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古人很少罹患癌症?─《癌症探秘》

PanSci_96
・2015/09/04 ・1697字 ・閱讀時間約 3 分鐘 ・SR值 525 ・七年級

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人骨2
骨骸上的證據容易因為腐化、遺失等問題而被忽略。source:考古學習網

我總共在考古學紀錄找到了約兩百件癌症案例。就像恐龍的例子一樣,我想這些都只是冰山一角。木乃伊是珍奇古物,大部分在骨頭上找到的證據也都是碰巧發現的。一直到最近,才有人類學家致力於尋找癌症的痕跡。他們用電腦斷層掃描、用X光、用生化分析,也用眼睛看。但是有一些線索他們永遠找不到,那就是考古學家所謂的腐化改變——在挖掘和搬運的過程中,有些留在骨骸上的印痕在不經意間就會磨滅,發生溶骨性病變的骨頭很容易崩壞,另一方面,侵蝕、腐化,以及嚙齒動物的咬齧等腐化改變,有時也會留下像是癌症轉移的假象,即所謂的偽病狀。除此之外,骨質疏鬆症和感染疾病也可能造成誤判。

但是總的來說,看起來我們很可能嚴重低估了癌症案例。畢竟我們找到的大部分骨骸都是殘缺的,而癌症轉移多出現在脊椎骨、骨盆腔、股骨和顱骨等特定骨頭,發生在其他骨頭的情形較為罕見。萬一遺失的剛好是發生癌症轉移的骨頭,真相就無法水落石出了。

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癌症的骨轉移多發生在脊椎、骨盆、顱骨等處source:wikimedia

為了突破這樣的不確定性,倫敦大學學院的考古病理學專家沃竹倫(Tony Waldron)試著推測癌症考古學家應該可以找到多少癌症證據。首先,他必須估算原發癌在過去的發生頻率,即使很粗略也沒關係。能夠著手的東西並不多。沃竹倫找到最早且可靠的紀錄,是英國註冊總署在1901年到1905間對英國人做的死因調查。他希望以這份資料為基礎,評估各種癌症侵犯到骨頭,留下可辨識痕跡的機會。以下是現代驗屍報告得到的近似值範圍:在直腸癌的部分,骨頭受到影響的機率並不高,大約在6%到11%之間,胃癌方面則在2%到18%之間。轉移機率比較高的是乳癌(57%到73%之間)和攝護腺癌57%到84%之間)。

考慮了各種因素後,沃竹倫估計,考古學家在男性骨骸發現癌症的機率依年齡而異,範圍應該在0%到2%之間,女性則是在4%到7%之間。因此,不管你再怎麼找,古老的癌症證據都不可能太多,就算癌症的發生率和工業時期的英國一樣高,結果還是如此。

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為了驗證自己的推算是否合理,沃竹倫以倫敦東側的斯皮塔佛德(Spitalfields)一處基督教墓穴裡的六百二十三具屍骨進行確認。他們的去世時間在1729年到1857年間。經過目測檢測,沃竹倫在一位女性身上找到癌症留下的痕跡,在男性方面則沒有任何發現。這樣的結果正落在他的估算範圍內,表示他的猜測還算準確。

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斯皮塔佛德位在倫敦東側,是個歷史悠久的教區。source:wikipedia

下一步,是在更早期、更廣大的人口中進行驗證。對象是分別埋葬在埃及兩處墓地、保留完整的九百零五具骨骸,年代約在西元前3200年到西元前500年間;以及德國南部貯放在屍骨罐內的兩千五百四十七具骨骸(該教堂的墓園實在太小,因此屍體一旦腐爛,會定期把骨骸挖出,儲藏在屍骨罐裡),年代約在西元1400年到1800年間。慕尼黑的病理學家以X光和電腦斷層掃描進行檢測,最後在埃及的骨骸中找到了五個癌症案例,在德國的骨骸中則有十三個案例。這同樣也符合沃竹倫的推算。從古埃及到宗教改革中的德國,再到二十世紀初期的英國,癌症發生的機率基本上是一樣的。

然而在那之後,這個世界變得更加複雜了。人類的壽命大幅延長,香菸的製造也開始了。人們的飲食習慣徹底改變,生活中充斥各種人工合成物。醫學在偵測癌症的技術上也更進步,而流行病學家依舊在抽絲剝繭。然而,萬物的背後都有一個癌症發生的核心機率,那是身為多細胞生物無法倖免的。沒有明顯的證據顯示,這一條基礎線在現在與過去有很大的改變。

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本文摘自《癌症探秘:揭開最深沉的醫學謎團》,天下文化出版。

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停工即停薪:如何證明你的時間值多少?車禍背後的認知 x 情緒 x 金錢 x 法律大混戰
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2026/01/09 ・3351字 ・閱讀時間約 6 分鐘

本文與 PAMO車禍線上律師 合作,泛科學企劃執行

走在台灣的街頭,你是否發現馬路變得越來越「急躁」?滿街穿梭的外送員、分秒必爭的多元計程車,為了拚單量與獎金,每個人都在跟時間賽跑 。與此同時,拜經濟發展所賜,路上的豪車也變多了 。

這場關於速度與金錢的博弈,讓車禍不再只是一場意外,更是一場複雜的經濟算計。PAMO 車禍線上律師施尚宏律師在接受《思想實驗室 video podcast》訪談時指出,我們正處於一個交通生態的轉折點,當「把車當生財工具」的職業駕駛,撞上了「將車視為珍貴資產」的豪車車主,傳統的理賠邏輯往往會失靈 。

在「停工即停薪」(有跑才有錢,沒跑就沒收入)的零工經濟時代,如果運氣不好遇上車禍,我們該如何證明自己的時間價值?又該如何在保險無法覆蓋的灰色地帶中全身而退?

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如果運氣不好遇上車禍,我們該如何證明自己的時間價值?/ 圖片來源: Nano Banana

薪資證明的難題:零工經濟者的「隱形損失」

過去處理車禍理賠,邏輯相對單純:拿出公司的薪資單或扣繳憑單,計算這幾個月的平均薪資,就能算出因傷停工的「薪資損失」。

但在零工經濟時代,這套邏輯卡關了!施尚宏律師指出,許多外送員、自由接案者或是工地打工者,他們的收入往往是領現金,或者分散在多個不同的 App 平台中 。更麻煩的是,零工經濟的特性是「高度變動」,上個月可能拚了 7 萬,這個月休息可能只有 0 元,導致「平均收入」難以定義 。

這時候,律師的角色就不只是法條的背誦者,更像是一名「翻譯」。

施律師解釋「PAMO車禍線上律師的工作是把外送員口中零散的『跑單損失』,轉譯成法官或保險公司聽得懂的法律語言。」 這包括將不同平台(如 Uber、台灣大車隊)的流水帳整合,或是找出過往的接單紀錄來證明當事人的「勞動能力」。即使當下沒有收入(例如學生開學期間),只要能證明過往的接單能力與紀錄,在談判桌上就有籌碼要求合理的「勞動力減損賠償 」。

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PAMO車禍線上律師的工作是把外送員口中零散的『跑單損失』,轉譯成法官或保險公司聽得懂的法律語言 / 圖片來源: Nano Banana

300 萬張罰單背後的僥倖:你的直覺,正在害死你

根據警政署統計,台灣交通違規的第一名常年是「違規停車」,一年可以開出約 300 萬張罰單 。這龐大的數字背後,藏著兩個台灣駕駛人最容易誤判的「直覺陷阱」。

陷阱 A:我在紅線違停,人還在車上,沒撞到也要負責? 許多人認為:「我人就在車上,車子也沒動,甚至是熄火狀態。結果一台機車為了閃避我,自己操作不當摔倒了,這關我什麼事?」

施律師警告,這是一個致命的陷阱。「人在車上」或「車子沒動」在法律上並不是免死金牌 。法律看重的是「因果關係」。只要你的違停行為阻礙了視線或壓縮了車道,導致後方車輛必須閃避而發生事故,你就可能必須背負民事賠償責任,甚至揹上「過失傷害」的刑責 。 

數據會說話: 台灣每年約有 700 件車禍是直接因違規停車導致的 。這 300 萬張罰單背後的僥倖心態,其巨大的代價可能是人命。

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陷阱 B:變換車道沒擦撞,對方自己嚇到摔車也算我的? 另一個常年霸榜的肇事原因是「變換車道不當」 。如果你切換車道時,後方騎士因為嚇到而摔車,但你感覺車身「沒震動、沒碰撞」,能不能直接開走?

答案是:絕對不行。

施律師強調,車禍不以「碰撞」為前提 。只要你的駕駛行為與對方的事故有因果關係,你若直接離開現場,在法律上就構成了「肇事逃逸」。這是一條公訴罪,後果遠比你想像的嚴重。正確的做法永遠是:停下來報警,釐清責任,並保留行車記錄器自保 。

正確的做法永遠是:停下來報警,釐清責任,並保留行車記錄器自保 。/ 圖片來源: Nano Banana

保險不夠賠?豪車時代的「超額算計」

另一個現代駕駛的惡夢,是撞到豪車。這不僅是因為修車費貴,更因為衍生出的「代步費用」驚人。

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施律師舉例,過去撞到車,只要把車修好就沒事。但現在如果撞到一台 BMW 320,車主可能會主張修車的 8 天期間,他需要租一台同等級的 BMW 320 來代步 。以一天租金 4000 元計算,光是代步費就多了 3 萬多塊 。這時候,一般人會發現「全險」竟然不夠用。為什麼?

因為保險公司承擔的是「合理的賠償責任」,他們有內部的數據庫,只願意賠償一般行情的修車費或代步費 。但對方車主可能不這麼想,為了拿到這筆額外的錢,對方可能會採取「以刑逼民」的策略:提告過失傷害,利用刑事訴訟的壓力(背上前科的恐懼),迫使你自掏腰包補足保險公司不願賠償的差額 。

這就是為什麼在全險之外,駕駛人仍需要懂得談判策略,或考慮尋求律師協助,在保險公司與對方的漫天喊價之間,找到一個停損點 。

談判桌的最佳姿態:「溫柔而堅定」最有效?

除了有單據的財損,車禍中最難談判的往往是「精神慰撫金」。施律師直言,這在法律上沒有公式,甚至有點像「開獎」,高度依賴法官的自由心證 。

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雖然保險公司內部有一套簡單的算法(例如醫療費用的 2 到 5 倍),但到了法院,法官會考量雙方的社會地位、傷勢嚴重程度 。在缺乏標準公式的情況下,正確的「態度」能幫您起到加分效果。

施律師建議,在談判桌上最好的姿態是「溫柔而堅定」。有些人會試圖「扮窮」或「裝兇」,這通常會有反效果。特別是面對看過無數案件的保險理賠員,裝兇只會讓對方心裡想著:「進了法院我保證你一毛都拿不到,準備看你笑話」。

相反地,如果你能客氣地溝通,但手中握有完整的接單紀錄、醫療單據,清楚知道自己的底線與權益,這種「堅定」反而能讓談判對手買單,甚至在證明不足的情況下(如外送員的開學期間收入),更願意採信你的主張 。

車禍不只是一場意外,它是認知、情緒、金錢與法律邏輯的總和 。

在這個交通環境日益複雜的時代,無論你是為了生計奔波的職業駕駛,還是天天上路的通勤族,光靠保險或許已經不夠。大部分的車禍其實都是小案子,可能只是賠償 2000 元的輕微擦撞,或是責任不明的糾紛。為了這點錢,要花幾萬塊請律師打官司絕對「不划算」。但當事人往往會因為資訊落差,恐懼於「會不會被告肇逃?」、「會不會留案底?」、「賠償多少才合理?」而整夜睡不著覺 。

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PAMO看準了這個「焦慮商機」, 推出了一種顛覆傳統的解決方案——「年費 1200 元的訂閱制法律服務 」。

這就像是「法律界的 Netflix」或「汽車強制險」的概念。PAMO 的核心邏輯不是「代打」,而是「賦能」。不同於傳統律師收費高昂,PAMO 提倡的是「大腦武裝」,當車禍發生時,線上律師團提供策略,教你怎麼做筆錄、怎麼蒐證、怎麼判斷對方開價合不合理等。

施律師表示,他們的目標是讓客戶在面對不確定的風險時,背後有個軍師,能安心地睡個好覺 。平時保留好收入證明、發生事故時懂得不亂說話、與各方談判時掌握對應策略 。

平時保留好收入證明、發生事故時懂得不亂說話、與各方談判時掌握對應策略 。 / 圖片來源: Nano Banana

從違停的陷阱到訂閱制的解方,我們正處於交通與法律的轉型期。未來,挑戰將更加嚴峻。

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當 AI 與自駕車(Level 4/5)真正上路,一旦發生事故,責任主體將從「駕駛人」轉向「車廠」或「演算法系統」 。屆時,誰該負責?怎麼舉證?

但在那天來臨之前,面對馬路上的豪車、零工騎士與法律陷阱,你選擇相信運氣,還是相信策略? 先「武裝好自己的大腦」,或許才是現代駕駛人最明智的保險。

PAMO車禍線上律師官網:https://pse.is/8juv6k 

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日曬雨淋2000年 古羅馬人的秘密建材
顯微觀點_96
・2026/01/28 ・3508字 ・閱讀時間約 7 分鐘

本文轉載自顯微觀點

火山灰掩蓋的龐貝古城中,科學家再度發掘價值非凡的考古地點:一座翻修重建中的民宅,其珍貴之處在於工地現場的工具與建材原料完好封存於西元79年,維蘇威火山爆發的時刻。現代科學家得以利用顯微鏡、能量散射X光譜(Energy-dispersive X-ray spectroscopy, EDS)、立體X光等科技深入分析原料成分,探究古羅馬建築工藝細節。

古羅馬建築物能夠長久矗立,建材韌性是不可或缺的關鍵。散布於帝國領土、綿長堅固的引水道(aqueduct)就是文明遞嬗中備受讚嘆的例子。其中數座引水道經歷修繕,迄今持續運作,西元前19年建立的少女水道(Acqua Vergine)今天依然為羅馬城內的噴泉供應來自20公里外的活水。

現代混凝土(concrete)具備抗壓、廉價、靈活等優點的同時,也有容易龜裂與腐蝕、難以修復等問題。現代高樓大廈需要以混凝土包裹鋼筋,才能達到維持近百年的高強度。尚未掌握鋼筋強化技術的古羅馬建築師,卻能以混凝土建造出核心架構長存超過2000年的大型公共建設,這種差異是材料科學家無法忽視的。

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View Of Great Theatre In Ruins Of Ancient Roman City Pompeii, Campania Region, Naples, Italy
龐貝古城中的大劇院遺跡。Source: Adobe Stock

偽裝成雜質的秘方:石灰塊

近數十年間,材料科學界普遍認為古羅馬混凝土(Roman concrete)原料中的火山灰(pozzolan)是其堅強韌性來源,因為加入水與熟石灰後,火山灰中豐富的二氧化矽(SiO2)與氧化鋁(Al₂O₃)可以形成水合矽鋁酸鈣(C-A-S-H. Hydrated Calcium Aluminosilicate)或水合矽酸鈣(C-S-H. Hydrated Calcium Silicate)膠體,提升羅馬混凝土的強度與耐腐蝕性。

但是,水合矽酸鈣並非羅馬混凝土所特有,今日最常見的混凝土原料「波特蘭水泥(Portland Cement)」就飽含矽酸鹽,與水混合後也能形成強化結構的C-S-H膠體。且現代混凝土也能展現水泥帶來的微弱自癒能力,但波特蘭水泥建成的現代建築,預估壽命大多不到百年,遠不如以穩固穹頂籠罩信徒千年的羅馬萬神殿。

2023年,麻省理工大學(MIT)材料科學家馬西奇(Admir Masic)研究團隊發表對古羅馬建材的成份分析,指出羅馬混凝土中特殊的「石灰塊(lime clasts)」提供了材料自癒能力,可能是古羅馬公共建築屹立不搖的關鍵。

石灰塊在顯微鏡下看來是數毫米大小的白色石塊,過往被材料科學家認為是羅馬混凝土品質控管不嚴的產物,但是馬西奇團隊的目光停留在這些未曾被科學界細究的「雜質」上。

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以能量散射X光譜檢驗普里維儂的牆壁砂漿,會發現富含鈣質(紅色)的大塊石灰顆粒,周遭則有鈣、硫(黃)形成的環狀自癒痕跡。Source: Source: Linda M. Seymour et al. ,Hot mixing: Mechanistic insights into the durability of ancient Roman concrete.Sci. Adv.9,eadd1602(2023). CC by 4.0

馬西奇團隊指出,在古羅馬學者維特魯威(Vitruvius)和老普林尼(Pliny the Elder)的記載中,當時對混凝土原料之一的石灰石(limestone, CaCo. 碳酸鈣)純化標準相當嚴格,成品必須要呈現純白粉狀。因此他們認為,混凝土中普遍存在的石灰塊不是古羅馬建材商品管鬆散所致,而是刻意加入的材料。

馬西奇團隊前往義大利中部普里維諾(Privernum)的古羅馬遺跡進行採樣,遺跡牆壁使用的砂漿(motar, 水泥混合水與砂礫等材料,比混凝土少了碎石等骨材,其他成分相近)中散佈著比水泥基質顆粒更大的亮白石灰塊。

科學分析 確認熱混合法

透過以能量散射X光譜(EDS)、X光散射、共軛焦拉曼光譜、掃描式電子顯微鏡分析這些構成牆壁近2000年的砂漿,研究團隊發現其中的石灰塊主要以鈣質構成,而且是來自生石灰(CaO, quicklime),現代建築工法已不再將這種材料加入混凝土中。

馬西奇論及,基於史料與現代技術,多數人相信古羅馬建築工使用熟石灰(Ca(OH)2, slacked lime. 氫氧化鈣,來自生石灰加水)混合火山灰、水以及其他骨材形成混凝土,類似現代工法。但透過精密儀器分析樣本成份,他推論古羅馬帝國曾採用熱混合(hot mixing)技術,以生石灰取代/混入熟石灰,與其他材料、水混合製成混凝土。

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在熱混合過程中,生石灰不會全數與水反應產生熟石灰與熱能,部分會形成不均勻分布的細小石灰塊。而這些石灰塊在混凝土乾燥的同時,會經歷表層的水化、擴張,最終碳酸化成為較為穩定的碳酸鈣外層。而石灰塊內層則保持著生石灰(CaO)的狀態與活性。

水流引發雙重自癒機制

石灰塊 Sciadv
石灰塊在古羅馬混凝土中的自癒運作機制。Source: Linda M. Seymour et al. ,Hot mixing: Mechanistic insights into the durability of ancient Roman concrete.Sci. Adv.9,eadd1602(2023). CC by 4.0

構成建築物的羅馬混凝土若受到強大拉力,產生裂隙,諸多石灰塊的穩定外層很可能隨之裂開,並暴露出飽含生石灰(CaO)的核心。在自然降雨之下,經過石灰塊核心的水流會獲得鈣離子,並使鈣離子與周遭的基質反應,在裂縫中形成碳酸鈣,使裂縫在延伸擴大之前就被填補。

裂縫中飽含鈣離子的水流,也能在混凝土中的火山灰顆粒旁引發火山灰反應(pozzolanic reaction),生成穩固的水化矽鋁酸鈣或水化矽酸鈣,對裂縫產生「癒合」效果,讓整體結構更加強韌。馬西奇稱這種定型後發生的火山灰反應為「後期火山灰反應(post-pozzolanic reaction)」,與製作混凝土的反應作出區別。

馬西奇團隊更採用實驗觀察熱混合技術對古羅馬混凝土和現代混凝土強韌度的影響。他們將不同工法製成的混凝土柱從中分裂,造成5公厘的裂縫,再讓水流持續流經裂縫30天。

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未使用生石灰進行熱混合的混凝土柱,僅出現一般水泥具有的小幅自癒能力,稍稍縮小裂縫。而具有石灰塊的古羅馬混凝土柱,則持續癒合,在水流第20天左右完成自我修復,水流幾乎完全無法通過。

多方驗證 重譯權威史料

古羅馬混凝土驚人的自癒能力引發熱議,並非所有材料科學專家都認同以生石灰為核心的熱混合理論。

更啟人疑竇的是,熱混合法並不符合維特魯威記錄的熟石灰建築工法。他在公元前30年左右著作的《建築十書》(De architectura)是唯一流傳後世的古歐洲建築著作,從文藝復興以來,就缺少足以挑戰其權威的建築史料,遑論馬西奇團隊基於成分分析的理論。

馬西奇團隊為了奠定更強的論證基礎,在2024年前往龐貝古城尋找證據。他們在民宅工地遺跡發現的建材原料,正包含熱混合工法的原料:生石灰與火山灰的乾燥混合物。這些原料與建築工具一起堆放在尚未完成的牆體旁邊,被公元79年噴發的火山灰封存至今。

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馬西奇團隊透過偏振光顯微鏡、電子顯微鏡等分析方法比對乾燥材料堆、未完成的牆體、已完成的牆體,確認了這些預拌的熱混合材料與牆體的混凝土、砂漿成分相符,支持他們的假說:古羅馬帝國龐貝城在公元前79年以熱混合工法製作混凝土。

這項材料科學考古發現不僅補充了古代建築史料的缺漏,也創立了新的建築材料理論,為未來的建築材料提供自癒功能的靈感。或許在數年之內,具備自癒能力、壽命長達上百年的大型建築就會動工。而人們也能期待更加環保、安全、需要遠見的都市規劃。

萬神殿穹頂 Wiki
羅馬萬神殿(Pantheum)穹頂,古羅馬人單純以混凝土建構出如此宏偉結構,並歷久不衰,是現代人依然讚嘆的建築奇蹟。Source: WikiMedia CC BY-SA 4.0

馬西奇團隊透過多樣方法及跨領域探索,穿越時空檢驗了古羅馬熱混合法工藝的假說。他們在遺跡搜索考古證據,以科學分析技術交替分析樣本,更研讀古羅馬史料,發現維特魯威與老普林尼雖然以 ’macerata’ 敘述以水消化生石灰,製作出熟石灰的過程。但維特魯威提及建築結構用的石灰消化過程,會轉而採用 ’extincta’ 一詞。

儘管在文獻中的古代拉丁文 macerata 和 extincta 都被用來指稱「生石灰加水消化為熟石灰」,並未在考古學界與材料學界引起太多注意。但馬西奇團隊懷疑,這種字眼的轉換可能暗示了古羅馬建築結構中的石灰並非來自「先製成熟石灰,再混入水與其他原料」,而是「生石灰直接混入水與其他原料」的熱混合工法。

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就如馬西奇團隊最新論文提及的,即使是古代文獻,也無法盡錄古羅馬從共和時期到帝國時期的建築文化變遷。透過顯微鏡與X光譜等現代科技,搭配古遺跡的妥善保存與發掘,我們今日依然有機會理解千年前的人類,如何利用更有限的科技,達成宏偉巧妙的文明成就。

參考資料

  • Linda M. Seymour et al. ,Hot mixing: Mechanistic insights into the durability of ancient Roman concrete.Sci. Adv.9,eadd1602(2023).DOI:10.1126/sciadv.add1602
  • Vaserman, E., Weaver, J.C., Hayhow, C. et al. An unfinished Pompeian construction site reveals ancient Roman building technology. Nat Commun 16, 10847 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-66634-7
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從「細胞機械力」解開癌症抗藥性之謎
顯微觀點_96
・2025/10/16 ・2830字 ・閱讀時間約 5 分鐘

本文轉載自顯微觀點

許多癌症患者在初期對藥物反應良好,腫瘤明顯縮小,但經過一段時間後因為癌細胞會適應治療,例如可能改變藥物的目標分子,使藥物無法再有效作用;或是繞過原本被切斷的「生存」路徑,變得對藥物不再敏感,使得原本的化療、標靶藥物失效。因此癌症治療的一大挑戰「抗藥性」。

為了解決這項難題,臨床治療上有些使用「雞尾酒療法」,也就是同時使用多種藥物攻擊癌細胞的不同弱點;有的則是積極開發新一代藥物,針對已知的抗藥性機制設計不同路徑;或是透過改變腫瘤微環境讓患者產生持久的免疫反應,延緩或克服抗藥性產生。

但癌症逐漸走向精準醫療,藥物是否能夠針對特定癌細胞甚至癌細胞的特定機轉、基因產生作用,是醫療界正努力研究的方向。而從中國醫藥大學生命科學院細胞生物學研究所助理教授徐昭業的觀點,細胞機械力便是一個可以切入的研究窗口。

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微小機械力 左右細胞表現力

過去,生物學多注重在基因、化學對對細胞的影響,而力學生物學(或稱機械生物學,Mechanobiology)則在近二十年迅速興起。因為科學家發現,不論是細胞要維持形狀、移動,或是回應微環境的變化,都受到力學影響。

徐昭業解釋,其實細胞的機械力在生命活動中非常重要,例如大多數細胞都需要貼附在周圍的環境中,無論是與其他細胞形成組織,或是與細胞外基質(ECM, Extracellular Matrix)連結。而這個「貼附」的行為就是一種機械力的展現。

另外,當細胞在分化時,機械力的影響尤其顯著。例如,將幹細胞培養在柔軟如果凍的基材上時,它們傾向分化為脂肪細胞或神經細胞。然而若是培養在像桌子一樣硬的表面時,則更可能分化為骨細胞。這顯示細胞對外在物理環境具有高度的「機械感知」能力。

這些細胞從外部環境(例如黏附表面、周遭組織)感受到的「機械訊號」,會透過細胞膜上的蛋白傳遞進入細胞內部,影響基因表達並調整行為,例如分化或增生。

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傳統上判定癌症藥效(或是是否出現抗藥性)多是透過測量細胞存活率,例如計算 IC50(半數抑制濃度)──也就是殺死 50% 細胞所需的藥物濃度。但徐昭業表示,這樣的測量方式存在著「非死即活」的二分法限制。例如:針對 100 顆細胞投藥,最後存活 50 顆,只知道存活率是 50%,但無法得知那剩下細胞的實際狀態;可能完全健康、也可能受到藥物影響變得半死不活。

不只管死活 力學訊號看抗藥性更精準

圖說:細胞機械力模型。徐昭業團隊便是將這樣密集奈米圓柱的結構裝置,放進微小的生物晶片。攝影/楊雅棠

透過細胞機械力的偵測則可以彌補這樣的空缺。徐昭業和研究團隊開發出一套生物力學量測系統,結合微結構與光學反射,成功簡化細胞力學的觀察與量化方式。

他們將細胞培養於表面覆有密集奈米圓柱的結構裝置上,當細胞貼附並施力於這些奈米圓柱時會導致彎曲,進而改變表面反射鏡的反射角度,影響光訊號的強度。藉由觀察反射光的衰減量,便可快速推估細胞的力學變化。

這些奈米圓柱通常使用 PDMS(polydimethylsiloxane,聚二甲基矽氧烷)等彈性材料製成,直徑約為1至2微米,高度約 5 微米,排列間距也僅有 1 至 2 微米。

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徐昭業表示,過去這類「micropost array」(微柱陣列)主要透過螢光標記位移來計算細胞所施加的力量,但這樣一來不但需要仰賴高倍率顯微鏡,影像分析也較為繁複。

因此,研究團隊改以反射訊號的變化來替代位移量測。他們將金屬反射層鍍於奈米圓柱頂端形成靈敏的反射面。當細胞攤開在表面時,張力會造成圓柱微幅形變,反射光因此產生角度偏移與散射。通常光強度會下降至原始強度的 20% 至 30%,藉此就能反推出細胞所施加的實際力值,依此分析細胞活力。不僅能大幅簡化操作流程,同時提升訊號讀取的效率與數量。

徐昭業說,當細胞死亡或停止活動時,力學(光學)訊號會完全消失,但「活力下降」的細胞則有部分訊號,但弱於「完全未受影響」的細胞。而這樣分群概念在癌症抗藥性研究的重要性在於:即使多數癌細胞對藥物反應良好,仍可能潛伏少數「對藥無感」或「苟延殘喘」的細胞。這些細胞若存活下來,將來就可能演化出抗藥性的癌細胞。

為了驗證設計出的平台在癌細胞檢測上有效果,徐昭業也和中國醫藥大學從事肺癌研究的老師合作,利用對方既有現成的抗藥性細胞株資料庫和相對應生物標記,與力學檢測平台的標記結合進行確認。

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徐昭業表示,過去要確認癌細胞是否出現抗藥性需透過長時間持續給藥,並耗費三至六個月時間培養,看細胞是否出現變異。但一方面長時間持續投藥,訓練出的是「後天抗藥性」癌細胞,和在真實情境不同;人體中可能部分癌細胞一開始就有「先天抗藥性」,卻難以在一開始就揪出來。另一方面,長期、持續的投藥也不符合臨床投藥方式,且耗時過長。

團隊利用力學檢測平台比較抗藥細胞與敏感細胞,發現兩者之間存在顯著差異,且這些力學特徵與既有的生物標記完全對應,證明了這個檢測系統可以直接辨識抗藥性細胞。

研究到臨床 盼打造癌症抗藥性快篩

由於系統採用的是非螢光染色(label-free)設計,偵測的是光學訊號,大幅縮短樣本製備和觀察時間。一片約一平方公分的生物晶片能同時觀測十萬個細胞,儘管有些細胞會彼此黏連,無法進行單細胞分析,但通常仍能取得五萬筆單細胞的力學分布資料。團隊再把這些數據輸入AI模型進行辨識訓練,系統便能在活細胞上快速量測,約半天到一天即可完成分析。

徐昭業表示,癌症病人通常有幾種可選用的藥物,但每個人對藥物的反應不同,第一線有效的藥物不見得適合所有病人。臨床上,醫師通常根據經驗與基因表現推估藥物敏感性,仍難以預測抗藥性的發生;即使用單細胞基因定序也很昂貴且不容易操作。

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「雖然一開始仍需仰賴傳統細胞株去建立模型,但當這一系列流程建構完成,後續就能成為精準醫療的重要輔助工具」,徐昭業說,若是透過此平台,就能以「快篩」的概念檢驗不同病人檢體暴露於不同藥物,哪些藥物最容易產生抗藥性表現型(phenotype),進而提供臨床醫師一份建議清單,選擇不易產生抗藥性、最合適的治療策略。

目前團隊也致力於讓系統更具備高度規律性與可重複性,並易於製作母模再複製,以大幅降低成本與技術門檻。徐昭業期待這套系統除了加速細胞力學研究的量測過程,也能為生醫材料、藥物開發與細胞品質檢測等領域提供實用的解決方案。

參考資料:

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從材料到癌症研究 徐昭業的跨界探索

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顯微觀點_96
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