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9個亞斯伯格症名人-為什麼他們能夠一展長才?

王晴瑩
・2015/02/11 ・4236字 ・閱讀時間約 8 分鐘 ・SR值 509 ・六年級

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亞斯伯格症兒童的興趣專一,像是對分子排列的喜好。圖片來源:wikipedia

台北市長柯文哲的媒體旋風,讓社會開始關注亞斯伯格症。你是否好奇,還有哪些人也有亞斯伯格症呢?

亞斯伯格症候群是泛自閉症中的其中一種,患者會有社交及溝通障礙、固執或興趣狹隘的症狀。他們可能對常規無法理解,不能領會非語言的溝通。因為許多亞斯伯格症患者的興趣專一且執著,所以常表現出特殊的天賦,有不少名人都是亞斯伯格症患者。

自稱有亞斯伯格的名人

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圖片來源:朱德庸

一、 朱德庸

台灣著名漫畫家朱德庸自述是亞斯伯格症患者,他的代表作包含《雙響砲》、《澀女郎》與《醋溜族》。朱德庸的童年生活因為常聽不懂老師的指令、和同學無法相處而很不快樂。他小時候就很喜歡畫畫,以畫畫當作他人生的出口。他在接受中國雜誌《人物》專訪時說,會畫漫畫是因為「小時候受到的歧視,讓我看清楚世界的假像。」他在53歲時被診斷有亞斯伯格,讓他對過去的自己開始釋懷,原諒自己在童年時和其他孩子不同,他說如果有時光機可以回到過去,「我只想抱一抱童年的自己,給他一點鼓勵。」

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Susan Boyle。圖片來源:wikipedia

二、 蘇珊大嬸(Susan Boyle)

蘇珊大嬸在英國選秀節目Britain’s Got Talent中以悲慘世界主題曲《I Dreamed A Dream》走紅,並於2009年推出專輯,全球銷量超過九百萬張。她在受訪時向《觀察家報》(The Observer)透露,她小時候因為和同學「不同」而遭受校園霸凌。當時醫師的診斷為出生時缺氧造成的腦損傷,直至52歲時才被診斷為亞斯伯格症。她時常感覺被別人觀看和評論著,反而在台上演出的時候她覺得自己是不一樣的人,感到非常自在。她表示,被診斷出這個疾病並不會改變她的生活,「我想人們會更瞭解我和我的行事作風。」

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Temple Grandin。  圖片來源:wikipedia

三、 天寶葛蘭汀(Temple Grandin)

葛蘭汀博士是科羅拉多大學家畜權利保護學者,也是泛自閉症啓蒙活動的倡議者。她小時候就被診斷有高功能自閉症,她常會爬到沙發座墊下或是用棉被裹緊自己,外在物理性的壓力可以幫助她解除焦慮,因此她大學時發明了擁抱機器(hug machine),後來被證實可以有效減輕感官過度敏感患者的壓力。另外,她發現屠宰場中有很多細節都可能會驚嚇到動物,包含飄揚的旗幟、積水、聲音。她在屠宰場中設計了「天堂的路徑」(stairway to heaven),以圓弧通道來減輕牛隻在被屠宰前所受到的壓力,保障動物在死前仍能夠有尊嚴的活著。近年來,她持續演講為泛自閉症患者發聲。她的故事被神經科醫師奧立佛·薩克斯寫進《火星上的人類學家》,也被HBO拍成電影《星星的孩子(Temple Grandin)》。

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圖片來源:柯文哲

四、 柯文哲

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台北市長、前臺大醫院重症加護病房主任柯文哲肆無忌憚的發言、大刀闊斧的風格,成了他最鮮明的特色。在2013年《時代週刊》的報導中,柯文哲表示:「我兒子有亞斯伯格症。後來,醫師告訴我,從我的說話方式及一些行徑,判定我也有亞斯伯格症。」他個性固執、不善察言觀色,日前對英國交通部官員懷錶的「破銅爛鐵說」也引起了軒然大波。

編按:目前柯文哲仍然僅有自稱,而非被確診為亞斯伯格症。

還有哪些名人被「懷疑」有亞斯伯格呢?

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Bill Gates  圖片來源:Wikimedia

五、 比爾蓋茲(Bill Gates)

比爾·蓋茲被懷疑有亞斯伯格,《時代》雜誌<診斷比爾·蓋茲>一文中提到他有些特質很像亞斯伯格,像是聽到反對的意見時會突然震怒、坐在椅子上時會來回晃動身體、避免視線接觸、不喜歡社交活動等。他和韓國總統朴槿惠握手時另一手插在口袋裡也被拿來大作文章,懷疑這是亞斯伯格症的社交障礙。但並沒有證據證實比爾蓋茲就是亞斯伯格症患者。

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圖片來源:Brian Solls @ flickr

六、  馬克祖克柏(Mark Zuckerberg)

根據《經濟學人》雜誌專欄,臉書創始人馬克·祖克柏也被指稱「有點亞斯伯格的特質」,前臉書工程部主管黃易山提到祖克柏「在聽別人說話的時候不太會給予回應。」在電影《社群網戰》中,祖克柏被刻劃成一個直斷、不擅與人相處的大學生,因此不少人認為他在劇中的角色也有些許的亞斯伯格特質,但並沒有證據證實馬克·祖克柏就是亞斯伯格症患者。

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圖片來源:Meagan @ flickr

七、 田尻智(Satoshi Tajiri)

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「去吧,皮卡丘!」田尻智是神奇寶貝的原案企劃,主角小智就是以他命名的。他是電子遊戲製作人並創辦遊戲開發公司Game Freak。據傳在他的傳記《田尻智:神奇寶貝創造者》一書中,提到他是位亞斯伯格症患者。他個性內向,從小就非常著迷於昆蟲,花大量的時間蒐集並仔細瞭解牠們的習性,因此同學們都稱他「昆蟲博士」,而他蒐集昆蟲的興趣衍生成了收服神奇寶貝的概念,成了風靡全球的電玩遊戲。

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米開朗基羅於西斯汀大教堂的作品創世紀。圖片來源:wikipedia

八、 米開朗基羅(Michelangelo)

(什麼?十五世紀的米開朗基羅也有亞斯伯格?名單列到這裡你一定覺得這太誇張了,我也覺得這比扯鈴還扯,但拜託先別急著按上一頁離開!)

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米開朗基羅是文藝復興時期傑出的雕刻家、藝術家和建築師。都柏林三一大學的Muhammad Arshad醫師和Michael Fitzgerald教授刊登在《醫學傳記期刊》(Journal of Medical Biography)的研究中,他們進行文獻回顧並分析米開朗基羅的行為,與亞斯伯格症患者及診斷標準進行比較。文章中提到米開朗基羅工作流程單調、興趣極少、社交和溝通障礙都和幾位亞斯伯格症患者的行為非常類似。

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Albert Einstein  圖片來源:wikipedia

九、 愛因斯坦(Albert Einstein)

劍橋大學自閉症研究中心的Baron-Cohen教授指出,愛因斯坦小時候不喜歡與人相處,在七歲前他會執著地重複某些句子,分析後認為他有亞斯伯格症。當然,這樣的診斷也有人不認同,加州大學舊金山分校的心理醫師Glen Elliott就不買帳。他認為這種傳記式的行為紀錄並不足以當作診斷的依據,有太多可能可以解釋這些行為背後的理由,像是高智能本身就可以解釋愛因斯坦的行為特質。他也說:「愛因斯坦很幽默,這在亞斯伯格患者中並不常見。」

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除此之外,你還知道那些絕頂聰明的名人有亞斯柏格症嗎?

為什麼這麼多名人被「懷疑」有亞斯伯格?

原因除了媒體想挖掘名人的隱私之外,亞斯伯格的診斷有他複雜的故事。

我們先來談談亞斯伯格症與自閉症的歷史。Eugen Bleuler醫師是第一位提出「自閉症」(autism)概念的醫師,1911年他使用這個名詞來指出一小部分的精神分裂症患者。1943年Leo Kanner醫師具體描述情緒或社交障礙兒童的案例,1944年亞斯伯格(Hans Asperger)醫師也發表了類似的發現,並稱之「自閉性性格違常」(autistic psychopathy)。不過因為亞斯伯格醫師以德文發表他的論文,直至1980年代後才開始獲得廣泛的關注與討論,1990年代才列入ICD-10(世界衛生組織編碼的診斷)與DSM-IV(美國精神醫學學會的精神疾病診斷與統計手冊第四版),成為明確的診斷名稱。

時光快轉到現在,亞斯伯格症已經是個「失落的歷史診斷」。研究指出,亞斯伯格症的特異性及診斷一致度都不高,學界不再以次分類來區分自閉症患者,而是認為光譜比較適合來呈現泛自閉症的嚴重程度。2013年5月出版的精神疾病診斷與統計手冊第五版(DSM-V)中,已經正式取消了亞斯伯格症這個診斷名稱,將其歸類於「自閉症譜系障礙」或譯為「泛自閉症障礙」(Autism spectrum disorder, ASD)。

自閉症譜系障礙在DSM-V中大略的診斷標準如下:

  1. 在任何情境下,社交溝通及社會互動上的缺損,不考慮一般性的發展遲緩
  2. 侷限、重複的行為、興趣及活動
  3. 症狀必須在童年早期出現
  4. 症狀造成日常生活功能的缺損

這個在近20年內興起又消失的診斷,幫助了許多學者及醫師瞭解自閉症的特徵。有些回顧性的研究分析那些遠古的名人(例如十五世紀的米開朗基羅)是否為亞斯伯格患者,但真實的狀況都已不可考且眾說紛紜。(大概只有觀落陰去問診才能得到真正的答案吧!)重要的是,我們透過這些可能有些亞斯伯格「特質」的名人,來瞭解並進一步包容有社交或溝通障礙的患者吧。

《經濟學人》專欄中提到,「有些亞斯伯格症的特質和電腦工程師非常類似:執著於細節、對數字、規律或機器有熱情、喜歡重複性的任務、對社會缺乏敏感度。」亞斯伯格症或其他自閉症患者並不都是智能不足或者都是天才,但他們專注、執著的特點發揮在工作上,時常能夠一展長才、發現常人容易忽略的細節呢!


參考資料:

  1. 2015/01/30. 柯文哲的媒體效應,讓社會有機會認識亞斯伯格。NPOst公益交流站。
  2. Asperger Syndrome. Wikipedia
  3. 2004/06/02. What Asperger’s syndrome has done for us. BBC Online Magazine.
  4. 2014/11. 漫畫家朱德庸:亞斯伯格 讓我更能安頓自己。親子天下。
  5. 2013/12/08. Susan Boyle: my relief at discovering that I have Asperger’s. The Guardian.
  6. Temple Grandin. Wikipedia.
  7. Temple Grandin’s Web Page
  8. 2003/04/30. Einstein and Newton showed signs of autism. New scientist.
  9. 2012/06/02. In praise of misfits. Economist.
  10. 1994/01/24. Diagnosing Bill Gates. Time.
  11. Arshad M, Fitzgerald M. Did Michelangelo (1475-1564) have high-functioning autism? J Med Biogr. 2004 May;12(2):115-20.
  12. Retrospective diagnoses of autism. Wikipedia.
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王晴瑩
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不論在醫院或是泛科學,都是菜鳥實習生。

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民眾黨是未來台灣政治的樞紐?
林澤民_96
・2024/01/30 ・3382字 ・閱讀時間約 7 分鐘

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一、前言

選後的立法院三黨不過半,但民眾黨有八席不分區立委,足以與民進黨或國民黨結成多數聯盟,勢將在國會居於樞紐地位。無獨有偶的是:民眾黨主席柯文哲在總統大選得到 26.5% 的選票,屈居第三,但因其獲得部分藍、綠選民的支持,在選民偏好順序組態的基礎上,它卻也同樣地居於樞紐地位。這個地位,將足以讓柯文哲及民眾黨在選後的台灣政壇持續激盪。

二、柯文哲是「孔多塞贏家」?

這次總統大選,誰能脫穎而出並不是一個特別令人殷盼的問題,更值得關心的問題是藍白綠「三跤㧣」在選民偏好順序組態中的消長。台灣總統大選採多數決選制,多數決選制英文叫 first-past-the-post(FPTP),簡單來講就是票多的贏,票少的輸。在 10 月中藍白合破局之後,賴蕭配會贏已經沒有懸念,但這只是選制定規之下的結果,換了另一個選制,同樣的選情可能就會險象環生。

從另一個角度想:選制是人為的,而選情反映的是社會現實。政治學者都知道天下沒有十全十美的選制;既定的選制推出了一位總統,並不代表選情的張力就會成為過眼雲煙。當三股社會勢力在制度的帷幕後繼續激盪,台灣政治將無法因新總統的誕生而趨於穩定。

圖/作者自製

如果在「三跤㧣」選舉之下,選情的激盪從候選人的得票多少看不出來,那要從哪裡看?政治學提供的一個方法是把候選人配對 PK,看是否有一位候選人能在所有的 PK 中取勝。這樣的候選人並不一定存在,如果不存在,那代表有 A 與 B 配對 A 勝,B 與 C 配對 B 勝,C 與 A 配對 C 勝的 A>B>C>A 的情形。這種情形,一般叫做「循環多數」(cyclical majorities),是 18 世紀法國學者孔多塞(Nicolas de Condorcet)首先提出。循環多數的存在意涵選舉結果隱藏了政治動盪。

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另一方面,如果有一位候選人能在配對 PK 時擊敗所有的其他候選人,這樣的候選人稱作「孔多塞贏家」(Condorcet winner),而在配對 PK 時均被擊敗的候選人則稱作「孔多塞輸家」(Condorcet loser)。三角嘟的選舉若無循環多數,則一定會有孔多塞贏家和孔多塞輸家,然而孔多塞贏家不一定即是多數決選制中贏得選舉的候選人,而多數決選制中贏得選舉的候選人卻可能是孔多塞輸家。

如果多數決選制中贏得選舉的候選人不是孔多塞贏家,那與循環多數一樣,意涵選後政治將不會穩定。

那麼,台灣這次總統大選,有沒有孔多塞贏家?如果有,是多數決選制之下當選的賴清德嗎?我根據戴立安先生調查規劃的《美麗島電子報》追蹤民調第 109 波(1 月 11 日至 12 日),也是選前最後民調的估計,得到的結果令人驚訝:得票墊後的柯文哲很可能是孔多塞贏家,而得票最多的賴清德很可能是孔多塞輸家。果然如此,那白色力量將會持續地激盪台灣政治!

我之前根據美麗島封關前第 101 波估計,侯友宜可能是孔多塞贏家,而賴清德是孔多塞輸家。現在得到不同的結果,顯示了封關期間的三股政治力量的消長。本來藍營期望的棄保不但沒有發生,而且柯文哲選前之夜在凱道浩大的造勢活動,還震驚了藍綠陣營。民調樣本估計出的孔多塞贏家本來就不準確,但短期內的改變,很可能反映了選情的激盪,甚至可能反映了循環多數的存在。

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三、如何從民調樣本估計孔多塞贏家

根據這波民調,總樣本 N=1001 位受訪者中,如果當時投票,會支持賴清德的受訪者共 355 人,佔 35.4%;支持侯友宜的受訪者共 247 人,佔 24.7%。支持柯文哲的受訪者共 200 人,佔 19.9%。

美麗島民調續問「最不希望誰當總統,也絕對不會投給他的候選人」,在會投票給三組候選人的 802 位支持者中,一共有 572 位對這個問題給予了明確的回答。《美麗島電子報》在其網站提供了交叉表如圖:

根據這個交叉表,我們可以估計每一位明確回答了續問的受訪者對三組候選人的偏好順序,然後再依這 572 人的偏好順序組態來判定在兩兩 PK 的情形下,候選人之間的輸贏如何。我得到的結果是:

  • 柯文哲 PK 賴清德:311 > 261(54.4% v. 45.6%)
  • 柯文哲 PK 侯友宜:287 > 285(50.2% v. 49.8%)
  • 侯友宜 PK 賴清德:293 > 279(51.2% v. 48.8%)

所以柯文哲是孔多塞贏家,賴清德是孔多塞輸家。當然我們如果考慮抽樣誤差(4.1%),除了柯文哲勝出賴清德具有統計顯著性之外,其他兩組配對可說難分難解。但在這 N=572 的小樣本中,三位候選人的得票率分別是:賴清德 40%,侯友宜 33%,柯文哲 27%,與選舉實際結果幾乎一模一樣。至少在這個反映了選舉結果的樣本中,柯文哲是孔多塞贏家。依多數決選制,孔多塞輸家賴清德當選。

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不過以上的分析有一個問題:各陣營的支持者中,有不少人無法明確回答「最不希望看到誰當總統,也絕對不會投給他做總統」的候選人。最嚴重的是賴清德的支持者,其「無反應率」(nonresponse rate)高達 34.5%。相對而言,侯友宜、柯文哲的支持者則分別只有 24.1%、23.8% 無法明確回答。為什麼賴的支持者有較多人無法指認最討厭的候選人?一個假設是因為藍、白性質相近,對許多綠營選民而言,其候選人的討厭程度可能難分軒輊。反過來說,藍、白陣營的選民大多數會最討厭綠營候選人,因此指認較無困難。無論如何,把無法明確回答偏好順序的受訪者歸為「遺失值」(missing value)而棄置不用總不是很恰當的做法,在這裡尤其可能會造成賴清德支持者數目的低估。

補救的辦法之一是在「無法明確回答等於無法區別」的假設下,把「遺失值」平分給投票對象之外的其他兩位候選人,也就是假設他們各有 1/2 的機會是無反應受訪者最討厭的候選人。這樣處理的結果,得到

  • 柯文哲 PK 賴清德:389 > 413(48.5% v. 51.5%)
  • 柯文哲 PK 侯友宜:396 > 406(49.4% v. 50.6%)
  • 侯友宜 PK 賴清德:376 > 426(46.9% v. 53.1%)

此時賴清德是孔多塞贏家,而柯文哲是孔多塞輸家。在這 N=802 的樣本中,三位候選人的得票率分別是:賴清德 44%,侯友宜 31%,柯文哲 25%。雖然依多數決選制,孔多塞贏家賴清德當選,但賴的得票率超過實際選舉結果(40%)。用無實證的假設來填補遺失值,反而造成賴清德支持者數目的高估。

如果擔心「無法明確回答等於無法區別」的假設太勉強,補救的辦法之二是把「遺失值」依有反應受訪者選擇最討厭對象的同樣比例,分給投票對象之外的其他兩位候選人。這樣處理的結果,得到

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  • 柯文哲 PK 賴清德:409 > 393(51.0% v. 49.0%)
  • 柯文哲 PK 侯友宜:407 > 395(50.8% v. 49.2%)
  • 侯友宜 PK 賴清德:417 > 385(52.0% v. 48.0%)

此時柯文哲又是孔多塞贏家,而賴清德又是孔多塞輸家了。這個樣本也是 N=802,三位候選人的得票率分別是:賴清德 44%,侯友宜 31%,柯文哲 25%,與上面的結果一樣。

以上三種無反應處理方法都不盡完美。第一種把無反應直接當遺失值丟棄,看似最不可取。然而縮小的樣本裡,三位候選人的支持度與實際選舉結果幾乎完全一致。後兩種以不同的假設補足了遺失值,但卻過度膨脹了賴清德的支持度。如果以樣本中候選人支持度與實際結果的比較來判斷遺失值處理方法的效度,我們不能排斥第一種方法及其結果。

無論如何,在缺乏完全資訊的情況下,我們發現的確有可能多數決輸家柯文哲是孔多塞贏家,而多數決贏家賴清德是孔多塞輸家。因為配對 PK 結果缺乏統計顯著性,我們甚至不能排除循環多數的存在。此後四年,多數決選制產生的總統能否在三角嘟力量的激盪下有效維持政治穩定,值得我們持續觀察。

四、結語

柯文哲之所以可以是孔多塞贏家,是因為藍綠選民傾向於最不希望對方的候選人當總統。而白營的中間偏藍位置,讓柯文哲與賴清德 PK 時,能夠得到大多數藍營選民的奧援而勝出。同樣的,當他與侯友宜 PK 時,他也能夠得到一部份綠營選民的奧援。只要他的支持者足夠,他也能夠勝出。反過來看,當賴清德與侯友宜 PK 時,除非他的基本盤夠大,否則從白營得到的奧援不一定足夠讓他勝出。民調 N=572 的樣本中,賴清德得 40%,侯友宜得 33%,柯文哲得 27%。由於柯的支持者討厭賴清德(52.5%)遠遠超過討厭侯友宜(23.7%),賴雖然基本盤較大,能夠從白營得到的奧援卻不多。而侯雖基本盤較小,卻有足夠的奧援。柯文哲之所以成為孔多塞贏家,賴清德之所以成為孔多塞輸家,都是這些因素的數學結果。

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資料來源

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林澤民_96
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台大電機系畢業,美國明尼蘇達大學政治學博士, 現任教於美國德州大學奧斯汀校區政府系。 林教授每年均參與中央研究院政治學研究所及政大選研中心 「政治學計量方法研習營」(Institute for Political Methodology)的教學工作, 並每兩年5-6月在台大政治系開授「理性行為分析專論」密集課程。 林教授的中文部落格多為文學、藝術、政治、社會、及文化評論。

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研究自閉症成因的新思路:環狀 RNA——專訪中研院基因體研究中心莊樹諄研究員
研之有物│中央研究院_96
・2023/09/22 ・5439字 ・閱讀時間約 11 分鐘

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本文轉載自中央研究院「研之有物」,為「中研院廣告」

  • 採訪撰文|寒波
  • 責任編輯|簡克志
  • 美術設計|蔡宛潔

自閉症研究的新方向

臺灣民眾大概都聽說過「自閉症」這個名詞,自閉症是腦部發育障礙導致的複雜疾病,同時受到先天遺傳以及後天環境因素的影響,具體成因依然是個謎,科學家須對遺傳調控方面有更多了解。中央研究院「研之有物」專訪院內基因體研究中心的莊樹諄研究員,他的團隊結合生物學、資訊學以及統計學方法,發現自閉症的風險基因與 RNA 之間有複雜的交互作用,在自閉症患者與非患者的腦部有很大差異。如果持續研究 RNA 的調控機制,或能開闢新的方向進一步理解自閉症。

遺傳性疾病成因——致病基因

根據衛生福利部 2023 年統計數據,我國自閉症患者超過一萬九千人。自閉症的全稱為「自閉症譜系障礙(autism spectrum disorder,簡稱 ASD)」,常見症狀是溝通、表達、社交上有困難,經常出現反復固定的狹窄行為,目前尚無有效的治療藥物。雖然經典電影《雨人》的主角雷蒙或是韓劇《非常律師禹英禑》的禹英禑都令人印象深刻,不過天才或高智商的自閉症患者只是極少數,而且不同患者的症狀輕重差異很大,故稱之為「譜系」(spectrum)。

理解遺傳性疾病,可利用遺傳學與基因體學的研究方法,比較患者與非患者之間的遺傳差異,便有機會尋獲致病的遺傳成因。過往研究得知,有些遺傳性疾病只取決於單一或少數基因的強力影響,例如亨廷頓舞蹈症(Huntington’s disease)、纖維性囊腫(cystic fibrosis)等,致病原因較為單純。

自閉症自然也受到先天遺傳基因影響,然而,它涉及許多影響力不明顯的基因,而且影響每名患者的基因又不盡相同,讓遺傳與症狀的關係更加複雜。如果從 RNA 研究路徑出發呢?RNA 是核糖核酸,具有承載 DNA 訊息和調控基因等功能,相比於其他疾病,在 RNA 層次研究自閉症的另一挑戰是取樣極為困難,自閉症患者的病因位於大腦內部,通常無法直接從人腦取樣分析。所幸的是,若檢視去世者捐贈的大腦樣本,仍有機會一窺自閉症的腦內奧秘。

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莊樹諄分析的數據來自公共存取的 Synapse 資料庫,包括上百位自閉症患者與非自閉症者的資料。人數乍看不多,卻已是當今想同時探討同一個人的基因體(DNA 層次)與轉錄體(RNA 層次)間因果關係的最佳的選擇。藉由此一資料庫蒐集的人類腦部組織轉錄體資料,可全面探討各式各樣的 RNA,包含信使 RNA(messenger RNA,簡稱 mRNA)、小分子 RNA(microRNA,簡稱 miRNA),以及莊樹諄鎖定的研究目標:環狀 RNA(circular RNA)

自閉症成因不明,目前尚無治療用藥物。有自閉症的人需要社會與家人的支持及陪伴,透過療育和行為輔導的協助,慢慢活出自我。
圖|iStock

不能轉譯,但似乎會互相影響?非編碼 RNA

莊樹諄的教育背景是資訊學博士,博士後研究的階段投入生物資訊學,之前主要從事 RNA 與靈長類演化方面的研究,探討多樣性切割、RNA 編輯(RNA editing)等議題,環狀 RNA 則是他近年來特別感興趣的題材。

根據生物資訊學的預測,環狀 RNA 這類長鍊的 RNA 分子有數萬個,但實際上有多少仍不清楚。它們在大腦神經系統特別常見,似乎涉及許多基因調控的工作。莊樹諄目前最關注環狀 RNA 對自閉症的影響,不過他指出這番思路不限於自閉症,阿茲海默症、帕金森氏症、精神分裂症(schizophrenia)等疾病也能用同樣的方法探索。

不過,什麼是環狀 RNA 呢?按照序列長度、作用,可以將 RNA 分為很多種類。DNA 轉錄出的 RNA 經過處理,有些形成 20 多個核苷酸長的短鏈 RNA,如 miRNA 屬於此類。一些較長鏈的 mRNA 又會轉譯成氨基酸,產生各式蛋白質。還有些長鍊的 RNA 不會轉譯,仍然維持長鍊 RNA 的形式發揮作用,統稱為長鍊非編碼 RNA(long noncoding RNA,lncRNA),莊樹諄研究的主角環狀 RNA 大致上被歸屬於一種非編碼 RNA。這麼多種類的 RNA 彼此會互相影響,導致複雜的基因調控。

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長鍊非編碼 RNA(lncRNA)是 Pre-mRNA 選擇性剪接的產物,根據不同的生成方式,產生各種類型的環狀 RNA。
圖|研之有物(資料來源|International Journal of Oncology

由 DNA 轉錄而成的 RNA 是線形,至於「環狀」RNA 一如其名,是 RNA 長鏈首尾相接後形成的環形結構,相比線形 RNA 更加穩定,不容易遭到分解。這些長期存在的圈圈,假如序列可以和短鏈的 miRNA 互補,兩者便有機會結合在一起,讀者可以想像為類似「海綿」(sponge)的吸附作用。

miRNA 原本的工作是結合 mRNA,使其無法轉錄為蛋白質,抑制基因表現。可想而知,一旦 miRNA 被環狀 RNA 吸附,便無法再干擾 mRNA 作用,失去抑制基因表現的效果。因此環狀 RNA 能透過直接影響 miRNA,來間接參與調控其他的下游基因。這便是環狀 RNA 的許多種調控功能中,最常被研究的一種。

左圖是 miRNA 抑制 mRNA 轉譯的一般流程。右圖是環狀 RNA 像海綿一樣吸附 miRNA,讓 miRNA 原本抑制 mRNA 轉譯的「剎車」功能失去作用。因此環狀 RNA 透過直接影響 miRNA,就能間接參與調控其他的下游基因。
圖|研之有物(資料來源|Frontiers in Cardiovascular Medicine

自閉症的成因要往腦部深究,環狀 RNA 又在腦部表現最多,使得莊樹諄好奇當中的奧秘。然而儘管如今 RNA 定序已經很發達,環狀 RNA 由於結構的關係,一般的 RNA 定序方法無法抓到這類環形分子。莊樹諄指出這也是 Synapse 資料庫的一大優點,此一資料庫罕見地包含能找出環狀 RNA 的 RNA 定序資料,配合 miRNA、mRNA 與基因體等資料交叉分析,才有機會闡明環狀 RNA 的角色。

尋找環狀 RNA 和自閉症的關聯

莊樹諄率領的團隊已經發表 2 篇環狀 RNA 與自閉症的研究論文,第一篇論文著重於尋找哪些環狀 RNA 和自閉症有關,研究假設是環狀 RNA 透過 miRNA 間接影響自閉症風險基因 mRNA 的表現。由於環狀 RNA、miRNA 和 mRNA 都多達數萬個,需要統計分析的幫忙。

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首先,將樣本分為有自閉症/無自閉症。要注意每個自閉症患者的基因表現仍有差異,納入夠多樣本一起比較,才有機會看出端倪。

接著,尋找環狀 RNA 和風險基因有顯著相關的搭配組合。例如:高比例自閉症的人,某個環狀 RNA 含量較高時,某個風險基因的 mRNA 表達量也較高,那這組環狀 RNA 和基因就存在正相關;反之則為負相關。

不過相關性很可能只是巧合,所以莊樹諄團隊比對序列,找到符合上述相關性的中介因子「miRNA」。最後再觀察「當排除 miRNA 影響時,環狀 RNA 與風險基因的顯著關係即消失」的組合,這些消失的組合,就是真正共同參與基因調控的「三人組」(環狀 RNA、miRNA、mRNA)。

一番分析後,篩選出的環狀 RNA 共有 60 個,其中涉及與 miRNA、mRNA 的組合總共 8,170 組。人類一共 2 萬個基因,與自閉症有關的調控網路就有 8,000 組之多,數字相當可觀,顯示環狀 RNA 的重要性。莊樹諄用統計手法找出的自閉症風險基因,和過去科學家已知的部分風險基因相符合,未來可以繼續探究在這 8,000 組調控網路中,有哪幾組是真的作用在生物上。

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在資訊與統計分析之外,莊樹諄的團隊也有人進行分子生物學實驗,驗證 RNA 調控網路的相互影響。以體外培養的人類細胞為材料,人為誘導遺傳突變,精確分析特定環狀 RNA 在細胞內分子層次的作用。實驗證實選取的環狀 RNA,確實會結合 miRNA,又影響 mRNA 的表現。

環狀 RNA 會取消原本 miRNA 抑制 mRNA 轉譯的「煞車功能」,進而影響自閉症風險基因的表現。
圖|研之有物(資料來源|中研院基因體研究中心

基因調控是什麼?

莊樹諄強調,使用資料庫的公開資料,好處是經過多方檢視,避免資料品質不一致的問題,缺點是大家都能取得數據,必須要跳脫既有的思考模式才能發現新的結果。他在環狀 RNA 議題的新思路,成為第二篇論文的內容:探討環狀 RNA 的遠端調控(trans-regulation)對自閉症的影響

基因的表達會受到基因調控元件(regulatory element,一段非編碼 DNA 序列)的影響,若調控元件就在基因附近,稱為近端調控(cis-regulation);如果調控元件不在附近,甚至位於另一條染色體上,則為遠端調控。

研究基因調控,通常近端比遠端調控容易,因為近端調控元件(cis-regulatory element)的位置就在基因旁邊,不難尋找;但遠端調控卻沒那麼直觀,作用機制也比較難以想像。實際上常常能發現一個基因的表現,受到多處近端調控,加上多處遠端調控的影響。如果想全方位認識一個基因的表現與調控,最好能都能得知近端與遠端的影響,否則難以掌握調控的全貌。

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莊樹諄的想法是,某些基因被遠端調控的過程,是否有環狀 RNA 參與?具體說來就是某個調控位置,先近端調控其周圍的環狀 RNA 基因,再藉由環狀 RNA 影響基因體上其他位置的基因表現,發揮遠端調控的效果。

如圖顯示,環狀 RNA 表達數量性狀基因座(circQTL)近端調控了環狀 RNA,遠端調控其他基因。莊樹諄的想法是,某些基因被遠端調控的過程,是否有環狀 RNA 的參與?
圖|研之有物(資料來源|Molecular Psychiatry

為了避免用語誤解,有必要先解釋一下什麼是「基因」。基因的概念隨著生物學發展持續改變,如今一般人熟悉的定義,基因是由 DNA 編碼序列構成,能轉錄出 mRNA,再轉譯為蛋白質的訊息載體。不過若將基因定義為會轉錄出 RNA 的 DNA 序列,那麼即使沒有對應的蛋白質產物,只要其衍生的 RNA 產物有所作用,也能視為「基因」,如 miRNA 基因、mRNA 或長鏈非編碼 RNA 基因。既然是有 DNA 編碼的基因,便會受到近端、遠端調控位置影響。

探索遠端調控機制有很多想法,莊樹諄可以說又打開了一條新思路。遠端調控位置不在基因旁邊,亦即基因體任何地方都有機會。假如直接挑戰基因與遠端調控位置的關聯性,可能相關的數量可謂天文數字,而且缺乏生物性的理由支持,找到的目標往往令人半信半疑。

莊樹諄引進環狀 RNA 涉及其中的可能性,尋找「環狀 RNA 基因的近端調控位置」與「目標基因的遠端調控」之交集,大幅縮小了搜索範圍。

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莊樹諄透過「環狀 RNA 基因的近端調控位置」與「目標基因的遠端調控」之交集,找到環狀 RNA 參與遠端調控的證據。
圖|研之有物(資料來源|莊樹諄

一番分析後,研究團隊從自閉症患者的基因體上,定位出 3,619 個近端調控的 circQTLs,這些表達數量性狀基因座相當特殊,可能藉由直接或間接遠端調控兩種模式來調控遠端基因(如上圖)。而這 3,619 個 circQTLs,與環狀 RNA、遠端基因三者形成了八萬六千多組的遠端調控網路。接著團隊使用了不同的統計方法,其中 8,103 組通過多重統計測試,顯示較高的機率是屬於間接遠端調控模式。

莊樹諄團隊透過統計手法,找到相當多基因和調控路徑,雖然目前仍不清楚它們影響自閉症的具體細節,卻無疑讓我們新增一分對自閉症的認識。

莊樹諄指出,這套統計方法或可應用至人類的其他複雜疾病(如思覺失調症),找出基因調控的多個可能路徑,提供臨床醫藥研發更多線索。

生物與資訊的跨領域結合

訪談中問到:為何會從資訊科學跨入到生物領域?莊樹諄回憶,1998 他博士班畢業那年才第一次聽到「生物資訊」這個詞,他基於對生命科學的興趣,以及因為內在性格想往學術轉型的想法,引領他到了中研院。

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莊樹諄接著說,2003 年李文雄院士延攬他進入基因體研究中心,之前他們不曾認識。他感謝李院士帶他進入了分子演化的世界,就此打開了研究視野。在剛開始成立自己的實驗室時,缺少人力,李院士讓當時的博後陳豐奇博士(現為國衛院群體健康科學研究所研究員兼任副所長)與他共同工作。莊樹諄強調,他所有分子演化的觀念與基礎,都是陳博士幫他建立的,如果說陳博士是他的師父,那李院士就是師父的師父了。

如今,莊樹諄在中研院的研究生涯邁入第 25 年,從資訊學背景投入生物學研究,大量使用統計工具,他經常需要持續整合不同領域的觀念與工具,推動自己的新研究。在訪談中,他也感謝諸多研究同儕的協助,特別是幾年前建立分生實驗室時,蕭宏昇研究員及其團隊成員的鼎力相助。

莊樹諄的團隊包含資訊、統計、分子生物三個領域的同仁,來自不同領域,傾聽他人意見自然也特別重要,這是他們實驗室的核心價值之一。莊樹諄認為在科學面前,人是很渺小的,需要互相尊重和理解,方能一起解開科學之謎。

最後,莊樹諄特別強調他個人在相關領域的研究,仍有極巨大的進步空間,感謝研之有物的主動邀訪,期望將來能與更多先進交流學習,也企盼年輕新血加入這個生物資訊的跨領域團隊。

莊樹諄期望在環狀 RNA 與基因調控網路的研究基礎之上,可以對自閉症這個複雜疾病的調控機制,提供更多科學線索,幫助臨床上的診斷和治療。
圖|研之有物
研之有物│中央研究院_96
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研之有物,取諧音自「言之有物」,出處為《周易·家人》:「君子以言有物而行有恆」。探索具體研究案例、直擊研究員生活,成為串聯您與中研院的橋梁,通往博大精深的知識世界。 網頁:研之有物 臉書:研之有物@Facebook

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精神個案系列:說自閉症患者聽得進去的「畫」
胡中行_96
・2023/05/29 ・1633字 ・閱讀時間約 3 分鐘

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在美國賓州有個 19 歲的非裔青年,近來狂妄自大、幻想戀情、行為怪異,而且憂鬱又想自殺。他一廂情願地認定自己能拯救宇宙,還有某位女同學真心愛他。住院病房的醫師,開立抗精神病藥物 olanzapine,試圖將他拉回現實;以及選擇性血清素再吸收抑制劑 fluoxetine,以化解其心中執念。不過,藥物並非萬能,有些事情還是得仰賴諮商。[1]

泛自閉症障礙

這名青年罹患情感性思覺失調症(schizoaffective disorder),難免有些極端情緒和不切實際的想法,[1, 2]醫療團隊必要跟他懇談。然而,他非住院原因的泛自閉症障礙(autism spectrum disorder),卻是溝通的挑戰。[1]自閉者的腦部發育與眾不同,雖然不減損智能,但是會影響其感知,以及與外界互動的方式。[3]換句話說,別人想講的內容,青年未必不能理解,問題是要怎麼讓他先聽進去。

泛自閉症障礙的症狀繁多,以下是其中幾個例子:

  • 缺乏情緒或非言語的交流,比方說:不太有表情,或點頭、搖頭等動作。[3]
  • 說話時,不看對方的眼睛。[3]
  • 偏好規律;當情況改變,就非常焦慮。[3]
  • 對某些感官刺激,像是聲音或疼痛等,有異常強烈的反應。[3]
  • 鍾情於狹隘的興趣,僅談論特定的議題,或者只玩某種玩具。[3]
  • 不擅長處理情緒。[3]
  • 無法維持穩定的人際關係,因而感到孤獨。[3]

儘管溝通品質不甚理想,該說的話還是得說。治療團隊看青年的「戀愛」,該是郎有情妹無意,便勸他想想對方就好,別致電或登門騷擾。不曉得到底聽進去幾分,青年最後勉強同意。[1]

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不當舉止

出院才一週,青年又被送回來了,這次展露殺人意圖:宣稱家人若阻止他拜訪「女友」,他就神擋殺神,佛擋殺佛。根據其姊妹的說法,青年之前返家後,曾接近該「女友」的住處,因此觸景生情,無法自拔。看來上次住院期間的好言相勸,效果微弱。現在滿腦子性愛的他,對病房裡的女性病友,舉止頗不恰當。醫師將他的抗精神病藥物從 olanzapine,換成 haloperidol,然後又改為 aripiprazole;同時,停止造成副作用的 fluoxetine。多數的精神症狀都改善了,唯獨矯正舉止的方面,仍有待加強。[1]

畫作意涵

青年常講,有顆小行星將要撞擊地球,所有人都會死,而他務必救世。這個主題,也頻繁地出現在他的畫作之中。他闡述創作理念的時候,總是長篇大論;換作醫師問診,就變得言簡意賅。幾週來,醫療團隊不斷表達對其作品的好奇。有天,青年終於忍不住解釋:他母親的伴侶曾虐待他與姊妹。醫療團隊恍然大悟,原來圖畫的意思是母親的伴侶如同小行星,所做的惡行令大家遭殃。[1]

「耶!!」雙眼閃爍著幸遇知音的光芒,青年露出一抹難得的微笑,主動跟醫療人員碰拳。[1]

圖/Law & Order on GIPHY

以畫溝通

總算掌握溝通技巧的醫療團隊,決心拾起畫筆,放手一搏。他們畫了一顆快要被小行星撞擊的地球,外頭包著由人群組成的防護罩。繪製的過程吸引了青年的注意,團隊藉機向他曉以大義:包含他在內的每個人,都擔當保護地球的重責大任。他可以給大家安全感,一起防範攻擊。青年聽完說,懂。[1]

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又過了幾週,他在團體治療的活動中,向眾人表示:「我們要與人為善…這樣地球上的每個人才都能存活。」原來只要方法對了,他不僅能聽懂、記得,還會傳道。[1]

2021 年於期刊上發表此個案報告的作者群中,大概有《星艦迷航記:銀河飛龍》(Star Trek : The Next Generation)的劇迷。他們將與自閉青年的互動經驗,比喻做劇情裡兩個語言不通的外星種族,找到創意的溝通方式。由於這個重大突破,青年學會了道理,行為舉止也不再使他人困擾。[1]

  

參考資料

  1. Kim E, Martin K, Karper L, et al. (2021) ‘Darmok and Jalad at the Psych Ward: A Case Demonstration of How to Creatively Communicate with a 19-Year-Old Patient with Autism Spectrum Disorder’. Case Reports in Psychiatry, 6690564.
  2. Schizoaffective disorder’. (09 NOV 2019) Mayo Clinic.
  3. Autism spectrum disorder (ASD)’. (JUN 2022) Health Direct.