紅髮人不會曬黑、更難麻醉？僅占全球不到 2% ，紅髮人的秘密不簡單！
髮色絕對是人與人之間，外貌差異最明顯的特徵之一，拜染髮劑所賜，我們在生活中能見到各式各樣的髮色，不同年度和季節，甚至會出現像是「奶茶棕、亞麻綠、霧灰藍」的髮色流行趨勢！
然而，當我們撇去染髮劑帶來的效果後，全世界各地人們的天然髮色其實 主要 只有 4 種而已！其中，黑色是最常見的顏色，也是臺灣人最熟悉的髮色，占世界總人口的 80% 左右，其次是棕色，然後是金色和紅色。
在天然髮色中，紅髮是最罕見的髮色，在全球總人口中所占的比例不到 2%，紅髮人主要分佈在歐洲西部與北部，特別是在英國不列顛島附近的地區。
關於紅頭髮，坊間有一個有趣的傳聞——紅髮人比較難麻醉！
近期美國麻省總醫院的團隊，發表在 Science Advances 期刊上的研究1 ，或許能讓我們一窺這個傳聞背後的可能機制。
髮色怎麼來的？ 人類的髮色是怎麼產生的？讓我們從毛囊 (Hair follicle) 說起。
毛囊是皮膚的附屬器官 (appendages) ，而毛髮就是由毛囊所生成的。毛囊除了用來生長毛髮，也可幫助維持表皮的機能，免受外界環境的損傷，在組織更新和外傷修復中發揮重要作用2 。
髮色則是由毛囊中的黑素細胞 (Melanocyte) 所決定，黑素細胞會隨著毛囊的生長，將產生的黑色素嵌入毛髮中，使其看來有顏色。
毛囊中的黑素細胞會生產兩種黑色素 (Melanin)：真黑色素 (eumelanin) 及褐黑素 (pheomelanin) ，真黑色素的含量越多，毛色越黑；褐黑色素越多則偏紅。
黑色素除了會影響毛髮、皮膚和瞳孔的顏色，也是重要的物理防曬劑。可以幫我們吸收過多的紫外線，保護皮膚中細胞的 DNA 不會受到紫外線傷害。
造就紅髮的重要基因——MC1R 研究顯示，與紅髮關係最密切的基因是 MC1R 。
MC1R 的蛋白質產物為黑素皮質素受體 1 (melanocortin 1 receptor，MC1R) ，其主要表現在皮膚細胞及黑素細胞的細胞膜上。
黑素皮質素受體 1 會受黑素皮質素 (Melancortin) 的活化，黑素皮質素受體 1 活化後會改變黑素細胞產生的黑色素種類3 ：當黑素細胞上的黑素皮質素受體 1「未」 受到黑素皮質素的活化時，是產生褐黑素 為主，反之，但黑素皮質素受體 1 被活化後，就會改為產生真黑色素 ，讓皮膚和髮色變深。
紅髮的人因 MC1R 基因有突變，黑素細胞上的黑素皮質素受體 1 無法被正常活化 ，這讓黑素細胞無法產生真黑色素，而是不斷產生褐黑素，因此讓髮色呈紅黃色。
如果你天生紅髮，就不怕被曬黑？ 你知道嗎？因黑素細胞無法生成真黑色素，所以紅髮的人皮膚「不會被太陽曬黑」！
雖然這聽來是很多人夢寐以求的能力，但其實一點也不好。
前面有提到，黑色素的一個重要功能，就是抵禦紫外線對皮膚細胞的傷害，因此紅髮的人若沒有做好防曬，很容易曬傷，罹患皮膚癌的比率也比常人更高4 ！
雖然造成紅髮的基因主要受 MC1R MC1R MC1R 這麼有決定性5 。
紅髮人比較難麻醉？傳聞還是真有此事？ 在麻醉界有個傳聞，那就是紅髮的病患需要更多麻醉劑才能麻醉。
2005 年，美國路易斯維爾大學的研究團隊，就對這個傳聞做研究6 ，該研究分別對 30 名黑髮女性和 30 名紅髮女性，進行疼痛與麻醉測試。
結果顯示，紅髮的人對熱疼痛更敏感、對連續性疼痛刺激（如電引起的疼痛）較不敏感，而且紅髮的人確實需要更大劑量的麻醉劑才能被麻醉！
這表示髮色可能與改變人「對某些類型疼痛的敏感性」，以及「麻醉抗性」有關。
找出 MC1R 基因與疼痛的連結有了上述研究的基礎，美國麻省總醫院的團隊決定深入了解其中的分子機制。
科學家選用一株和造成人類紅髮機制類似的小鼠，這些小鼠由於 MC1R 的突變，導致黑素皮質素受體 1 無法發揮作用，因此黑素細胞無法產生真黑色素，而讓毛色呈紅色。
跟紅髮的人類一樣，科學家也發現，這些紅毛小鼠對疼痛的耐受性比正常小鼠更高。
MC1R 突變的小鼠，毛色也呈紅色。圖／參考文獻 1為甚麼紅毛小鼠也比較不怕痛？其中的原因頗複雜，讓我們一起慢慢拆解箇中奧妙！
首先，黑素皮質素受體 1 的活化除了會促使黑素細胞產生真黑素，同時也會讓黑素細胞產生前腦啡黑細胞促素皮促素 (Pro-opiomelanocortin, POMC) 。
POMC 是甚麼？可以把它想成是一個「激素複合體」，也就是 POMC 會被酵素切割成不同片段，而每個片段在被細胞修飾後，都能作為一種激素使用。
目前知道 POMC 主要會分成成四種激素7 ：
α-黑色素細胞刺激素 (α-Melanocyte-stimulating hormone, α-MSH) 促腎上腺皮質素 (adrenocorticotropic hormone, ACTH) β-內啡肽 (β-Endorphin) 甲硫腦素 (Met-enkephalin) 這四種激素每個要細講都很有故事，建議有興趣的讀者可自行查閱（畢竟它們不是這篇文章的主角），這邊只簡單羅列一下它們的功能：
α-黑色素細胞刺激素( α-MSH)：與調節食慾、性慾和黑色素生成有關 促腎上腺皮質素 (ACTH)：調控糖皮質素 (glucocorticoid) 的分泌，糖皮質素是腎上腺皮質素的一種，與人體內糖、脂肪、和蛋白質的生物合成和代謝的作用有關，還具有抗發炎、免疫抑制與中樞興奮等作用 β-內啡肽 (β-Endorphin)和甲硫腦素 (Met-enkephalin)：前者是腦內啡，後者是腦啡肽。兩者都是內源性鴉片物質，會和中樞神經系統內的神經細胞，其細胞膜上的鴉片類受體 (Opioid receptors) 結合，達到鎮痛的效果。 當 MC1R 基因突變後，POMC 也沒了 紅毛小鼠因 MC1R 突變，使黑素細胞上的黑素皮質素受體 1 無法被活化，也就無法產生 POMC，由 POMC 分出的四種激素也不會產生。
起初研究團隊懷疑紅毛小鼠是因為 β-Endorphin 這種具有鎮痛效果的激素減少，而改變牠們的疼痛耐受性，但研究顯示，破壞正常小鼠產生 β-Endorphin 的能力，或者破壞正常小鼠神經細胞上的鴉片類受體，都不會讓小鼠的疼痛耐受性上升，只有破壞紅毛小鼠的鴉片類受體 ，才會降低牠們的疼痛耐受性。
因此他們排除紅毛小鼠是因 β-Endorphin 的減少，而有較高的疼痛耐受性，但鴉片類受體產生的下游訊號，會影響疼痛耐受性。
β-Endorphin 和鴉片類受體異常，不影響正常小鼠的疼痛耐受性。但鴉片受體異常，會降低紅毛小鼠的疼痛耐受性。圖／參考文獻 1 接著研究團隊把目光放在 POMC 所分出的另一個激素：α-MSH 上。
研究顯示，紅毛小鼠血液內的 α-MSH 量確實有減少。因此他們把 α-MSH 重新補充到紅毛小鼠體內，看會發生甚麼狀況，結果顯示，隨著 α-MSH 的量上升，紅毛小鼠的疼痛耐受性降低了！
這個結果讓研究團隊推測，神經細胞上 α-MSH 受體是影響紅毛小鼠疼痛耐受性的關鍵。
補充 α-MSH (Melanotan II) 會讓紅毛小鼠的疼痛耐受性降低。圖／參考文獻 1 當「親戚」也參一腳，耐痛能力又不同！ 好巧不巧，神經細胞上 α-MSH 的受體，和黑素皮質素受體 1 是親戚，那就是黑素皮質素受體 4 (melanocortin 4 receptor，MC4R) ，而黑素皮質素受體 4 在人體中與食慾、性慾和食物代謝功能等有關8 。
研究團隊發現，破壞正常小鼠的黑素皮質素受體 4 後，牠們的疼痛耐受性確實上升了，這顯示黑素皮質素受體 4 確實會影響小鼠的疼痛耐受性。另外和紅毛小鼠（黑素皮質素受體 1 異常）一樣，黑素皮質素受體 4 異常的小鼠，如果鴉片類受體的下游訊號被抑制，疼痛耐受性也會降低。
MC4R 異常和紅毛小鼠一樣的疼痛耐受性會上升。同樣的，抑制鴉片類受體（加入 Naloxone）會讓 MC4R 異常和紅毛小鼠的疼痛耐受性降低。圖／參考文獻 1 耐痛的兩個關鍵：MC4R、鴉片類受體 腦導水管周圍灰質 (Periaqueductal gray, PAG) 的細胞會分泌腦啡肽抑制疼痛，PAG 的已知功能包括對疼痛的調控、防衛行為、生殖行為和發聲等功能，科學家也在小鼠的 PAG 區域觀察到：
鴉片類受體和黑素皮質素受體 4 會同時表現在此區的神經細胞上。
根據人腦的基因表現資料庫，研究團隊指出，除了 PAG 外，大腦中還有其他區域也會同時表現鴉片類受體和黑素皮質素受體 4，也有其他研究顯示，部分同時表現鴉片類受體和黑素皮質素受體 4 的區域，與調控疼痛有關1 。
綜合以上結果，研究團隊提出以下的模型：中樞神經細胞中的鴉片類受體和黑素皮質素受體 4 在調節疼痛上，彼此是互相抗衡的 ！
也就是說，鴉片類受體的功能，是「抑制」疼痛；黑素皮質素受體 4 則相反，是「增加」疼痛。
而小鼠對疼痛的耐受性，會因這兩個受體下游訊號的平衡不同而被影響。
研究團隊提出的模型：神經細胞上的鴉片類受體和 MC4R 的平衡，會影響小鼠的疼痛耐受性。圖／參考文獻 1 根據提出的模型，他們推測紅毛小鼠的疼痛耐受性較高的原因如下：
紅毛小鼠因 MC1R 異常，無法產生POMC。這會讓小鼠體內的β-Endorphin和α-MSH的量降低。這兩個激素的降低，會讓神經細胞上的鴉片類受體和MC4R的下游訊號降低。但小鼠體內除了β-Endorphin，還有其他內源性鴉片物質 (如Endomorphin)可以活化鴉片類受體，讓鴉片類受體的下游訊號不像 MC4R 減少的那麼多。因此在神經細胞中，止痛的訊號 (鴉片類受體) 強過疼痛的訊號 (MC4R)，這就讓紅毛小鼠有更強的疼痛耐受性了。
科學家尚未找出紅髮人不怕痛的細節 雖然小鼠的實驗結果顯示，黑素皮質素受體 1 異常會讓疼痛耐受性上升，但這個結果顯然跟以往的人類研究結果不太一樣，先前的研究顯示紅髮人對不同類型的疼痛，耐受性並不相同。
另外研究團隊提出的類鴉片受體／MC4R 平衡模型 ，是否在人體上也適用，還需要很多測試，畢竟人體產生 POMC 和內源性鴉片物質的機制，比小鼠更複雜。
而關於麻醉的問題，小鼠實驗（或者說團隊提出的模型）也無法解釋為何紅髮人比較難麻醉，畢竟疼痛耐受性的改變是否會影響麻醉抗性，目前沒有確切的證據能指出兩者的關聯。
儘管目前只有小鼠的實驗，但這篇研究不僅指出皮膚產生的訊號，會參與並調節疼痛，同時也開啟新的止痛研究方向，那就是黑素皮質素受體 4 。研究團隊也表示，未來會針對黑素皮質素受體 4 做更深入的研究，或許黑素皮質素受體 4 將是一個新的止痛標靶。
紅髮，不僅與眾不同，也不簡單！ 看到這兒，不知道讀者們會不會有我看完這篇文章的感受：造就紅髮背後的機制，竟然可以延伸出這麼複雜的生理反應！
紅髮是最罕見的天然髮色，它的珍稀性不僅吸引人的目光，也開啟了新的研究道路。或許每個非主流事物的背後，都有著無限的可能，尊重並了解這些獨特，也將開啟我們的視野和思想！
參考資料
Robinson KC, Kemény LV, Fell GL, Hermann AL, Allouche J, Ding W, Yekkirala A, Hsiao JJ, Su MY, Theodosakis N, Kozak G, Takeuchi Y, Shen S, Berenyi A, Mao J, Woolf CJ, Fisher DE. Reduced MC4R signaling alters nociceptive thresholds associated with red hair . Sci Adv . 2021 Apr 2;7(14):eabd1310 毛囊 Melanocortin 1 receptor Robles-Espinoza, C., Roberts, N., Chen, S. et al. Germline MC1R status influences somatic mutation burden in melanoma . Nat Commun 7, 12064 (2016). Morgan, M. D., Pairo-Castineira, E., Rawlik, K., Canela-Xandri, O., Rees, J., Sims, D.,& Jackson, I. J. (2018). Genome-wide study of hair colour in UK Biobank explains most of the SNP heritability . Nature communications , 9(1), 5271. Liem EB, Joiner TV, Tsueda K, Sessler DI. Increased sensitivity to thermal pain and reduced subcutaneous lidocaine efficacy in redheads . Anesthesiology. 2005;102(3):509-514. Proopiomelanocortin Melanocortin 4 receptor https://www.massgeneral.org/news/press-release/Research-reveals-why-redheads-may-have-different-pain-thresholds
托賓在英國布雷福德大學皮膚科學中心仔細取出毛囊，然後在培養皿中製造並生長出人類毛髮。
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鄭國威 Portnoy
