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立克次誕辰|科學史上的今天:2/9

張瑞棋_96
・2015/02/09 ・849字 ・閱讀時間約 1 分鐘 ・SR值 460 ・五年級

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1906 年春天,35 歲的美國病理學家立克次著妻兒到蒙大拿州的密蘇拉度假。四年前他才從微生物學的研究重鎮──法國的巴斯德研究所──進修歸國,回到芝加哥大學任教,並於今年出版了一本免疫學的書。他沒料到這次度假會成為他人生的轉捩點。

霍華德.泰勒.立克次。圖/wikimedia

他發現當地流行一種後來稱為「洛磯山斑疹熱」的不明疾病,因為似乎只出現在洛磯山脈地區的居民之中。初期的徵狀包括突然發燒、頭痛、肌肉痛,接著皮膚出現出血性斑點,死亡率高達三成;傳染的途徑與致病的原因卻眾說紛紜,莫衷一是。立克次決定展開調查。

立克次在顯微鏡下發現病患的血液中有一種短小、近乎球狀的桿菌,他雖然懷疑這就是病原菌,但無論他如何嘗試,就是無法在體外培養出這個細菌。他讓壁蝨吸食病患的血液後再去叮咬天竺鼠,天竺鼠也會出現相同症狀;而壁蝨後來所產的卵中又有大量的病原菌,可見這個細菌可以在宿主的體內寄生繁殖。立克次前後花了三年的時間,以嚴謹的實驗證明這個細菌就是洛磯山斑疹熱的病原體,而傳播的途徑就是透過壁蝨的叮咬。

因為立克次的研究成果,公共衛生才得以有效控制洛磯山斑疹熱的擴散。1909 年,墨西哥市爆發斑疹傷寒,因為症狀與洛磯山斑疹熱類似,立克次受邀前往抗疫。他很快發現斑疹傷寒的病原菌果然也是只能在宿主體內繁殖,而且傳播媒介也是體蝨。不幸地,隔年四月,立克次本人也感染了斑疹傷寒,五月初就不治身亡,年僅 39 歲。

在立克次之前,人類從未曾料想過會有這種像病毒一樣只能透過宿主細胞繁殖的細菌,為了表彰他的發現並紀念他為科學而犧牲,遂將這種病原菌命名為「立克次體」;細菌學上也因此在「α-變形菌綱」底下多了「立克次體目」這個新類別。他雖然英年早逝,但他的貢獻與情操將隨著他的名字永遠不被遺忘。

 

本文同時收錄於《科學史上的今天:歷史的瞬間,改變世界的起點》,由究竟出版社出版。

 

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張瑞棋_96
423 篇文章 ・ 630 位粉絲
1987年清華大學工業工程系畢業,1992年取得美國西北大學工業工程碩士。浮沉科技業近二十載後,退休賦閒在家,當了中年大叔才開始寫作,成為泛科學專欄作者。著有《科學史上的今天》一書;個人臉書粉絲頁《科學棋談》。

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鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2022/11/01 ・2113字 ・閱讀時間約 4 分鐘

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鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
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霍亂也有自己的免疫系統?想要入侵人體,卻不想被感染!
寒波_96
・2022/05/19 ・3396字 ・閱讀時間約 7 分鐘

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由霍亂弧菌(Vibrio cholerae)引發的霍亂,是常見的人類傳染病。有意思的是,霍亂弧菌這般能入侵生物體的細菌,本身也會被病毒等異形入侵,有免疫的需求。

引起霍亂的霍亂弧菌。圖 / Wikimedia

在最近發表的論文中,霍亂向我們展現了以前未知的免疫手法,不但能抵抗病毒,還能對付「質體」。霍亂究竟如何避免成為宿主的命運?質體又是什麼呢?[參考資料 1, 2]

細菌 vs 質體 vs 病毒大亂鬥:細菌也不想被寄生

細菌和人類一樣,都是用染色體上的 DNA 承載遺傳訊息。不過除了染色體以外,細菌也常常配備額外的「質體(plasmid)」,它們是 DNA 圍成的圈圈,獨立於細菌的染色體之外,具有自己的遺傳訊息,會自己複製。

細菌的遺傳物質,除了自己的染色體外,時常還額外攜帶數量不一的質體。圖/Bacterial DNA – the role of plasmids 

質體如果單方面依賴細菌供養、當個快樂的寄生蟲,那麼對細菌來說,質體就是個占空間的東西,只會耗費宿主的資源,對細菌是最差的狀況。但是,質體上也有基因,如果那些基因具備抗藥性等作用,那質體便對細菌有利。換句話說,質體和細菌的關係並不一定,有可能是有利、有害,或是沒有利也沒有害,視狀況而定。

細菌有時候具備攻擊質體的能力,例如近來作為基因改造工具而聲名大噪的 CRISPR,原本便是細菌用來抵禦病毒、質體的免疫系統。神奇的是,許多攻擊目標為質體的 CRISPR 套組,本身就位於質體上頭,令人懷疑其動機不單純。

比方說,A 質體攜帶一套攻擊 B 質體的 CRISPR,那麼 A 質體的目的,到底是保護自己寄宿的細菌不被 B 質體入侵,或是維護自己的地位不要被 B 質體搶走呢?不好說,不好說。

細菌對付質體的手段除了 CRISPR,還有一招是利用「Argonaute」蛋白質,啟動針對質體的排外機制;有時候兩者兼備,就是不給質體活路。[參考資料 3]

了解上述資訊,便能體會霍亂新研究的奧妙:質體無法生存的霍亂弧菌,既沒有 CRISPR,亦沒有 Argonaute,卻有以前不知道的另外兩招。

沒有質體的霍亂弧菌

儘管大家的印象中,霍亂就是一款危害人類的傳染病,不過野生的霍亂弧菌有很多品系,除了 O1 和 O139 兩個亞型之外,大部分其實不怎麼會感染人類。歷史上霍亂有過七次大流行,目前第七次大流行的型號為 O1 旗下的 E1 Tor,也稱作 7PET。

過往導致大流行的型號以及野生霍亂品系,細菌中一般都帶著質體,可是如今廣傳的 E1 Tor 卻常常沒有。假如人為將質體送進細菌體內,一開始倒是沒什麼阻礙,可是複製繁殖十代以後的細菌,卻幾乎不再擁有質體。

因此我們可以假設,霍亂第七次大流行的主角,可能比同類們多出些什麼,讓它新增了排除質體的能力。既然不是其餘細菌使用的 CRISPR 與 Argonaute,應該是某種目前未知的手段。

研究者一番搜尋後,從霍亂基因組上找到 2 處有關係的區域,稱它們為 DdmABC 和 DdmDE(Ddm 為 DNA-defence module 縮寫),兩者各自都有排擠新質體的能力,一起合作效果更好。

霍亂弧菌有 2 個染色體(左、右),DdmABC 位於第一號染色體(左)的 VSP-II 區域(圖中寫成 VSP-2),DdmDE 位於 VPI-2 區域。圖/Molecular insights into the genome dynamics and interactions between core and acquired genomes of Vibrio cholerae

兩套手法獨立運作,就是不要讓質體留下!

DdmABC 與 DdmDE 都能替霍亂細胞排除質體,但是運作方式不同。

DdmDE 會直接攻擊,令質體無法繼續在細菌體內生存,尤其容易攻擊比較小的質體;這個攻擊過程中,應該有其他蛋白質參與,不過詳細機制仍有待探索。

負責打擊質體的 DdmDE,其基因周圍還有兩套免疫系統的基因:R/M 與 Zorya,它們的任務都是消滅入侵的噬菌體(感染細菌的病毒)。因此霍亂的染色體上,這些基因共同構成一組對抗外來異形的陣地,稱為防禦島(defence island)。

DdmABC 則似乎更傾向「促進選汰」的手法,霍亂如果攜帶質體,不論質體自身大小,DdmABC 都會產生毒性;這使得質體數目較少的細菌,繁殖時產生競爭優勢,多代以後脫穎而出的霍亂,將剩下不再攜帶質體的個體。

有意思的是,霍亂細胞的 DdmABC 能排擠質體,也能屠殺入侵的噬菌體。所以它是一套雙重功能的免疫系統,同時防禦噬菌體和質體這兩種異形。

霍亂弧菌中 DdmABC 與 DdmDE 為兩套獨立運作的免疫系統,DdmABC 能排除入侵的病毒和質體,DdmDE 會直接攻擊質體。圖/參考資料 2

演化上 DdmABC 與 DdmDE 從何而來呢?在資料庫中比對 DNA 序列,ABCDE 這 5 個基因都找不到非常相似的近親基因,所以本題暫時不得而知。

其餘霍亂同類都沒有這兩串基因,所以它們是 E1 Tor 品系新獲得的玩意;幾個新基因組合形成新功能,或許有助於 E1 Tor 當年在霍亂內戰中勝出,成為第七次大流行的主角。總之,它們都通過長期天擇競爭的考驗,贏得一席之地。

質體對細菌可能有害也可能有利,若是通通不要,等於是徹底斷絕獲利的機會。如今廣傳的這款霍亂,為什麼演化成這般樣貌,值得持續探索。

一隻細菌配備對付不同入侵者的多款免疫系統,一如一艘巡洋艦配備的多款防禦系統,不論敵人從陸地、海面、空中發射飛彈,或是從海底用魚雷攻擊,都有防守的應變手段。然而,再怎麼周詳的防禦設計,都有被突破的機會。圖/wiki

戒備森嚴,多重防禦的細菌免疫

由這些研究我們可以觀察到,細菌儘管是只有一顆細胞的簡單生物,也配備多重免疫系統,抵抗各種入侵者。以極為成功的霍亂 E1 Tor 品系來說,它配備 R/M、Zorya、DdmDE 三款防禦病毒的機制,以及 DdmABC、DdmDE 兩套排擠質體的手法,能夠全方位對抗試圖入侵的病毒和質體。

霍亂弧菌之外的許多細菌,又配備記錄入侵者遺傳訊息的 CRISPR 系統,精準識別目標並且攻擊,類似人類的後天免疫。CRISPR 此一特質,使它變成智人的基因改造工具。

而類似先天免疫,無差別切割入侵者的 R/M 系統,其各種限制酶(restriction enzyme),早已從 1970 年代起成為常見的基因改造工具,可謂分子生物學實驗的元老。

新發現霍亂的 DdmABC、DdmDE 免疫系統,除了增加學術知識,也有應用潛力。探索細菌、質體、病毒間的大亂鬥,不只能認識更多免疫與演化,也可能找到對付細菌的新招,還有機會啟發分子生物學的新工具。

延伸閱讀

參考資料

  1. Jaskólska, M., Adams, D. W., & Blokesch, M. (2022). Two defence systems eliminate plasmids from seventh pandemic Vibrio cholerae. Nature, 1-7.
  2. Cholera-causing bacteria have defences that degrade plasmid invaders
  3. Kuzmenko, A., Oguienko, A., Esyunina, D., Yudin, D., Petrova, M., Kudinova, A., … & Kulbachinskiy, A. (2020). DNA targeting and interference by a bacterial Argonaute nuclease. Nature, 587(7835), 632-637.

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁

寒波_96
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陳建仁的經驗:做研究與做官,看問題有差別?
寒波_96
・2022/03/22 ・1709字 ・閱讀時間約 3 分鐘

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陳建仁是公衛專家,意外成為中華民國副總統,2020 年卸任後又回到學術界,不過在此之前已經有多次當官的紀錄。身為應用科學的學者,又有擔任政府高官的經驗,切換於研究和公僕之間,讓他思索學到的事。

第一課:用受過的科學訓練,尋找影響系統的變量。

學者和官員,要考慮的層面很不一樣。研究者主要在意疾病有多嚴重,如何治療患者。部長則關心在什麼時候,如何投入資源治療,必需顧及公平、可能選項、可行性、財政預算。

陳建仁以台灣的肝炎舉例。住在偏遠地區的人,很難常常前往醫學中心,所以要設置基層小單位。針對特定疾病編列獨立的固定預算,並不明智;治療上,反病毒療程很貴,但是肝臟移植和癌症治療更是如此。另外也調整政府的決策結構,如建立長期的國際合作,來針對棘手的關鍵議題。

第二課:科學從來不足以帶來昌盛的社會,這需要的是信任、堅強的機構、社會凝聚力。

不能團結一致,便無法實施邊境管制、隔離、追蹤等有效的防疫手段。政府必需提供支持,例如補助低收入的人打疫苗、經濟支援餐廳、計程車司機等有需要的人。

第三課:傳染病和汙染,影響可以持續幾十年,長期投資能獲得回報,不過當下行動必需迅速。

2003 年 SARS 入侵,台灣剛開始沒有做好準備,損失慘重。此時於主要醫學中心訓練一批人,再分別前往各地培訓基層,各自建立組織,2 週後便讓全台灣都採用同樣的標準。以同一套標準追蹤傳染源、尋找誰到過熱點很重要。由此建立的基礎,對台灣隨後出現的流行病也頗有貢獻。

每次當官結束回到學術,陳建仁的政府經驗都使他更關注疾病的早期階段:更多的預防、更快的檢驗、更少的治療時間。通常這意味著,快速而實用的診斷,以及疫苗。

要達到目標,需要考慮公衛計畫中的經濟和政治因素。若希望讓患者有效接受治療,必需注意執行治療的地點,患者需要支付的費用,以及令患者感到不方便和不舒服的原因。

1990 年代陳建仁還是台大的年輕教授,在對抗砷汙染時,首度學到這些教訓。當時他發現飲用水中有愈多砷,癌症與心血管疾病的發病率便會愈高。

陳建仁和環境健康專家、土木工程師、地理學家、經濟學家、律師等不同專家合作,根據資訊設定管制標準,降低飲用水中許可的砷含量。他原本想的很直接,許可含量當然是愈低愈好。接著他意識到,更貴的水費,也會對健康造成影響。

這次經驗令陳建仁見識到,科學和技術在促進人類福祉上的侷限,以及跨領域合作與共同創造的必要。他感覺幸運,有這麼多機會將經驗應用於服務同胞。

我們也感覺幸運。

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