小透鏡們的魔術- 由模糊而生的清晰 ! Engraved panel casts image on walls

本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作，泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯，那誰來負責逮捕？

許多人第一時間想到的，可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實，我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強，為什麼癌症還是屢屢得逞？關鍵就在於：癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」，騙過免疫系統的菁英部隊；更厲害的，甚至能直接掛上「免查通行證」，讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見，大搖大擺地溜過。

過去，免疫檢查點抑制劑的問世，為癌症治療帶來突破性的進展，成功撕下癌細胞的偽裝，也讓不少患者重燃希望。不過，目前在某些癌症中，反應率仍只有兩到三成，顯示這條路還有優化的空間。

今天，我們要來聊的，就是科學家如何另闢蹊徑，找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略，會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎？

免疫療法登場：從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前，我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」，就像威力強大的「七傷拳」，殺傷力高，但不分敵我，往往是殺敵一千、自損八百，副作用極大。接著出現的「標靶藥物」，則像能精準出招的「一陽指」，能直接點中癌細胞的「穴位」，大幅減少對健康細胞的傷害，副作用也小多了。但麻煩的是，癌細胞很會突變，用藥一段時間就容易產生抗藥性，這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀，人類才終於領悟到：最強的武功，是驅動體內的「原力」，也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折，也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

你可能不知道，就算在健康狀態下，平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙，全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制，看到癌細胞就立刻清除。但，癌細胞之所以難纏，就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中，有一批受過嚴格訓練的菁英，叫做「T細胞」，他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺，會在自己身上掛出一張「偽良民證」，這個偽裝的學名，「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」，縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時，T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」，叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」，簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時，就等於是在說：「嘿，自己人啦！別查我」，也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子，這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨，等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號，因此 T 細胞就真的會被唬住，轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 （immune checkpoints）」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」，作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效，T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋，重新發動攻擊！

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草，理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用；標靶藥物雖然有效，不過在用藥一段期間後，終究會出現抗藥性；而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤，所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者，也能獲得比起化療更長的存活期，以及較好的生活品質。

不過，儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局，這些年下來，卻仍有些問題。

CD47來救？揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破，但還是有不少挑戰。

首先，是藥費昂貴。 雖然在台灣，健保於 2019 年後已有條件給付，但對多數人仍是沉重負擔。 第二，也是最關鍵的，單獨使用時，它的治療反應率並不高。在許多情況下，大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說，仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果，而且治療反應又比較慢，必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說，這種「沒把握、又得等」的療程，心理壓力自然不小。

為什麼會這樣？很簡單，因為這個方法的前提是，癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢？

想像一下，整套免疫系統抓壞人的流程，其實是這樣運作的：當癌細胞自然死亡，或被初步攻擊後，會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時，體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動，把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說，它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

接著，巨噬細胞會把這個特徵，發布成「通緝令」，交給其他免疫細胞，並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」，就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

而PD-1/PD-L1 的偽裝術，是發生在最後一步：T 細胞正準備動手時，癌細胞突然高喊：「我是好人啊！」，來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢？如果第一關，巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題，根本沒發通緝令呢？

這正是更高竿的癌細胞採用的策略：它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子，就像一張寫著「自己人，別吃我！」的免死金牌，它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α，SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號，大腦就會自動判斷：「喔，這是正常細胞，跳過。」

結果會怎樣？巨噬細胞從頭到尾毫無動作，癌細胞就大搖大擺地走過警察面前，連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布，T 細胞自然也就毫無頭緒要出動！

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中，癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有！

為了解決這個問題，科學家把目標轉向了這面「免死金牌」，開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路，可說是一波三折。

不只精準殺敵，更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥，就像打造一把神兵利器，太強、太弱都不行！

第一代 CD47 藥物，就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」，你可以想像是超強力膠帶，直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時，這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc，這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子，吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了！CD47 不只存在於癌細胞，全身上下的正常細胞，尤其是紅血球，也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果，第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略，完全不分敵我，導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊，造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小，導致一些備受矚目的藥物，例如美國製藥公司吉立亞醫藥（Gilead）的明星藥物 magrolimab，在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病（AML）的單株抗體藥物。

太猛不行，那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體，而是改用「融合蛋白」，也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置，但結合力比較弱，特別是跟紅血球的 CD47 結合力，只有 1% 左右，安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元，收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白，可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上，TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622，則是在6月29號，研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

但第二代也有個弱點：為了安全，它對癌細胞 CD47 的結合力，也跟著變弱了，導致藥效不如預期。

於是，第三代藥物的目標誕生了：能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力，但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」？

為了找出這種神兵利器，科學家們搬出了超炫的篩選工具：噬菌體（Phage），一種專門感染細菌的病毒。別緊張，不是要把病毒打進體內！而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造，再加上AI的協助，就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後，就開始配對流程：

1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖，能打開的通通淘汰！
   
2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖，從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」！

接著，就是把這把「神鑰」的結構複製下來，大量生產。可能會從噬菌體上切下來，或是定序入選噬菌體的基因，找出最佳序列。再將這段序列，放入其他表達載體中，例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」，就大功告成了！

目前這領域的領頭羊之一，是美國的 ALX Oncology，他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1，對巨噬細胞的吸引力較弱，需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的，是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台，從上億個可能性中，篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時，他們選擇的標籤蛋白 IgG4，是巨噬細胞比較「感興趣」的類型，理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中，就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點，有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外，還有漢康生技的FBDB平台技術，這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如，把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果，多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑，到破解「免死金牌」的 CD47 藥物，再到利用 AI 和噬菌體平台，設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說，最棒的好消息，莫過於這些免疫療法，從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力，都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」，帶來了更多的希望。

近年來，在新課綱推行之下，「素養」這個詞成為熱門關鍵字，「對我來說，素養就是面對世界的行為模式，在面臨問題時，一個人會抱著什麼樣的態度去解決問題。而科學素養就是『像科學家一樣思考』」LIS 科學情境教材（台灣線上教育發展協會）創辦人嚴天浩這麼說。

嚴天浩在大學時開始製作教學影片，最初的動機來自上大學後體會到城鄉差距、資源落差，想藉由線上教材擴大影響力，然而觀看次數卻不如預期。

2013 年起，嚴天浩和夥伴到台東，向「孩子的書屋」負責人陳爸（陳俊朗）請益，並長期蹲點接觸孩子，發現學生們面臨最大的問題不在於「學什麼」，而在於「為什麼要學」，因此意識到若要改變孩子的學習狀態，不能只是單方面灌輸「老師想教的」，而要從學生的需求出發，了解「孩子想學什麼」。

七年來，LIS 拍攝超過 100 支線上科學影片，包括將科學家的思想歷程、時代背景融入角色劇情的科學史，以及結合時事、生活情境的科學實驗，目前已經超過 250 萬觀看人次，也成為全台許多中小學的教材。

這次，LIS 歷時三年研發出一套科學實境解謎遊戲，不只在玩遊戲的過程中學科學，也引導孩子練習「像科學家一樣思考」。

什麼是「像科學家一樣思考」？

過去，我們在國中課本裡學到的科學方法「觀察、提出假說、進行實驗、得到結論」，然而許多學生能對步驟琅琅上口，卻不見得理解背後的邏輯。LIS 分析百位科學家的思考歷程以及參考教育學者的理論，設計出適合培養國小學生科學思維的「科學推理階梯」，共有四個步驟，包括「發現問題」、「聯想原因」、「大膽假設」、「實際驗證」。

嚴天浩坦言，對於國小的孩子來說，他認為最難的在於——第一步「發現問題」，這取決於孩子過去是否累積足夠的觀察經驗，因此，如何訓練孩子觀察是培養探究學習的重點。然而，在沒有老師的引導下，要怎麼讓孩子能聚焦在實驗的現象上，成為開發遊戲過程中的一大考驗，後來，團隊想出了運用 RPG 中的角色對話，設計句子讓玩家將注意力集中在現象上的差異，「當孩子觀察到的與他原本的認知有所不同，產生衝突時才會進而發現問題。」嚴天浩說。

有適當的引導，才能從問題中學習

在發現問題之後，還須激發玩家思索問題的意願，因此在遊戲中便成為一個個解謎關卡，玩家為了破關、練等會主動尋找答案，在玩完遊戲後得到的成就感，會讓孩子對科學產生動機，在未來有自信用這樣的方式去思考、面對問題。

嚴天浩說：「大學時我修過教育學的課，設計課程的第一步往往是『引起動機』，但我們認為應該從遊戲開始到結束的每一個動作，都需要一個『引起動機』，目前玩過這套遊戲的孩子有持續玩過兩個小時以上，玩得越久代表引起的學習動機越強烈。」

了解背後的意義才是學科學

然而，有時在做完實驗後，學生只會記得當時看到的實驗結果或現象，卻沒有把背後的邏輯和原理帶走，關於這部分，嚴天浩分享，「玩實驗」和「學科學」最大的差別在於，是否了解每個步驟的意義，如同以往「食譜式實驗」，照著課本一步一步做，卻不知道為什麼這麼做。

因此，他們把演示型實驗設計成遊戲，將探究歷程拆分成關卡，透過與 NPC 對話帶領玩家思考，並預想玩家可能卡關的地方，就像是在蓋房子時的鷹架，一層層建構、支持，逐漸將學習的責任放回孩子身上，傳統課堂中搭鷹架的角色可能是老師，而在這個遊戲裡，是精心設計過的關卡提示。

讀到這裡，或許你會想問，在探究式的學習中，真的能夠學會「像科學家一樣思考」嗎？

「我認為探究學習中，知識其實只是附帶的。」嚴天浩解釋：「我們想告訴孩子的是，科學家最厲害的並不是他成功發現了什麼，而是他在失敗了那麼多次之後，還是願意繼續努力。」

如果現在的台灣是二十年前教育的結果，那麼 LIS 正在改變的是二十年後的台灣，那時的每個人在面對問題時都能有邏輯地看待、抱著自信的態度去解決，這是 LIS 的憧憬，也是我們對於台灣未來世代的期盼。

• 科學實驗解謎遊戲 募資計畫｜https://bit.ly/3zqyXCR
• LIS情境科學教材 官網｜https://official.lis.org.tw
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• 本文轉載自科技大觀園，原文為《反演水深、判釋水稻田　福衛五號影像多元應用》
• 劉珈均｜泛科學

「透視」海底，用福五影像逆推東沙環礁水底地形

中央大學太空及遙測中心的副教授黃智遠、副教授任玄及副教授曾國欣選定東沙環礁，測試福衛五號影像反演水底地形的能力。成果顯示，在訓練資料品質佳的情況下，以福五影像建置水底地形的精度與超高解析度衛星影像的成果相當，可協助內政部產製電子航行圖、環境監測、生物棲地研究等。 

傳統常以船隻搭載聲納，或飛機搭載光達的方式量測水深，這兩種方式皆須現地量測，精度高，但成本也高，且淺海與爭議水區的量測會受限。多光譜光學衛星影像能穿透約 20 公尺深的潔淨水體，成為廣泛調查淺水域的潛力方式。

要以衛星光譜影像反演水深，仍需收集訓練資料（例如地形的現地量測資訊）當作「教材」，讓電腦建立正確的模式參數。「沒有太多人為擾動影響、卻又要有高品質的訓練資料 ，同時符合這兩個條件的就選東沙環礁了！」東沙環礁有精密的光達測深資料，還有海水潔淨、淺水域面積廣大等優點。

此項技術的訓練方式是，輸入衛星影像各波段數值（主要為透水較佳的綠光波段）及其對應的實際水深訓練網路，網路模式訓練完成之後，輸入目標區域的衛星影像數值，就能推算出每個像素對應的水深資訊。

為了衡量福五影像的表現，團隊也拿超高解析度商用衛星 WorldView2 的影像反演水深，比較兩者成果。福五反演的水深成果精度達 1.62 公尺，雖略遜於 WorldView2 的 1.26 公尺，但相差不遠。

黃智遠解釋，相較於房屋、橋梁等地物地貌，水下自然地形的局部變化通常較小，所以對於衛星影像空間解析度的要求也較低。在反演水深的應用上，使用福五或超高解析度衛星的差異不大，福五反演僅局部區域比實際地形略深。

光譜反演的挑戰在於訓練資料蒐集困難，不過，透過衛星影像產製水深還有另一種稱為「立體對測量」的方法。福衛五號可以對地「立體取像」——人的視覺因左右眼視角差異而能感知立體，資料也能整合不同角度的衛星影像產生視差，萃取出目標物的數值地形模型，再以此當作訓練資料，進行模式訓練、反演水底地形。

過去團隊與內政部合作，在東海南海的許多島礁進行水深反演，已累積起一套決策樹，考量目標區域具備的資料庫、資料品質、成本等，可為不同地區挑選、整合不同的水深產製方式。

雙衛星搭檔，提高水稻田判釋精度！

水稻田分佈判釋是行政院農委會農糧署年度重要工作項目，農糧署與臺灣大學理學院空間資訊研究中心教授朱子豪、遙測及資料加值組組長張家豪合作，以福衛五號影像結合合成孔徑雷達衛星影像判釋水稻田，正確性達 92%，大幅提高偵測精度。 

由於雲林有充足的基礎資料可供驗證與訓練模型，研究團隊選定雲林做為研究區域，試驗福五的影像用在水稻田判釋可達多少能力。 

團隊使用福衛五號影像，搭配 22 組歐洲太空總署合成孔徑雷達衛星「Sentinel-1」的開放資料，並試驗了三種方法：僅使用福五（光學）影像、僅用雷達影像、兩者相互搭配。結果顯示，整合兩者的效果最好，判釋正確性最高可達到 92%，高於單用光學或雷達影像的 90%、80%。

「光學衛星最大的限制就是雲！」雲會遮擋目標、影響判釋，而農作物判釋的取像時機又相當關鍵，取像時有雲就沒輒了；合成孔徑雷達衛星會主動發射微波到地面再接收反射波，可穿透雲層，不受雲覆與日照影響，可補強不同時期影像，取得水稻田從插秧、成長、結穗的時序變化資訊。

本研究的突破在於，只用了單一分類器全自動判別的條件下，偵測精度大幅提升，更是首度只用一個時間點、單張光學影像就達到了。團隊對此也相當興奮，「可能因為福五當時在 11 月取像，剛好是水稻結穗時，影像特徵與其他作物差異較大。」張家豪解釋。 

推測了面積，可以進一步推估產量嗎？「一公頃稻作能收成 1,000 公斤或 4,000 公斤，有太多因素影響了。」朱子豪說。溫度、溼度、施肥、天災、病蟲害等都會影響收成，此類研究在平遂的情況下可大致估產，尚難達成精確估產。

掌握物候特徵是判釋關鍵

未來若要擴大範圍，判釋全國水稻田面積，由於各地農民栽種時序、田間管理多變，如何選擇適合的取像時間會是一大挑戰；若要擴展到判釋其他作物，則得視其生長特徵進行更多的分析比對。

張家豪舉例，判別柑橘類的常年果樹、葉菜類極困難，果樹在光學影像上看起永遠是綠色一片，也無足夠的栽種方式差異、生長週期特徵和其他特性可區辨；檳榔、椰子、香蕉從空中看都是放射狀葉片，雖可參考栽種密度與高度，但影像的空間解析度也得提高至 60 公分才能精確判別；蔥、蒜皆屬旱作，需要空間解析度優於 60 公分的影像，搭配如地區性栽種時序、田埂排列鮮明的地表特徵，有機會判釋成功，「但要是田裡混作個青江菜，就分不出來了。」

梅樹是另個成功案例，它在 12 月下旬會落葉，隔年 2 月開花長葉結果。團隊曾執行判釋南投水里梅樹的研究，標定幾個時間取像，「若有某個區域在十月是綠葉、入冬出現裸露地特徵、然後變得白白的（開花）、四月又出現綠葉，那就很可能是梅樹！」但李子與梅樹的影像呈現類似，生長期也相近，要是沒在生長期重疊前順利取像，就會混淆兩者。

以衛星影像判釋作物不光是直白的「看照片」或分析光譜，掌握作物的「物候特徵」才是關鍵。