撰文：洪櫻娟醫師（高雄阮綜合醫院身心內科）

在精神科門診的初診患者中，大約有一半以上有失眠的困擾，在這些患者當中大部分都有超過三個月以上的慢性失眠史，甚至已經忍耐多年不得已才來就醫，不是自己嘗試過各種方法，就是吃過各種健康食品或偏方，或是在其他科醫師已經開過安眠鎮靜劑，還有的已經拿親朋好友的藥來吃過一陣子了，甚至嘗試用喝酒來助眠，但卻總是擺脫不掉失眠的糾纏，每一個夜晚的來臨都覺得備感壓力。

一般人三天睡不好大概就頭昏眼花全身無力了，但為何這些人可以忍耐這麼久才來看醫生呢？除了對於看精神科有被標籤化的印象以外，對於服藥的疑慮也是一個很大的原因。

「醫生，請問我一直吃這些藥，以後會不會失智啊？」

「吃這麼多藥，會不會傷身體啊？」

這些都是在門診中經常被患者問到的問題，甚至有些個性較易焦慮的患者，想到要吃藥又更擔心，覺得壓力更大更睡不著了！

最近一篇發表於《英格蘭醫學期刊》的研究，分析1800位阿茲海默症患者在疾病診斷之前的第六到第十年間的用藥史，並與7200位正常人的用藥紀錄比較，結果發現使用苯二氮類的安眠鎮靜藥物者與罹患阿茲海默症有顯著相關；使用3個月以下者，罹患阿茲海默症機會與常人無異，使用3個月到6個月者，罹患阿茲海默症機會較常人高出32%，使用6個月以上者，罹患阿茲海默症機會較常人甚至高出84%。[1]

這篇研究結果引起許多關注，包含媒體上的報導還有健康專家也提出警告，要大眾正視安眠鎮靜劑使用的風險，同時也造成許多服藥患者的恐慌。但其實此研究只能證實安眠鎮靜藥物使用與阿茲默症的「相關性」，而非證實了「因果關係」。

以健保資料庫分析 難以論斷因果關係

研究人員分析，此研究結果並非代表安眠鎮靜藥物會造成阿茲海默症，而是有阿茲海默症等失智症傾向者的神經退化可能在疾病初期、或早在尚未發病前好幾年就開始，就容易會出現焦慮、失眠等症狀，醫師因而開立安眠鎮靜類藥物以緩和症狀 （但此舉對預防或治療阿茲海默症並無實質幫助），最後仍避免不了失智症的病發。因此患者是因為生病才開始吃藥，不是因為吃藥才造成生病，但是在這類以健保資料庫作分析的研究當中只能看到兩者的關聯性，但無法證實是否有因果關係。

也就是說，有服安眠鎮靜劑的這些人的確有比較大的機會得到阿茲海默症，但是否因服用安眠鎮靜劑引起，或是因為患者本身的睡眠障礙、情緒障礙、充滿壓力的生活型態、或是大腦退化等其他因素所導致仍無法確知。

令人又愛又怕的安眠鎮靜劑

安眠鎮靜劑可改善病人的睡眠，對抗焦慮，解除煩躁。但若使用不當也可能導致嗜睡，注意力不集中，並且容易被濫用導致成癮。關於使用安眠鎮靜劑對健康的影響，陸續都有許多研究和討論。

在2004年的統合分析（meta-analysis）的文章結果顯示：長期使用安眠鎮靜劑（平均約用十年），會導致許多認知功能缺損，但在停用後會明顯進步，但還是比一般人差[2]。

根據一個由台灣健保資料庫所做的研究，發現使用安眠鎮靜劑者發生出血性中風的機會較無使用安眠鎮靜劑者低。40歲以上短期服用可降低包括出血性及缺血性中風率，14天內降82%、15至29天內降40%；但若長期（95天以上）服用平均會增加2.22倍風險。此研究推論短期使用安眠鎮靜劑可能有神經保護作用，而長期安眠鎮靜劑則可能有不利影響[3]。而另一個由台灣健保資料庫所做的研究，發現使用安眠鎮靜劑超過2個月者相較無使用安眠鎮靜劑者發生癌症風險高了19% [4]。

從這些研究也可以了解安眠鎮靜劑短期使用對於降低焦慮讓身體放鬆適度休息是有幫助的，但是若長期使用則可能會造成不利影響。

有品質好的睡眠 才有健康的身體

每個人的一生中，有將近三分之一時間用在睡覺。但是同時也有至少三分之一的人，在一生中曾經有睡眠困擾。

許多生理現象的調節與細胞的修復都與睡眠有關。高血壓的患者若前一晚睡不好，隔天的血壓就會升高，而失眠也會增加心血管疾病的風險和相關死亡風險[5]；研究也發現，睡眠時間不足，會讓身體的「血糖耐受度」降低；失眠者會有較高的胰島素阻抗，容易有糖尿病以及其他代謝性疾病 [6, 7]。

近來許多研究都證實，失眠者的死亡率較高，且體內有較高的發炎反應。而慢性發炎反應則與許多慢性疾病的形成有關包括高血壓等心血管疾病、糖尿病、高血壓、癌症、失智症、及憂鬱症等[8, 9] 。此外睡眠障礙也可能惡化內外科疾病的症狀，造成其預後較差，死亡率較高。[10]。

睡眠時間過長或過短也都會增加死亡率。由美國癌症醫學會分析共一百多萬人，在1982-1988年間睡眠時間及失眠頻率與增加死亡率的關係發現，每晚睡眠在7小時者存活情形最佳，睡眠超過8小時或少於6小時者死亡的風險皆升高[11] 。

由此可知想要維持健康的身心，不但要有足夠的睡眠時間的時間和也要有良好睡眠品質。若是為了怕服藥而忍耐長期睡不好可能對於身體健康更加不利，而失眠的治療，包含藥物及非藥物的治療方式。

尋求專業協助 找出失眠的根本原因

避免酒精及安眠藥的長期依賴

其實九成以上的失眠患者背後都有其他原因，最常見的是合併焦慮、憂鬱，或是有慢性疼痛、或是其他內外科問題或治療用藥導致。因此若是有睡眠困擾，應該要找精神科醫師諮詢，找出根本原因對症治療。很多人其實合併了焦慮或憂鬱的問題而不自知，只在一般科要求醫師開安眠鎮靜劑，或是自行服用安眠藥，而不是針對焦慮憂鬱去治療，都只是「治標」而沒有「治本」。若只是一直服用安眠鎮靜劑，不但延誤治療時間，更可能造成安眠藥依賴，藥越吃越重，精神卻越來越差。

此外有些人怕吃安眠鎮靜劑有副作用，就藉酒助眠，殊不知酒精比安眠鎮靜劑還傷身，反而因此產生酒精依賴而對大腦功能及身體造成更大的傷害。

若是失眠已長達一個月以上，包含難以入睡、睡眠中斷、或是睡眠品質不好，建議還是要求助專業的精神科醫師對症治療。

正確睡眠觀念均衡飲食運動

想要一夜好眠除了藥物以外，正確的睡眠觀念更重要。

有些人失眠久了，想到睡覺就開始擔心，今天如果睡不好，明天精神會差身體會壞掉，每天晚上都像要作戰一樣壓力好大，怎麼可能還睡得著？其實可以在睡前保留一點放鬆的時間，做些溫和的活動放鬆身心，並轉移對睡眠的擔心。此外作息要規則，盡量固定時間入睡和起床，避免賴床，也不要沒事就躺在床上休息，即使是前一晚沒有睡好，隔天仍要定時起床，才能養成規律的睡眠型態。每天規律運動曬曬太陽，攝取均衡營養的飲食，避免酒精和含咖啡因的飲料，這些都是培養良好睡眠衛生習慣的重要觀念。

此外，正確的安眠藥使用原則是在睡前約半小時吃，吃完藥就準備休息，不要繼續做很多事，如上網、講電話、或做需要動腦的事，也不可與酒精併用。並且要在醫師的指導下用藥，不要自己亂加藥或突然減藥，以避免依賴或戒斷症狀。

參考資料：

1. Billioti de Gage, S., et al., Benzodiazepine use and risk of Alzheimer’s disease: case-control study. Bmj, 2014. 349: p. g5205.
2. Barker, M.J., et al., Persistence of cognitive effects after withdrawal from long-term benzodiazepine use: a meta-analysis. Arch Clin Neuropsychol, 2004. 19(3): p. 437-54.
3. Huang, W.S., et al., Benzodiazepine use and risk of stroke: a retrospective population-based cohort study. Psychiatry Clin Neurosci, 2014. 68(4): p. 255-62.
4. Kao, C.H., et al., Benzodiazepine use possibly increases cancer risk: a population-based retrospective cohort study in Taiwan. J Clin Psychiatry, 2012. 73(4): p. e555-60.
5. Sofi, F., et al., Insomnia and risk of cardiovascular disease: a meta-analysis. Eur J Prev Cardiol, 2014. 21(1): p. 57-64.
6. Nilsson, P.M., et al., Incidence of diabetes in middle-aged men is related to sleep disturbances. Diabetes Care, 2004. 27(10): p. 2464-9.
7. Meisinger, C., M. Heier, and H. Loewel, Sleep disturbance as a predictor of type 2 diabetes mellitus in men and women from the general population. Diabetologia, 2005. 48(2): p. 235-41.
8. Suarez, E.C., Self-reported symptoms of sleep disturbance and inflammation, coagulation, insulin resistance and psychosocial distress: evidence for gender disparity. Brain Behav Immun, 2008. 22(6): p. 960-8.
9. Irwin, M.R., et al., Sleep deprivation and activation of morning levels of cellular and genomic markers of inflammation. Arch Intern Med, 2006. 166(16): p. 1756-62.
10. Berry, R.B. and S.M. Harding, Sleep and medical disorders. Med Clin North Am, 2004. 88(3): p. 679-703, ix.
11. Kripke, D.F., et al., Mortality associated with sleep duration and insomnia. Arch Gen Psychiatry, 2002. 59(2): p. 131-6.

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• 本文與新興科技媒體中心合作，內文經泛科學改寫。
• 完整文章請見：「讓小鼠禁食有促進代謝與防護老化的效果」專家意見
• 資料更新至 2021 年 10 月 19 日

2021 年 10 月 18 日，國際期刊《自然醫學》（Nature Medicine）公開的一篇研究論文，探討飲食模式和改善生理健康之間的關係。研究將小鼠總共分為五組：（1）自由取食、（2）限制 30% 的熱量攝取，但沒有禁食期、（3）限制 30% 的熱量攝取，半天內給食三次，另外半天禁食、（4）限制 30% 的熱量攝取，每天只給食一次，其他 21 小時禁食、（5）熱量攝取總量不變，但每天禁食 21 小時。

研究運用液相層析質譜儀（Liquid chromatography–mass spectrometry），以及轉錄組分析（Transcriptional profiling）等方法，發現僅「禁食」而沒有減少攝取的總熱量，就足以得到在限制熱量的飲食模式時出現的大部分代謝與核酸轉錄的特徵，以及延長壽命、防止衰弱等健康上的好處。

該研究歸納出以下三大結論：

1. 過往研究限制熱量攝取的好處時，無法分辨原因是「總卡路里攝取下降」還是「有規律的長時間禁食」。這篇研究協助釐清熱量限制帶來好處的原因，發現單純禁食而並不減少總熱量攝入，就足以達到有助代謝和延緩老化這些健康效果。
2. 研究是在特定的條件下所觀察到的現象，不同性別及不同品系的小鼠，禁食的效果就不同，無法廣泛推論於不同物種或不同飲食文化的個體。
3. 禁食很可能是限制卡路里攝取時，可改善健康和長壽所必需的關鍵。如果可以證明適用於人類，未來可能幫助人們在不需要減少卡路里攝取總量的情況下，也能延緩老化、促進健康。

大爆吃再間歇性禁食更健康？仍有待證實

臺大醫學院腦與心智科學研究所教授王培育指出，適當的飲食限制對於促進代謝、預防疾病及延長壽命的益處已是廣為人知。然而在早期用酵母菌、線蟲及果蠅作為實驗對象的研究中，受限於實驗模式，大多是以稀釋食物中的營養成份且自由飲食的方式來觀察飲食限制的好處 ^[1][2][3]。

而在哺乳類中，小鼠或猴子實驗則是以每日一到二次或數日一次的方式，餵食正常食量的 40-80% ^[4][5]，因此，一直以來飲食限制所帶來的好處被認為是降低日常飲食中卡路里的總量所導致。但是這些傳統的觀點在近年來的研究中已是備受挑戰，例如每日限制時間或食物量的餵食或禁食（於幾個小時內自由飲食或吃完定量的食物），也可明顯的達成健康長壽的好處 ^[6]。

所以，重要的究竟是卡路里減量，還是禁食？本篇研究利用特定品系的小鼠，以系統性的方法實驗數種飲食的模式並且分析多種代謝及生理指標。結果顯示適當的禁食，可能是影響健康指標的關鍵，然而這是否意味著大吃大喝但間歇性的禁食是比少量及少餐更好的選擇呢？有待日後有更多的研究證據來說明。

規律禁食／進食，比總熱量攝取更重要

王培育也指出，這份研究僅使用了兩種品系的公、母小鼠進行研究，便可觀察到飲食限制對於不同性別及兩種品系小鼠的生理反應造成許多的差異，顯示本研究是在特定的條件下所觀察到的現象，無法廣泛推論於不同物種或不同飲食文化的個體。

這份研究提供一個重要的概念，適當的禁食可以達成傳統的飲食限制（禁食加上卡路里減量）對身體健康的好處，因此營養均衡、不必在卡路里上斤斤計較，一樣可能擁有健康長壽。

王培育指出，這份研究詳盡的比較了長期限制總熱量攝取與間歇性禁食，對代謝、老化以及壽命的影響，結果也顯示了有規律的間歇性禁食也許就足以帶給我們健康上的各種好處。這告訴我們，吃什麼、吃多少固然重要，何時吃以及飲食是否規律也許更重要。這結果與上月一篇發表在期刊《自然》（Nature）上的果蠅間歇性禁食實驗結果不謀而合 ^[7]。

「禁食」才是有助代謝的關鍵

國立中興大學食品暨應用生物科技學系特聘教授蔣恩沛指出，過去許多研究都發現「限時進餐」或「限制進餐量」具有代謝益處，並延長小鼠的壽命。然而這些發現並無法釐清，哪些是純粹因為減少熱量攝入引起的好處，而哪些是因實驗要控制卡路里而無形中施加了禁食所致。

本研究在小鼠實驗中發現，限制卡路里的飲食方式，促成葡萄糖代謝、虛弱和壽命的各項改善，其實需透過「禁食」來達成。研究推翻了長期以來認為卡路里限制飲食對哺乳動物有益僅是由於減少總熱量攝取的觀點，並強調當中的「禁食行為」才是有助代謝（例如提升胰島素敏感性）和延緩老化這些保護作用的重要原因。

研究結果揭示了我們何時以及吃多少食物，如何調節代謝健康和壽命，並證明每天延長禁食，而不僅僅是減少熱量攝入，可能是熱量限制飲食對改進代謝和延緩老化的原因。過去已有研究表明，延長兩餐間隔對健康有益，本研究結果與過去研究也有相當的一致性。

蔣恩沛表示，人類老化過程中所伴隨的退化過程和疾病，有許多變因，除了攝食量、飲食方式、種類，還有基因、環境因素，甚至腸道菌相，均可能扮演角色，遠比實驗動物複雜。然而可以確定的是，限制熱量攝取可提供代謝上的益處，並可能減緩衰老、延長壽命。

本文編譯自科學期刊文章，完整文章來源：

• Heidi H. Pak, et al. (2021) “Fasting drives the metabolic, molecular and geroprotective effects of a calorie-restricted diet in mice.” Nature Medicine. https://doi.org/10.1038/s42255-021-00466-9

參考資料：

• [1] Longo, Valter D., Shadel, Gerald S., Kaeberlein, M. & Kennedy, B. (2012) “Replicative and Chronological Aging in Saccharomyces cerevisiae.” Cell Metabolism 16, 18-31, doi:https://doi.org/10.1016/j.cmet.2012.06.002.
• [2] Panowski, S. H., Wolff, S., Aguilaniu, H., Durieux, J. & Dillin, A. (2007) “PHA-4/Foxa mediates diet-restriction-induced longevity of C. elegans.” Nature 447, 550-555, doi:10.1038/nature05837.
• [3] Mair, W., Goymer, P., Pletcher Scott, D. & Partridge, L. (2003) “Demography of Dietary Restriction and Death in Drosophila.” Science 301, 1731-1733, doi:10.1126/science.1086016.
• [4] Mattison, J. A. et al. (2017) “Caloric restriction improves health and survival of rhesus monkeys.” Nature Communications 8, 14063, doi:10.1038/ncomms14063.
• [5] Weindruch, R., Walford, R. L., Fligiel, S. & Guthrie, D. (1986) “The Retardation of Aging in Mice by Dietary Restriction: Longevity, Cancer, Immunity and Lifetime Energy Intake.” The Journal of Nutrition 116, 641-654, doi:10.1093/jn/116.4.641.
• [6] Regmi, P. & Heilbronn, L. K. (2020) “Time-Restricted Eating: Benefits, Mechanisms, and Challenges in Translation.” iScience 23, 101161, doi:https://doi.org/10.1016/j.isci.2020.101161.
• [7] Ulgherait, M., Midoun, A.M., Park, S.J. et al. (2021) “Circadian autophagy drives iTRF-mediated longevity.” Nature 598, 353–358, doi: https://doi.org/10.1038/s41586-021-03934-0.

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