 傳送到腎管壁的細胞膜,因此增加了初尿中水的回收,如果一個人缺乏這種荷爾蒙,將會得到一種稱為 diabetes insipidus 的疾病,每天產生10-15 公升的尿。

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離子通道

鹽類產生的細胞訊號

第一個物理化學家奧斯華(Wilhelm Ostwald , 1909 年諾貝爾化學獎)在 1890 年就認為在活體組織中所量到的電流訊號,應該是來自於離子透過細胞的進出,這個電化學的想法很快的廣為接受。到了 1920 年代,又興起了一種看法,認為有某種狹窄的離子通道存在,有兩位英國的學者 Alan Hodgkin 與 Andrew Huxley 在 1950 年代初期得到了一項重大的突破,因此得到了 1963 年的諾貝爾醫學獎,他們的研究顯示,透過神經細胞膜的離子傳輸,所產生的訊號可透過一個個神經細胞,以接力賽的方式傳遞,這些反應裡面最主要的角色就是鈉離子(Na+)與鉀離子(K+)。

這也就是說,早在 50 年前就已經充分瞭解了離子通道的主要功能,這些通道必須選擇性的只讓一種離子通過,同樣的這些通道也必須有能力打開、關閉或只讓離子往一個方向流動。然而這個分子機器到底真正是如何運作的,卻長久以來一直是個謎團。

選擇性的離子通道

在 1970 年代的研究就已顯示,離子通道只能讓某些離子通過,是因為它裝有某種"離子過濾器"。特別有趣的是,雖然鈉離子比鉀離子要小,卻發現有一種通道只能讓鉀離子通過,卻不會讓鈉離子通過。猜測這可能是由於蛋白質中的氧原子們扮演了一個重要的"取代角色",取代了原先溶於水中的鉀離子周圍所包的水分子層,當鉀離子要進入通道中,必須先脫離這個水層的包圍。

但是進一部要證實這個猜測卻很困難,因為真正需要做的是需取得只有 X-射線晶體繞射才能得到的清楚圖像,問題是運用這種方式去解膜蛋白的結構是非常困難的,當然要去解鉀離子通道的結構也不會例外。動植物的膜蛋白比細菌中者要更複雜而更難研究,但是藉著與人類離子通道非常類似的細菌通道蛋白質之研究,或許能提供進一步的瞭解。

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許多研究人員在這個方面的努力均無功而返,可是卻在另一個方向的研究中意外的得到了突破。 Roderick MacKinnon 在修完生化的學位後,轉入了醫學的領域,成為一個合格的醫師。在成為醫師之後若干年,他開始對離子通道產生極高的興趣,並開始了這方面的研究。他自承"我的研究生涯從 30 歲才開始",不過他的研究卻快速的起飛。由於體認到要瞭解離子通道如何運作,必須要有更好而且更高解析度的結構圖像,他決定從最基本的 X-射線結晶學開始學起,在短短的數年之後,他提出了一個清楚的離子通道圖像而震撼了整個學界,這個重要的事件正是發生在 1998 年的一個四月天。

(圖 3)離子通道只允許鉀離子通過而非鈉離子。在過濾器中的氧原子形成的環境與過濾器外的水中環境類似。細胞也可以透過閘門控制通道的開啟與關閉。

第一個被圖解的離子通道

在 1998 年 MacKinnon 所決定的第一個高解析度的離子通道結構稱為 KcsA,乃是由一個稱為 Streptomyces liridans 的菌株得到的。 MacKinnon 第一次展示了在原子的層次,一個離子通道是如何運作的,那個只允許鉀離子通過而拒絕鈉離子的離子過濾器,現在可以仔細的去研究,他不僅能弄清楚離子如何通過這個通道,其實在其晶體結構中甚至於可看到正在通道前被水包圍著的離子,在過濾器之中的離子,以及離開過濾器的離子,水是如何的來迎接它們(圖 3)。 MacKinnon 也能解釋為何是鉀離子而非鈉離子被允許通過此過濾器,說穿了,這主要是由於鉀離子在過濾器中,周圍所圍繞的氧原子之位置,與在外面被水分子包圍著時,水分子的氧原子之位置是相同的,但是對較小的鈉離子而言,它在過濾器中與氧原子的相對位置,就無法與在水中時一樣(圖 4),因此就較喜歡留在水中(因為有較佳的水合能)。這種能讓鉀離子脫離水層,通過通道而且不損失能量的做法,屬於一種所謂選擇性催化的離子傳輸。

圖 4. 上方為通道外,離子被一層水分子包圍著。下方為通道內,由於鈉離子太小,而與氧原子形成的孔洞不能搭配,造成了鈉離子因為能量的原因不願進入。

細胞也需要能控制通道的開啟與關閉, MacKinnon 也說明了這是藉著一個通道下方的閘門,這個閘門可開啟或關閉一個分子"感知器",這個感知器就在門的附近。不同的感知器會回應於不同的訊號,例如,鈣離子濃度的增加,或一個細胞膜兩邊的電壓差異,或與某種訊息分子的螫合,藉著不同的感知器與離子通道的連接,大自然創造了能回應於眾多不同訊號的各種通道。

瞭解疾病

膜上的通道是所有生命體的基本要件,由於此,增加對它們的認識就成為瞭解許多疾病狀態的重要基礎。各種不同的脫水現象,以及對熱的敏感度,就與 aquaporin 的效率有關;例如最近幾年歐洲的熱浪,導致了許多的死亡,這些死亡,有部分是歸諸於無法保持體液的平衡,在這些過程中 aquaporin 是非常重要的。

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離子通道的功能一但受到干擾,就會導致神經系統方面的疾病,以及肌肉,例如心肌,方面的問題,這使得離子通道成為一個製藥界開發新藥的重要目標。

參考資料

這份文章是譯自諾貝爾獎委員會公佈給大眾的閱讀資料:

http://www.nobel.se/chemistry/laureates/2003/public.html

有意進一步的瞭解就得詳讀以下資訊:

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http://www.nobel.se/chemistry/laureates/2003/public.html

諾貝爾化學獎譯文_96
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「諾貝爾化學獎專題」系列文章,為臺大化學系名譽教授蔡蘊明等譯者,依諾貝爾化學獎委員會的新聞稿編譯而成。泛科學獲得蔡蘊明老師授權,將多年來的編譯文章收錄於此。 原文請參見:諾貝爾化學獎專題系列