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生物醫學的智慧飛彈 -膠原蛋白複合支架

創新科技專案 X 解密科技寶藏_96
・2014/01/12 ・1928字 ・閱讀時間約 4 分鐘

當你聽到「膠原蛋白」,你會想到什麼呢?美容?養生?工研院的研究團隊將顛覆你對膠原蛋白的印象,他們將膠原蛋白與抗體結合,設計出「膠原蛋白支架」,可以應用在標靶藥物上,提昇藥效,減少用藥成本。

報導/張昱傑

膠原蛋白新用途,誰說膠原蛋白只用來美容?

現代醫學在藥品分類上可以分為小分子藥(一般化療用藥)與蛋白質藥(大分子藥或稱生技藥;其中包括抗體藥物,常用於第二線的標靶治療)。小分子藥就像傳統轟炸機所攜常的多枚炸彈一樣,不具精準的導向功能,必須進行區域性全面轟炸,因此許多正常細胞也會被影響;蛋白質藥像是一枚精準導彈,針對特定目標(意即標靶),包括一些癌細胞表面的特定分子或身體中所產生病灶的壞分子。面對愈來愈複雜的疾病,小分子化學合成藥物發展技術面臨瓶頸,繼而帶動生物技術的發展,因此製藥界開始開發技術門檻較高的蛋白質藥。這些蛋白質藥(包括抗體藥物)治療時,主宰藥效兩大關鍵為標靶專一性(精準度)與結合強度(與標靶結合後不易脫落)。另外蛋白質藥物分子結構的穩定性跟是否能大量生產都是需要克服的問題。

由工研院自主研發出的「膠原蛋白支架」技術,就是提高蛋白質藥的結合強度,以提高藥效。有別於傳統抗體藥物,「膠原蛋白支架」技術是以一小段熱穩定性高、源自人體內的膠原蛋白三股螺旋胜肽為骨架,接上組合具有與特定標靶具專一性與結合強度的蛋白大分子藥,形成一個同時能攜帶3個藥物的導彈,除了靠藥物本身對標靶的專一性外,可以更有效的抓住目標,把標靶抓得更緊,不容易從像是癌細胞等標靶上脫落,進而達到增加結合強度,就不需要使用大量的藥物而維持藥物與標靶的有效結合狀態。因此可降低副作用、減少使用量,及有效增強藥物治療功效的多重功能。

精準攻擊,多一隻手,增加與標靶千倍的結合強度

工研院生醫所周民元組長的研發團隊,同時具有膠原蛋白與抗體的研究經驗。他們發現,一般高等生物體中用來參與免疫反應的蛋白質常具有「三倍體」的特性,構造居然也在膠原蛋白上出現。於是將一小段膠原蛋白與抗體的一部份片斷做了結合,此抗體片斷雖具有與標靶結合的專一性,但其結合強度不佳。他們實驗發現利用膠原蛋白三倍體的特性能同時能攜帶3個抗體片斷,如此的複合體除了能維持與細胞抗原(即標靶)結合的專一性外,其接合強度可提升達一千倍以上!後續這個團隊在膠原蛋白支架本身的熱穩定性與是否可以大量生產與純化上進行數年的研發,證實這項蛋白質工程技術的優越性是可以作為一個用來生產新穎的蛋白質新藥。可以對標靶有效發揮效用時,不只讓我們可以減少昂貴蛋白質藥的使用量,相對的,對身體產生的副作用也因劑量變小而降低。

更換「彈頭」,客製化生產

藥物如果是導彈的彈頭和瞄準器,那麼膠原蛋白支架就是彈頭的載具,一次可攜帶帶著3個彈頭鎖定與目標接合,這比傳統一次攜常1到2個的彈頭的載體更具殺傷力。這項技術的特色在於它不是去發明一種新藥,而是發明一種載具,能透過客製化的方式,「更換不同的藥物彈頭」,讓過去許多無法有效應用或是副作用強烈的藥品,因為多彈頭應所造成與目標物(如癌細胞表面特定抗原)多結合所產生的生理效應,並與目標物結合後藥物不易脫落進而提升藥效並減低藥物用量、降低副作用。甚至可以選擇許多針對過去所謂「絕症」的治療藥物-像是應用在第一型糖尿病藥物,或是配合對抗惡性腫瘤(癌症)藥物,做更好的標靶治療。

長遠發展,建立完善技術平台

許多大學與研究機構雖然有類似這種蛋白支架技術的雛型,但是往往都在發表階段後因為蛋白支架結構複雜無法量產與純化便無寂而終。工研院看見生技藥的潛力,「膠原蛋白支架計畫」從一開始便建立良好的登場機制與量產擴充能力,用最高標準的藥品開發思維來落實其實驗方法學的開發與驗證工作,並委託美國前3大專利律師事務所的資深律師進行完整的專利撰寫與佈局,也順利取得在結構與方法實施項的多國專利。其中更重要的是建立起「技術平台」的概念,由工研院掌握技術,可以不斷接下客製化訂單,持續發展新型結合膠原蛋白支架的藥物(彈頭),使膠原蛋白支架技術不再止於實驗室,而可以走向世界,真正造福人群。

未來發展

目前利用膠原蛋白支架技術所客製化生產的第一個蛋白質候選藥物-Anti-人類CD3膠原蛋白支架抗體已經完成量產與藥理等臨床前試驗研發階段,量產問題也已經解決。現在這項技術的成果已技轉給宣捷生技,未來工研院的研究團隊將繼續運用本技術平台從事藥品研發。不只是發展更精準有效的標靶藥物,更可運用膠原蛋白支架高接合力,發展醫療檢測試劑、醫用表皮敷料。

圖片3
圖:周民元組長與膠原蛋白支架成品(左手小瓶)

技術專頁:膠原蛋白會送藥

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創新科技專案 X 解密科技寶藏_96
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社交距離APP裝了沒!它的運作機制是什麼?會有資安風險嗎?

PanSci_96
・2021/05/19 ・3464字 ・閱讀時間約 7 分鐘

「台灣社交距離APP」由台灣人工智慧實驗室開發,與行政院及衛生福利部疾病管制署合作。目的是希望讓使用者即時掌握與確診者接觸情形,降低疫情傳播。已可在 iOSAndroid 版本的手機上下載。

接觸史追蹤手機應用軟體的原理

臺大圖書資訊學系助理教授 鄭瑋與資訊工程學系副教授 蕭旭君在文中解釋接觸史追蹤手機應用軟體的原理。臺灣每日記者會所說的「疫調工作」大約是國人熟悉的接觸史追蹤,然而一旦有社區感染的疑慮,或是確診者數量增加時,則可能會造成人力上的負擔,難以用同樣的方式追蹤。「接觸史追蹤手機應用軟體(後簡稱為接觸史追蹤App)」就是將科技應用結合疫情調查體系的一種運作方式。

最近正在推廣的「台灣社交距離 App 」正是一款接觸史追蹤App,接觸史追蹤App在去年於世界各國政府紛紛出現,可參見MIT 的Technical review持續整理報導 1

「台灣社交距離 App」軟體是基於 Apple 與 Google 此兩大公司聯手推出的「暴露通知」(Exposure Notification)功能 2。將 Apple 與 Google 的手機內建此功能,再由各個國家的官方衛生單位申請,即可啟用。

兩大公司所推出的暴露通知功能,以及其他類似的通訊協定,皆是利用藍牙訊息廣播的特性,以保障使用者的隱私。

根據相關技術文件2,大部分利用藍牙技術的接觸史追蹤 App 運作原理如下:

  1. 接觸史追蹤App透過藍牙通訊,週期性地廣播隨機 ID (例如每分鐘傳 5 次,這裡只是舉例,真實情況以各App為準)。
  2. 接觸史追蹤 App 記錄其接收到的隨機 ID 。因藍牙的傳輸距離有限(傳統藍芽設備在無障礙的環境下約可達 100 公尺),有收到別人的廣播 ID即代表雙方在附近,因此還可以根據藍牙的訊號強度估計雙方距離。
  3. 隨機產生的ID會「週期性更換」(如:每幾分鐘更換一次)。週期性更換的設計很重要,它讓使用者的行蹤不會長期被追蹤。
  4. 確診者可自己決定是否上傳過去 14 天內曾廣播過的隨機 ID。這邊須注意的是,確診者必須在輸入衛生單位的驗證碼後,才能上傳。此種驗證碼機制是為避免使用者誤發自己是確診者。
  5. 此類接觸史追蹤 App 會定期下載確診者的隨機 ID,並與使用者的ID比對。若比對結果有配對成功,表示使用者過去曾經與確診者接觸。這邊要強調的是,系統沒有即時警示「有無接觸」的功能,而是設計為過去14天的「回溯配對」功能。

這樣的系統(利用藍牙技術的接觸史追蹤 App)能透過藍牙訊號強度估計兩支手機之間的距離,進而判斷兩支手機的主人是否有「接觸」(亦即在近距離待了一定時間)。

個人行蹤隱私會因此洩漏嗎?

此款APP的使用,是否會洩漏個人行蹤隱私呢?

中山資訊工程系助理教授徐瑞壕說明,由於這款社交距離APP的原理,是透過民眾手機上藍牙通訊介面的收發訊號,來紀錄民眾彼此的手機之間近距離接觸足跡。此處所發送的藍芽訊號,是一組隨機識別碼,由隨機亂數搭配可以被查驗的虛擬識別碼所產生,每組識別碼會綁定一支手機,會定期地透過藍芽傳送識別碼。每支手機透過社交距離APP記錄的每一個識別碼,都會紀錄接收的時間,並且存放在使用者的手機內,並不會上傳至雲端伺服器。

只有當民眾自己被檢出為確診者時,才需要將自己手機內存放的社交距離識別碼紀錄上傳至雲端,並由雲端伺服器發送通知給那些曾經近距離接觸過確診者的民眾。因此,此APP不會洩漏任何非確診者的個人資料與行蹤。

多數的暴漏通知功能,都是利用藍芽的特性。圖/Image by 200 Degrees from Pixabay

至於隨機 ID是否有可能暴露身份或行蹤給其他路人?鄭瑋與蕭旭君亦有說明,ID隨機產生且定期更換(如每幾分鐘更換一次),因此很難透過 ID 所傳達的資訊連結回特定使用者,且也不容易追蹤特定使用者的行蹤,再加上隨機 ID 能透露的資訊亦相當有限。此外,App軟體 中只會儲存自己廣播過的隨機 ID,以及收到別人的隨機 ID,並不儲存其他資料。

徐瑞壕對於社交距離APP 所能提供的資料,還有以下補充事項:

  1. 此APP不會洩漏任何非確診者的個人資料與行蹤。
  2. 確診者的行蹤記錄,會由確診者同意後,並且透過APP雲端伺服器所發送的驗證碼,來上傳足跡並驗證上傳的授權合法性。
  3. 如果民眾的手機不是隨時帶在身邊,而遺忘在某處,也可能因此產生不正確的足跡,因此該APP仍屬於輔助疫調的工具,不能作為疫調足跡的唯一工具。
  4. 如果APP的使用普及率不夠高,則無法作為有效的疫調工具,因此鼓勵民眾可多加利用。

社交距離 APP 與 Apple 的 AirTag 技術,基本的設計原理是相同的,皆是透過藍芽裝置的訊號收送,來確認裝置間相關位置,並定位。但市面上其他類似功能的 APP,是否涉及個人用戶隱私,就會需要分別確認,視每個 APP 上傳了什麼樣的個人用戶資訊而定。

裝好了,該怎麼用才能成功防疫?

鄭瑋與蕭旭君提醒,若需要準確提升事後回溯比對的效果, 要有以下前提:

  1. App的使用者須正確安裝啟用,並確實將藍牙訊號打開
    因為此App機制是由藍牙技術交換隨機 ID,若沒有安裝成功,抑或是沒有打開藍牙,將會沒有辦法傳送和接收隨機 ID。
  2. 正確啟用的人數需達一定規模
    此機制仰賴手機發送和接收隨機 ID,進行事後回溯比對時,若愈多人正確啟用則愈能反應真實接觸狀況。近期研究分析了英國的 NHS COVID-19 App 相關數據,指出其使用率為英國全體國民的 28% ,且有助防疫4
  3. 盡量減少環境障礙物
    藍牙訊號強度易受到障礙物影響,此則可能難以精準估計距離。有國外研究指出5,將手機放在背包的深處或是衣物口袋中會削弱藍芽的訊號強度。
  4. 避免群聚
    事實上使用此APP仍應避免群聚。我們跨三校四系的團隊(台大資訊工程系、台大圖資系、交大資訊工程系、台科大資訊工程系)2020年7月的藍牙訊號實驗顯示6在人員密集處,即便保持社交距離,對藍牙訊號來說人體也是障礙物,且藍牙訊號也會互相干擾;因此藍牙訊號的漏失率會提升,根據訊號強度來估計距離的結果可能也不準確。

鄭瑋與蕭旭君並特別提醒大家,即便App沒有回溯比對到您曾與確診者接觸,也不代表絕對安全。因為藍牙訊號可能因為種種原因受到干擾,因此有時無法判斷接觸情形,也可能無法精確估算接觸距離,且確診者也不一定有事先安裝 App。

不應使用此App就產生錯誤的安全感,也不能有了社交距離App就在疫情升溫時放心社交、群聚。

總的來說,使用「台灣社交距離App 」確能為防疫多加一道防線,不過避免人多與群聚的地方、保持社交距離以及環境與重視個人衛生,才是落實防疫的不二法門。

安裝聯結:iOSAndroid ,一起裝起來吧!

參考資料

  1. Bobbie Johnsonarchive (2020). The Covid Tracing Tracker: What’s happening in coronavirus apps around the world.
  2.  Google (2020). Exposure Notifications Express overview.
  3. 新加坡數位服務部門所研發的藍牙追蹤(BlueTrace)協定請參考:Responding to COVID-19 With Tech.
  4. Wymant, C., Ferretti, L., Tsallis, D. et al. (2021). The epidemiological impact of the NHS COVID-19 App. Nature.
  5. Douglas J. Leith and Stephen Farrell. (2020). Coronavirus contact tracing: evaluating the potential of using bluetooth received signal strength for proximity detection. SIGCOMM Comput. Commun. Rev. 50, 4 (October 2020), 66–74.
  6. Hsiao, H.-C., Huang, C.-Y., Hong, B.-K., Cheng, S.-M., Hu, H.-Y., Wu, C.-C., Lee, J.-S., Wang, S.-H. & Jeng, W. (2020). An Empirical Evaluation of Bluetooth-based Decentralized Contact Tracing in Crowds. arXiv preprint arXiv:2011.04322.

關於「臺灣社交App」的資料

  1. 衛生福利部疾病管制署(2021)。〈臺灣社交距離App〉。
  2. 科技新報(2021)。〈社區感染來了!快載「台灣社交距離」APP,小心確診者在身邊〉。
  3. 台灣人工智慧實驗室(Taiwan AI Labs)(2021)。〈Taiwan Social Distancing APP〉。
  4. 台灣人工智慧實驗室(Taiwan AI Labs)(2021)。〈台灣社交距離 App注意事項及各資保護說明〉。

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