到藥局買藥或是去醫院看病,民眾多少會被問到是否對任何東西過敏。如果是初診的話,有些醫療單位還會強調要病患詳細填寫「所有已知過敏原」(All known allergies)。
一般人的反應,第一個會想到藥物過敏原,例如:盤尼西林(penicillin);再來是食物過敏原,像是海鮮或麥麩等。這些答案的確符合原本問題設定的目的:防止療程中使用的器材和藥物,或是醫院提供的住院飲食,讓病患產生不良反應。但是,如果您對壁蝨或是倉鼠過敏,也要據實以告嗎?
對倉鼠過敏?中國倉鼠卵巢細胞又是什麼?
西方文獻中俗稱的「中國倉鼠」(Chinese hamsters),又譯為「灰倉鼠」或「灰地鼠」,學名是「Cricetulus griseus」。中國倉鼠常被人養來當寵物,再加上漢醫不會把牠們拿來入藥,一般臺灣民眾應該鮮少將牠們跟醫療做聯想。不過,有些西醫的藥物資訊和臨床試驗手冊,會在過敏注意事項中,提到中國倉鼠。乍看之下,就算不是「逢中必反」,對寵物或絨毛過敏者,也很容易產生不必要的恐慌。然而,看起來楚楚可憐的中國倉鼠是無辜的,因為真正的罪魁禍首其實是牠的卵巢細胞……
以「中國倉鼠卵巢細胞」(Chinese hamster ovary cells,簡稱「CHO 細胞」)製藥的技術,有一段相當傳奇的歷史故事:1948 年胡正祥教授[註1]與華生醫師(Dr. Robert Watson),將原生於中國北方的倉鼠偷渡去美國。後來在冷戰的氛圍下,二人的行為被中國政府視為犯下戰爭罪,胡正祥教授還因此被判刑。根據輝瑞(Pfizer)藥廠官方網站的介紹,1950 年代美國科學家的研究發現,CHO 細胞有許多適合生化製藥的特質:
- 容易繁殖:與其他哺乳類動物的細胞比起來,CHO 細胞比較「好育飼」(台語),可以用工業規模的生物槽(biotanks)盛裝,讓它們在製藥使用的化學溶劑中大量生長。
- 適合人體的蛋白質:一條條的胺基酸,要摺疊才會變成蛋白質,而它們摺疊的形狀,會影響蛋白質的功能。CHO 細胞能穩定地複製這些摺疊。此外,雖然細菌、酵母、藻類等一樣能製造蛋白質,但哺乳動物細胞製造的蛋白質,構造跟人體比較相容。
- 正確的「醣類」修飾:許多哺乳動物的蛋白質,有醣類(glycans)附著在胺基酸上,稱為「醣基化」(glycosylation)。這些醣類對蛋白質在免疫反應中的功能,有著關鍵的影響。有些微生物無法用正確的醣類修飾蛋白質,但對 CHO 細胞來說是輕而易舉。
- 預防病原體的擴散:使用 CHO 細胞,可避免製藥過程中病原體的傳播。這對產品安全來說,十分重要。
- 容易改造的 DNA:DNA 就像一張食譜,依照改編過的食譜,能煮出特定的菜餚。CHO 細胞的 DNA 很容易被改造,來產生製藥所需的蛋白質。
Alpha-gal 症候群會產生諸多過敏症狀
基於 CHO 細胞的眾多優點,目前市面上用它們製造出來的藥物與疫苗繁多。及至2020年為止,光是這樣做出來的治療用單株抗體(therapeutic monoclonal antibodies)就有將近70種被核准上市,接受免疫療法的病患遇到的機率頗高。此外,國產的高端(MVC-COV1901)與聯亞(UB-612)武漢肺炎疫苗,也是這樣來的。不過,沒有人是完美的,就連可愛的中國倉鼠也不是。雖然以CHO細胞培養出來的產品,許多都非常安全,但 abatacept 和 infliximab 等特例,因為含有低濃度的過敏原「Alpha-gal」,所以會使極少數的人嚴重不適。
Alpha-gal 是一種會出現在非靈長類哺乳動物(例如:中國倉鼠)身上的醣類。對這種醣類過敏的情形,稱作「Alpha-gal 症候群」(Alpha-gal syndrome;簡稱 AGS),其症狀包括:蕁麻疹、呼吸困難、咳嗽、血壓遽降、噁心想吐、腹瀉、胃痛、胃食道逆流(俗稱「火燒心」)、消化不良、暈眩或昏厥,以及嘴唇、喉嚨、舌頭、眼皮腫脹。
值得注意的是,AGS 不僅出現在極少數 CHO 細胞培養出來的藥物中,由小鼠骨髓瘤細胞(SP2/0)等其他管道製造出來的也有,cetuximab 就是一例。[註2]由於大部份的民眾不會沒事去做免疫球蛋白 E(IgE antibody)的抽血檢查,了解自己會否對 Alpha-gal 過敏,不少人其實是因為被「壁蝨」咬傷,才發現不能使用特定藥品。讀到這裡,您可能會感到無比荒謬:剛剛不是說 Alpha-gal 只存在於非靈長類哺乳動物,要怪也是怪鼠輩,怎麼現在又賴給壁蝨?
Alpha-gal 藉由壁蝨傳播
這一切的因緣業力,就像蝴蝶效應一樣扯很遠:壁蝨先去咬了某種非靈長類哺乳動物,接著跑來咬人。過程中,壁蝨把動物的alpha-gal帶到人的身上。被咬的 2 到 6 小時後,有些人就出現過敏反應。從此以後,他們不僅得成天躲著壁蝨,禁食豬、牛、羊、鹿、兔等非靈長類哺乳動物(紅肉)及其衍伸產品,還不能使用某些藥物,生活非常不便。
Alpha-gal 症候群盛行於美國、歐洲、南非、澳大利亞以及包含日本在內的部份亞洲地區。臺灣目前似乎沒有大量案例的報導,況且也不是每個被壁蝨咬的人都會出現過敏症狀,所以無須過度緊張。民眾只要於整理庭院或到郊外踏青時,穿著長袖衣褲,在身上噴灑防蟲液,並牽好隨行寵物,就能避免被壁蝨咬傷。
回到文章最開頭的問題:在醫療院所填寫「所有已知過敏原」的時候,該寫哪些?既然都說是「所有」了,當然建議全部都要寫。因為除了壁蝨、紅肉、中國倉鼠卵巢細胞和小鼠骨髓瘤細胞,可能還有其他您未必知道與治療有關的過敏原,會在奇特的巧合下,影響到療程安全。
註解
- 註 1:輝瑞藥廠和美國化學工程學會(American Institute of Chemical Engineers,簡稱 AIChE)的原文,都稱該中國學者為「Dr. C. H. Hu」,而多數介紹「中國倉鼠卵巢細胞」科技的中國網路文章,則提到北京協和醫院病理科「胡正祥」教授,因此推論是指同一人。由於上述二個英文的網頁,考證似乎都較中文的嚴謹,因此採用為本文故事的參考資料。
- 註 2:Cetuximab 向來以引發「Alpha-gal 症候群」(AGS)著稱,其藥物資訊上,也常提醒病患注意是否曾被壁蝨咬傷或對紅肉過敏。有趣的是,雖然小鼠骨髓瘤細胞(SP2/0)和CHO細胞都能培養 cetuximab,但以 CHO 細胞製造出來的 cetuximab,因為缺乏人體免疫細胞能夠辨識的物質(α-1,3-galactosyltransferase),所以不會與 AGS 患者的血清產生反應。換句話說,CHO 細胞產生的 cetuximab 比較不會過敏。
參考資料
- Trastuzumab Injection: MedlinePlus Drug Information
- A Study of Atezolizumab Versus Placebo in Combination With Paclitaxel, Carboplatin, and Bevacizumab in Participants With Newly-Diagnosed Stage III or Stage IV Ovarian, Fallopian Tube, or Primary Peritoneal Cancer – Full Text View – ClinicalTrials.gov
- The ‘Immortalized’ Cells That Sparked an International Incident and Their Role in Producing Medicines | Pfizer
- Frontiers | Strategies and Considerations for Improving Recombinant Antibody Production and Quality in Chinese Hamster Ovary Cells | Bioengineering and Biotechnology
- Monoclonal Antibodies – National Cancer Institute
- 打了高端疫苗後,身體裡會產生哪些免疫反應?
- CpG-adjuvanted stable prefusion SARS-CoV-2 spike protein protected hamsters from SARS-CoV-2 challenge | Scientific Reports
- Frontiers | SARS-CoV-2 Vaccines Based on the Spike Glycoprotein and Implications of New Viral Variants
- Diagnosis & management of alpha-gal syndrome:lessons from 2,500 patients – PMC
- Chinese hamster ovary cells can produce galactose-α-1,3-galactose antigens on proteins – PMC
- Alpha-gal Allergy | Ticks | CDC
- Alpha-Gal-containing biologics and anaphylaxis – ScienceDirect
- Alpha-gal syndrome – Symptoms and causes – Mayo Clinic
- Recombinant Protein Therapeutics from CHO Cells – 20 Years and Counting
- Cetuximab Injection: MedlinePlus Drug Information
- 當代醫藥法規月刊第94期