御風而行的神祕疾病?

「我要謝謝 Pleurotus ostreatus ^[註]在研究中的配合。」2018 年非常運算實驗室（Unconventional Computing Laboratory）主持人 Andrew Adamatzky 教授，於英國皇家學會（the Royal Society）的《介面聚焦》（Interface Focus）期刊上，介紹如何用真菌天然的電力活動，來運作電腦。^{[1, 2]}文末還真情流露地，感恩「它們」對研究的貢獻。^[1]2023 年 3 月，他的寶貝真菌 P. ostreatus 又來了！這次改由該實驗室的另一位科學家 Anna Nikolaidou 領軍，於《科學報告》（Scientific Reports）期刊，教大家怎麼養出智慧鞋墊。^[3]

智慧感測鞋墊

智慧感測鞋墊（intelligent sensing insoles），簡稱「智慧鞋墊」（smart insoles）。理想上，不僅要偵測步態、平衡、姿勢和肌肉力量等，以診斷並治療疾病；最好還能兼顧經濟、美觀、電力持久等諸多需求。依照其功能，大致分為三類：^[3]

1. 被動智慧鞋墊（passive smart insoles）：能感應負重、地貌，以及揮發性有機化合物等。^[3]
2. 主動或互動智慧鞋墊（active or reactive smart insoles）：可以在感測後，做出反應。^[3]
3. 先進智慧鞋墊（advanced smart insoles）：除了感測和反應，還能因應使用的環境，進行適切的調整。^[3]

智慧鞋墊運用的範圍，包括：運動訓練，以及監測身障、癡呆或年長者的行動安全等。被寄予厚望的同時，難免大量耗電。要嘛電池體積龐大，塞不進設計的造型；要嘛削足適履，導致續航力不足。再加上高昂的售價，以及有限的鞋款和尺寸選擇，都令智慧鞋墊普及不易。^[3]於是，英國非常運算實驗室的團隊，就捧著 P. ostreatus 向世人宣告，潛力解方在此！

製作鞋墊

研究初期，實驗團隊選了三種材質的墊子，試著在上面養 P. ostreatus：^[3]

1. 麻質鞋墊（hemp insoles）：買來幾個牌子的產品，都不容易養出真菌。科學家懷疑廠商為防細菌造成臭味，做過化學處理，結果意外害到真菌。^[3]
2. 麻纖不織布墊（non-woven hemp matting）：養得出真菌，但其自然產生的電力活動，似乎因為布料含水量易變，而不太穩定。此外，結構比較不結實。^[3]
3. 毛細作用墊（capillary matting）：其特質最適合實驗的要求，因此雀屏中選。^[3]

決定之後，就可以正式開始養鞋墊了～

材料與設備

1. 好培育又易收成，以黑麥為主的雜糧養出來的真菌 P. ostreatus。^[3]
2. 由羊毛與壓克力複合的3毫米厚毛細作用墊，剪成的英制女鞋 10 號鞋墊（下圖a）。^[3]
3. 28 × 14.5 × 11 公分的 5 公升裝無菌塑膠容器。^[3]
4. 49.5 × 32公分的聚丙烯（PP）塑膠袋。^[3]
5. 0.5 微米空氣過濾貼片。^[3]
6. 食品保鮮用的封口夾。^[3]
7. 經過去離子處理的純水。^[3]
8. 有 Mylar 不透光塑膠內裡的水耕栽培帳篷。^[3]

培養步驟

1. 在裝有黑麥等雜糧的塑膠容器底部養 P. ostreatus。^[3]
2. 將噴灑過純水的鞋墊放在上面。^[3]
3. 拿黏著空氣過濾貼片的塑膠袋罩起來，再以封口夾密封。^[3]
4. 送進置於陰暗處的水耕栽培帳篷，維持內部溫度約 18 至 22°C。^[3]
5. 每 3 天檢查 1 次，不時補充純水。^[3]
6. 約 3 週後，成長茁壯的菌絲，均勻分佈在整個鞋墊上（上圖 b），便小心取出，進行測試。^[3]

觀察鞋墊的突波

實驗團隊用 ABS 樹脂，3D 列印出底面積等大的假腳，來踩踏鞋墊。下方擺的布料，尾端伸入一盒純水，隨時將水吸去給鞋墊，避免真菌在實驗中渴死。他們在鞋墊上裝了 8 對電極，並連接電線與數據記錄器等器材，以利觀察。結果一如預期：當 P. ostreatus 受到外力，電壓短暫飆升的「突波」（spikes），次數明顯增加；而且在壓力施加和移除時，做出不同反應。^{[3, 4]}另外，依照電極安裝的位置，可以清楚分辨腳趾、腳跟等，各部位受力的差異。^[3]

菌絲複合材料

這種結合真菌和其他東西養出來的菌絲複合材料（mycelium bound composites），不只成本低廉，會自己成長、組裝、修復、發電，以及感測壓力變化，廢棄後絕大部份還能生物降解，相當符合永續精神。唯一的問題是，使用期間要維持它健康地活著。為了營養充足，就讓鞋墊夾帶黑麥等穀物；外面若密封起來，則可避免細菌感染與水份流失。^[3]不過，論文沒有說明改良後能撐上多久，不曉得未來實際運用時，是否得定時幫鞋墊餵食澆水…

備註

根據國立自然科學博物館「數位典藏國家型科技計劃」，Pleurotus ostreatus英文俗稱oyster mushroom；中文叫做蠔菇、側耳、平菇、秀珍菇、北風菌、鮑魚菇或天喜菇等。^[5]在繁多的譯名之中，有些又與同為側耳屬（Pleurotus）的夏季鮑魚菇（Pleurotus cystidiosus）和杏鮑菇（Pleurotus eryngii）等，用字雷同。故本文採英文學名，以避免混淆。^[6]

參考資料

1. Adamatzky A. (2018) ‘Towards fungal computer’. Interface Focus, 8(6).
2. ‘Professor Andrew Adamatzky’. University of the West of England. (Accessed on 24 MAR 2023)
3. Nikolaidou, A., Phillips, N., Tsompanas, MA. et al. (2023) ‘Responsive fungal insoles for pressure detection’. Scientific Reports, 13, 4595.
4. The Trustees of Indiana University. (18 JAN 2018) ‘ARCHIVED: What are blackouts, brownouts, spikes, surges, and sags?’. University Information Technology Services.
5. 王伯徹「秀珍菇－Oyster Mushroom」國立自然科學博物館，數位典藏國家型科技計劃（Accessed on 24 MAR 2023）
6. 王伯徹「夏季鮑魚菇」國立自然科學博物館，數位典藏國家型科技計劃（Accessed on 25 MAR 2023）

人對自身歷史的好奇歷久彌新。最近十年古代 DNA 研究大行其道，光是發表於 Cell、Nature、Science 的論文就多到要辛苦讀完，加上其他期刊更是眼花撩亂。「古代遺傳學」的衝擊毋庸置疑，開創者帕波（Svante Pääbo）足以名列歷史偉人；然而，得知 2022 年諾貝爾生理或醫學獎由他一人獨得 ，還是令人吃驚——諾貝爾獎竟然會頒給人類演化學家？

諾貝爾獎有物理獎、有化學獎，但是沒有生物學獎，而是「生理或醫學獎」。帕波獲獎的理由是：「發現滅絕人類的基因組以及研究人類演化」。乍看和生理或醫學沒有關係，深入思考……好像還真的沒有什麼關係。

偷用強者我朋友的感想：「應該就是選厲害的。第一個和生理或醫學無關的生理或醫學獎得主，聽起來滿屌的」。

帕波直接的貢獻非常明確，在他的努力下，重現消失數萬年的尼安德塔人（Neanderthal）基因組。他為什麼想要這樣做，過程中經歷什麼困難，發現又有什麼意義呢？

喜愛古埃及的演化遺傳學家

帕波公元 1955 年在瑞典出生，獲獎時 67 歲。他從小對古埃及有興趣，大學時選擇醫學仍不忘古埃及，但是一生都在追求新奇的帕波，嫌埃及研究的步調太慢，後來走上科學研究之路。1980 年代初博士班時期，他使用當時最高端的分子生物學手段探討免疫學，成果發表於 Cell 等頂尖期刊，可謂免疫學界的頂級新秀。

然而，他始終無法忘情逝去的世界。1984 年美國的科學家獲得斑驢的 DNA 片段，轟動一時。斑驢已經滅絕一百年，能夠由其遺骸取得古代 DNA，令博士生帕波大為震撼。他很快決定結合自己的專業與興趣，嘗試由古埃及木乃伊取得 DNA，並且獨立將結果發表於 Nature 期刊。

博士畢業後，帕波義無反顧地轉換領域，遠渡美國追隨加州柏克萊大學的威爾森（Allan Wilson）。威爾森在 1970 年代便開始探討分子演化，後來又根據不同人類族群間粒線體 DNA 的差異，估計非洲以外的人群，分家只有幾萬年，支持智人出非洲說。

帕波正式投入相關研究後意識到，從古代樣本取樣 DNA 的汙染問題相當嚴重。這邊「汙染」的意思是，並非抓到樣本內真正的古代 DNA 目標，而是周圍環境、實驗操作者等來源的 DNA；包括他自己之前的木乃伊 DNA，很可能也不是真正的古代 DNA。另一大問題是，生物去世後 DNA 便會開始崩潰，經歷成千上萬年後，樣本中即使仍有少量遺傳物質殘存，含量也相當有限。

帕波投入不少心血改善問題。例如那時新發明的 PCR 能精確並大量複製 DNA，他馬上用於自己的題目（更早前是利用細菌，細菌繁殖時順便生產 DNA）。多年嘗試後，他決定放棄埃及木乃伊（埃及木乃伊的基因組在 2017 年成功），改以遺傳與智人差異較大的尼安德塔人為研究對象。

取得數萬年前尼安德塔人的 DNA

根據現有的證據，尼安德塔人是距今約 4 萬到 40 多萬年前的古人類。確認為尼安德塔人的第一件化石，於 1856 年在德國的尼安德谷發現，並以此得名（之前 2 次更早出土化石卻都沒有意識到）。這是我們所知第一種，不是智人的古代人類（hominin）。

• 延伸閱讀：直布羅陀，第二位尼安德塔人Forbes’ Quarry的DNA

對於古人類化石，一百多年來都是由考古與型態分析。帕波帶著遺傳學工具投入，不但增進考古和古人類學的知識，也拓展了遺傳學的領域。他後來前往德國的慕尼黑大學，幾年後又被挖角到馬克斯普朗克研究所，領導萊比錫新成立的人類演化部門，多年來培養出整個世代的科學家，也改變我們對人類演化的認知。

帕波在 1996 年首度取得尼安德塔人的 DNA 片段，來自粒線體。他為了確認結果，邀請一位美國小女生重複實驗，驗證無誤，她就是後來也成為一方之霸的史東（Anne Stone）。比較這段長度 105 個核苷酸的片段，尼安德塔人與智人間的差異，明顯超過智人與智人。

然而，粒線體只有 16500 個核苷酸，絕大部分遺傳訊息其實藏在細胞核的染色體中。想認識尼安德塔人的遺傳全貌，非得重現細胞核的基因組。

可是一個細胞內有數百套粒線體，只有 2 套基因組，因此粒線體 DNA 的含量為細胞核數百倍；而且染色體合計超過 30 億個核苷酸，數量無比龐大。可以說，細胞核基因組可供取材的 DNA 量少，需要復原的訊息又多，比粒線體更難好幾個次元。

方法學與時俱進：從 PCR 到次世代定序

一開始，帕波與合作者使用 PCR，但是帕波知道這是死路一條。取樣 DNA 會破壞材料，尼安德塔人的化石有限；PCR 一次又只能復原幾百核苷酸，要完成 30 億的目標遙遙無期。

帕波持續努力克服難關。2000 年人類基因組首度問世，採取「霰彈槍」定序法，大幅提升效率；也就是將 DNA 序列都打碎，一次定序一大堆片段，再由電腦程式拼湊。帕波因此和 454 生命科學公司合作，改用新的次世代定序法，偵測化石中的古代 DNA。2006 年發表的論文可謂里程碑，報告次世代定序得知的 100 萬個尼安德塔人核苷酸，足以進行一些基因體學的分析。

帕波當時在美國的合作者魯賓（Edward Rubin）持續使用 PCR，雙方分歧愈來愈大，終於分道揚鑣。所以很可惜地，2010 年尼安德塔人基因組論文發表時，魯賓沒有參與到最後。這是人類史上第一次，取得滅絕生物大致完整的基因組，也是帕波獲頒諾貝爾獎的直接理由。

鐵證：尼安德塔人與智人有過遺傳交流

這份拼湊多位尼安德塔人的基因組，儘管品質不佳，卻足以解答一個問題：尼安德塔人與智人有過混血嗎？答案是有，卻和本來想的不一樣。尼安德塔人沒有長居非洲，主要住在歐洲、西南亞、中亞，也就是歐亞大陸的西部。假如與智人有過混血，歐洲人應該最明顯。結果並非如此。

帕波的組隊能力無與倫比，他廣邀各領域的菁英參與計畫，不只取得 DNA 資料，也陸續研發許多分析資料的手法，其中以哈佛大學的瑞克（David Reich）最出名。

分析得知，非洲以外，歐洲、東亞、大洋洲的人，基因組都有 1% 到 4% 能追溯到尼安德塔人（後來修正為 2% 左右）。所以雙方傳承至今的混血，發生在智人離開非洲以後，又向各地分家以前；並非尼安德塔人主要活動的歐洲。

首度由 DNA 定義古代新人類：丹尼索瓦人

復原古代基因組的工作相當困難，不過引進次世代定序後，從不可能的任務降級為難題，尼安德塔人重出江湖變成時間問題。出乎意料，同樣在 2010 年，帕波戰隊又發表另外 2 篇論文，描述一種前所未知的古人類：丹尼索瓦人（Denisovan）。不是藉由化石，而是首度由 DNA 得知新的古代人種。

丹尼索瓦人得名於出土化石的遺址（地名來自古時候當地隱士的名字），位於西伯利亞南部的阿爾泰地區，算是中亞。帕波對這兒並不陌生，之前俄羅斯科學家在這裡發現過尼安德塔人化石，而且由於乾燥與寒冷，預計化石中的古代 DNA 保存狀況應該不錯。

帕波戰隊對丹尼索瓦洞穴中的一件小指碎骨定序，首先拼裝出粒線體，驚訝地察覺到這不是智人，卻也不是尼安德塔人，接下來的細胞核基因組重複證實此事。它們變成前後 2 篇論文，帕波出名的不喜歡物種爭論，不使用學名，所以直稱其為「丹尼索瓦人」。

還有幾顆丹尼索瓦洞穴出土的牙齒也尋獲粒線體，而且這些臼齒特別大，型態前所未見。奇妙的是，丹尼索瓦人粒線體、基因組的遺傳史不一樣；和智人、尼安德塔人相比，尼安德塔人的粒線體比較接近智人，細胞核基因組卻比較接近丹尼索瓦人。

這反映古代人類群體間的遺傳交流相當複雜，不只是智人、尼安德塔人，也不只有過一次。後來又在丹尼索瓦洞穴發現一位爸爸是丹尼索瓦人、媽媽是尼安德塔人的混血少女，更是支持不同人群遺傳交流的直接證據。

• 延伸閱讀：首度發現！媽媽是尼安德塔人、爸爸是丹尼索瓦人的混血中二少女

回溯分歧又交織的人類演化史

重現第一個尼安德塔人基因組後，帕波戰隊持續改進定序與分析的技術，也獲得更多樣本，深入不同族群的分家年代、彼此間的混血比例等問題，新知識不斷推陳出新。

丹尼索瓦人方面，如今仍無法確認他們的活動範圍，不過很可能是歐亞大陸偏東部的廣大地區。一如尼安德塔人，丹尼索瓦人也與智人有過遺傳交流。

最初估計某些大洋洲人配備 4% 到 6% 的丹尼索瓦人血緣，後來修正為 2% 左右（不同方法估計的結果不一樣，總之和尼安德塔血緣差不多）。不同智人具備丹尼索瓦 DNA 的比例差異頗大，某些大洋洲人之外，東亞族群也具備些許，歐亞大陸西部的人卻幾乎沒有。

至今年代最古早的人類 DNA，來自西班牙的胡瑟裂谷（Sima de los Huesos），距今 43 萬年左右（最早的是超過一百萬年的古代象，由受到帕波啟發的其餘團隊發表）。根據 DNA 特徵，胡瑟裂谷人的細胞核基因組更接近尼安德塔人，可以視作初期的尼安德塔人族群。然而，他們的粒線體卻更像丹尼索瓦人。

帕波開發的研究方法，不只針對消逝的智人近親，也能用於古代智人與其他生物，累積一批數萬年前智人的基因組。釐清近期的混血事件外，還能探討不同人群當初分家的時期。估計尼安德塔人、丹尼索瓦人約在 40 多萬年前分家，他們和智人的共同祖先，又能追溯到距今 50 到 80 萬年的範圍。

智人何以為智人？遠古血脈的傳承，磨合，新適應

消逝幾萬年的尼安德塔人、丹尼索瓦人，皆為智人的極近親。由於數萬年前的遺傳交流，仍有一部分近親血脈流傳於智人的體內。這些血脈經過數萬年，早已融入成為我們的一部分。

智人的某些基因與基因調控，受到遠古混血影響。最出名的案例，莫過於青藏高原族群（圖博人或藏人）的 EPAS1 基因繼承自丹尼索瓦人，比智人版本的基因更有利於適應缺氧。另外也觀察到許多案例，與免疫、代謝等功能有關。

近年 COVID-19（武漢肺炎、新冠肺炎）席捲世界，觀察到感染者的症狀輕重受到遺傳差異影響；其中至少兩處 DNA 片段，一處會增加、另一處降低住院的機率，都可以追溯到尼安德塔人的遠古混血。

非洲外每個人都有 1% 到 2% 血緣來自尼安德塔人，不同人遺傳到的片段不一樣。將不同智人個體的片段拼起來，大概能湊出 40% 尼安德塔人基因組（不同算法有不同結果），也就是說，當初進入智人族群的尼安德塔 DNA 變異，不少已經失傳。

失傳可能是機率問題，某一段 DNA 剛好沒有智人繼承。但是也可能是由於尼安德塔 DNA 變異，對智人有害或是遺傳不相容，而被天擇淘汰。遺傳重組之故，智人基因組上每個位置，繼承到尼安德塔變異的機率應該差不多；可是相比於體染色體，X 染色體的比例卻明顯偏低；這意謂智人的 X 染色體，不適合換上尼安德塔版本。

• 延伸閱讀：追溯丹尼索瓦人與尼安德塔人，在智人族群留下的遺傳線索

智人之所以異於非人者幾希？藉由比較智人的極近親尼安德塔人，能深入思考這個大哉問。是哪些遺傳改變讓智人誕生，後來又衍生出什麼不可取代的遺傳特色？另一方面也能反思，某些我們以為專屬智人的特色，其實並非智人的專利。

分析遺傳序列，畢竟只是鍵盤辦案，一向雄心壯志的帕波，當然想要更進一步解答疑惑。比方說，尼安德塔人、智人間某處 DNA 差異對神經發育有什麼影響？體外培養細胞、模擬器官發育的新穎技術，如今也被帕波引進人類演化學的領域。

• 延伸閱讀：短篇 比起智人，尼安德塔人痛覺可能更敏感？

瑞典與愛沙尼亞之子，德國製造，替人類做出卓越貢獻的人

回顧完帕波到得獎時的精彩成就，他的工作與生理或醫學有哪些關係，各位讀者可以自行判斷。我還是覺得沒什麼直接關係，如遠古混血影響病毒感染的重症機率這種事，那些 DNA 變異最初是否源自尼安德塔人，其實無關緊要。不過多少還是有些影響，像是為了研究古代基因組而研發出的基因體學分析方法，應該也能用於生醫領域。

帕波 2014 年時發表回憶錄《尋找失落的基因組》，自爆許多內幕。台灣的翻譯出過兩版，可惜目前絕版了。我在 2015 年、2019 年各寫過一篇介紹。書中有許多值得玩味之處，不同讀者會看到不同重點，有興趣可以找來閱讀，看看有什麼啟發。

• 延伸閱讀：《尼安德塔人：尋找失落的基因組》-科學界30年第一手內幕揭秘
• 延伸閱讀：請給我一些錢、機器，跟尼安德塔人骨頭－《尋找失落的基因組》＋《每個人的短歷史》 

主題是諾貝爾獎就不能不提，帕波得獎也讓諾貝爾新添一組父子檔，他的爸爸伯格斯特龍（Sune Karl Bergström）是 1982 年生理或醫學獎得主。為什麼父子不同姓？因為他是隨母姓的私生子，父子間非常不熟。

他的媽媽卡琳．帕波（Karin Pääbo）是愛沙尼亞移民瑞典的化學家，2007 年去世前曾在訪問提及，她兒子在 13、14 歲時從埃及旅遊回來，對科學產生興趣。帕波獲頒諾貝爾獎後受訪提到，可惜媽媽已經去世，無法與她分享榮耀。移民異國討生活的單親媽媽，能夠養育出得到諾貝爾獎的兒子，也可謂偉大成就。

人類演化的議題弘大淵博，但是究其根本，依然要回歸到一代一代的傳承。每個人都無比渺小，卻也是全人類中的一份子，親身參與其中。諾貝爾生理或醫學獎 2022 年的頒獎選擇，乍看突兀，仔細思索卻頗有深意。帕波的研究也許很不生理或醫學，卻再度強化諾貝爾奬設立的精神：「獎勵替人類做出卓越貢獻的人」。

• 帕波得獎後接受電話訪問：

延伸閱讀

• 請給我一些錢、機器，跟尼安德塔人骨頭－《尋找失落的基因組》＋《每個人的短歷史》 
• 《尼安德塔人：尋找失落的基因組》-科學界 30 年第一手內幕揭秘
• 不用觀落陰，DNA 帶你重回人類大歷史現場 ——古代 DNA 追追追（上）
• 啊~ 追著你的人、追著你從哪來、追著你的發展歷史——古代 DNA 追追追（下）
• 想重現侏儸紀公園？先征服古代 DNA 的種種難題！
• 人類祖源懶人包
• 人類古代 DNA 懶人包，2021 年
• 克羅馬儂人是什麼人？尼安德塔人跟智人是不是同種？
• 直布羅陀，第二位尼安德塔人 Forbes’ Quarry 的 DNA
• 住在中亞 Chagyrskaya 的尼安德塔人，人口未滿 60
• 沒有化石沒關係，從泥土也能取得尼安德塔人 DNA！
• 首度發現！媽媽是尼安德塔人、爸爸是丹尼索瓦人的混血中二少女
• 丹尼索瓦人（上）：尼安德塔人的神秘近親
• 丹尼索瓦人（中）：他們仍活在我們體內
• 丹尼索瓦人（下）：翻轉人類演化學的古人種
• 丹尼索瓦人小指不像尼安德塔人，比較像是智人
• 20 萬年前丹尼索瓦人，溫暖氣候的優秀獵人
• 丹尼索瓦洞穴泥土中的 DNA，丹尼索瓦人，尼安德塔人，智人
• 沒有化石，也能用表觀遺傳學重建丹尼索瓦人的長相？
• 43 萬年前胡瑟裂谷化石，DNA 更接近尼安德塔人
• 智人與尼安德塔人 10 萬年前有過混血
• 尼安德塔人原本的 Y 染色體，被智人流取代
• 最初移民歐洲的智人，與尼安德塔人情慾交流，但是後來滅團
• 超過 4.5 萬年捷克金馬小姐，最古早已知智人 DNA
• 尼安德塔人與穿越時代的腸道菌！與古代人共生，是怎樣的微生物？
• 我們都有尼安德塔人的血統，但你知道你有多尼安德塔嗎？
• 與尼安德塔人和丹尼索瓦人，都混血過的美拉尼西亞人
• 遠古情慾流動，美拉尼西亞人收到的遺傳利益
• 追溯丹尼索瓦人與尼安德塔人，在智人族群留下的遺傳線索
• 滅亡萬年的尼安德塔人，他們的 DNA 仍影響著現代人？
• 冰島族群研究，尼安德塔 DNA 對現代人影響可能很小很小
• 巴瑤人 x 脾臟 x 基因變異：讓真人版水行俠潛水很久的秘密是？
• 源自尼安德塔人的 DNA，讓 WARS 嚴重機率增加？
• 源自尼安德塔人的基因，讓 WARS 重症機率降低
• 短篇 比起智人，尼安德塔人痛覺可能更敏感？
• 人類的下個階段，從「神獸」開發潛能到「神人」？——《再．創世》專題

參考資料

1. Press release: The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2022. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach AB 2022. Wed. 5 Oct 2022.
2. Advanced information. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach AB 2022. Wed. 5 Oct 2022.
3. Geneticist who unmasked lives of ancient humans wins medicine Nobel
4. Ancient DNA pioneer Svante Pääbo wins Nobel Prize in Physiology or Medicine
5. Nature 論文蒐集「Nobel Prize in Physiology or Medicine 2022」
6. Estonian descendant Svante Pääbo awarded Nobel prize

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁。

牛奶、羊奶等生乳中含有乳糖（lactose），可以被乳糖酶（lactase）分解。但是小朋友長大以後，乳糖酶基因便不再表現，失去消化乳糖的能力。幾千年前，世界各地卻出現多款基因突變，讓人能一輩子保有乳糖酶。2022 年一項針對歐洲的研究提出觀點：這項能力之所以受到天擇喜好，是因為能避免拉肚子！？

史上最強遺傳適應，演化過程出乎意料？

人類原本和眾多哺乳動物一樣，小時候依賴母乳餵食，長大後不再喝奶，乳糖酶也失去作用。但是隨著人類馴化牛、羊等動物，即使是成年人也常有機會吃奶。

另一方面，由於乳糖酶基因外頭的調控位置突變，使得許多歐洲、非洲人的酵素在成年後可以持續作用，稱為乳糖酶持續性（lactase persistence，簡稱 LP，也就是乳糖耐受），而且同樣效果的不同突變，至少獨立誕生過 5 次。

具有某方面優點，使得存在感增加的 DNA 變異，稱作遺傳適應（genetic adaptation）。已知的人類案例非常多，天擇的影響力有強有弱，LP 算是受到最強烈天擇力量的基因之一。

由此推敲，當人類開始養牛、養羊，又吃奶以後，同時衍生 LP 應該是順理成章的事？然而，一系列考古學、遺傳學、古代遺傳學的探索，卻徹底打破上述看似合理的推論。

首先，考古學調查發現人類在中東馴化牛、羊，吃奶的歷史至少有 9000 年，接著距今 7000 年前已經引進歐洲多處。再來，由遺骸中直接取得古代 DNA 得知，LP 遺傳變異要等到 4000 多年前才出現，而且超過 3000 年前都還很小眾，最近 2000 年內才大幅提升存在感。

• 延伸閱讀：起司、優格與馬奶酒：歐亞草原的乳製品，開啟遊牧民族新時代！

顯而易見，人類開始吃奶的年代，比獲得成年後消化乳糖的能力，更早好幾千年。 2022 年新發表的研究透過更廣泛的取樣分析，再度確認這件事。

再度確認：吃奶比遺傳突變更早好幾千年

隨著技術進步，如今有好幾種方法判斷古代人會不會吃奶，像是分析牙結石中的乳蛋白、容器中的乳脂質等等。新研究偵測陶器中的乳脂質，包括以前發表 188 處，以及新取得 366 處，總共 554 處中東、歐洲的遺址中，得知 6899 件乳製品存在的紀錄。

吃奶的文化能追溯到中東，新石器時代擁有農業的人群，帶著他們的牛、羊一起移民歐洲，也將吃奶文化傳入歐洲。到了距今 7000 年前，歐洲各大地區已經出現乳製品。也許不見得會直接喝生乳，不過肯定存在起司等生乳加工的食品。

比較特殊的是巴爾幹半島，現在的希臘。那時居民會養牛，養羊，吃肉肉；但是分析超過 870 件陶器，完全見不到乳脂質的蹤影。此處或許更晚才建立起吃奶文化。

總之，7000 年前吃奶文化已經廣傳歐洲各地。相比之下，比對不同年代、地點的死人骨頭取樣，消化乳糖的 LP 遺傳變異最早在 4600 年前現蹤，比吃奶晚很多。

而且 LP 出現一段時間後，存在感依然非常低，距今 3000 到 5000 年前的青銅時代，LP 並沒有什麼過人之處。到此為止，LP 只能說是人類族群中的一款普通變異，還不能算是遺傳適應。

• 延伸閱讀：不同地區的 LP 上升年代不一致，例如不列顛就比較早 〈青銅時代晚期，不列顛大量移民，和凱爾特語有關？〉

現代社會：能代謝乳糖沒有好處，不能代謝只有小小壞處

儘管比本來以為的晚很多，LP 遺傳變異在歐洲族群的比例，還是於最近 3000 年內明顯上升。它到底因為什麼優點才受到天擇青睞，歷來爭論不休，有人提出營養、維生素D 等假說，可是都缺乏決定性的證據。

搜集幾十萬人遺傳資訊的英國生物樣本庫（UK Biobank），近來被大量用於各色分析。這項研究從中探討 LP 的影響，分析對象中大部分人具有 LP，少數人沒有（論文用語是 lactase non-persistent，縮寫為 LNP，也就是乳糖不耐）。比對得知，LP 並不會影響喝奶、食用乳製品的行為。

直接喝奶才有乳糖代謝的問題，加工成起司等乳製品可以避免，但是「問題」也許不是真的問題。更進一步比對，LP 對於健康狀況也沒什麼影響。簡單說就是：對 33 萬位英國人的分析發現，LP 與否，無關緊要。

加上其餘資訊推論，現代社會在正常情況下，缺乏 LP 大概就是喝奶拉肚子，不是什麼嚴重的問題。例如隨著中國經濟發展，沒有 LP 的中國人大量喝奶，多數也沒怎麼樣。

這也符合台灣人的經驗，台灣人配備 LP 的比例不高，可是隨著飲食習慣改變，多數人也就是這樣喝奶。另外喝奶會改變人的腸道菌，影響消化狀況，也是一個影響因素。

飢荒、疾病，時代力量的逆境考驗？

為了解釋歐洲歷史上 LP 比例的大幅上升，許多論點提出喝奶的優點，但是想想頗有可疑。把鮮奶加工製成乳製品，就能輕易抵銷 LP 問題，即使是飢荒時節也不例外；不能直接喝奶也不會餓死，吃起司就好。在營養加分方面，能喝奶真的有什麼優勢嗎？

由人群中遺傳變異的比例變化，我們能評估天擇影響的結果，但是不見得能抓到當初天擇真正的目標。新研究的分析指出，LP 的意義似乎不在創造優勢，而是避免劣勢。

跑完一大堆統計分析後，有兩項因素和 LP 的關聯性最高。一項是人口數量的波動，另一項是人口的密度。論文的解釋是，人口數量波動和飢荒有關（飢荒讓人口減少），密度和傳染病有關（人變多會增加傳染病的機率）。

沒有 LP 的人直接喝奶，副作用往往是腹瀉，在豐衣足食的現代社會多半沒有大害，還能刺激代謝，順便減肥；雖然對某些人而言，拉肚子依然是困擾的問題。

至於營養不良的人，腹瀉更可能出問題；某些疾病下，拉肚子造成脫水，容易重傷害健康。時常被營養不良、傳染病、飢荒等災厄糾纏，是古代的常態。

由此推論，不論是饑荒的短期逆境，或是傳染病的長期逆境（論文沒有特別討論，我想也包括寄生蟲？），配備 LP 的人由於能少拉肚子，生存機率也會大一點。

魔鬼藏在拉肚子？

影響最大的年齡層可能介於 5 到 18 歲。此一小大人的階段，乳糖酶將漸漸失去作用；營養不良、體弱多病的人身體比較脆弱，拉肚子是要命的事，這或許正是天擇的目標！

古時候衛生狀況不佳，拉肚子大概很常見，而未成年人的死亡率也遠勝現在，小孩死掉並不意外。在此之下，能減少拉肚子的 LP 遺傳變異，長期累積下來，正面影響力或許頗為可觀。

這項研究的說法是否正確？它仍不足以算是決定性的證據，不過脈絡頗有道理。非洲也有多個獨立誕生的 LP 遺傳變異，相較於歐洲了解少很多，這是個潛在的研究方向。

另外不可忽視，讓乳糖酶維持作用的 LP 遺傳變異，也受到飲食習慣、生活背景影響，不單純是遺傳的事。例如自古牧業發達的蒙古、哈薩克，居民的 LP 比例一直很低，幾千年來也活得很好。少拉肚子也許能解釋歐洲的狀況，其餘地區不宜過度延伸。

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參考資料

1. Evershed, R. P., Davey Smith, G., Roffet-Salque, M., Timpson, A., Diekmann, Y., Lyon, M. S., … & Thomas, M. G. (2022). Dairying, diseases and the evolution of lactase persistence in Europe. Nature, 1-10.
2. The mystery of early milk consumption in Europe
3. Famine and disease drove the evolution of lactose tolerance in Europe
4. How humans’ ability to digest milk evolved from famine and disease
5. Ancient Europeans farmed dairy—but couldn’t digest milk

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁。