沒病毒、不喝酒也得肝炎？認識非酒精性脂肪肝病

貝多芬，是歷史上最知名的音樂家之一。2023 年問世的論文報告貝多芬的基因組，得知他有肝硬化的遺傳高風險，另外還感染 B 型肝炎病毒，令台灣人肝同身受。

貝多芬留下很多頭髮，哪些是真的？

貝多芬在公元 1770 年 12 月 16 日出生，1827 年 3 月 26 日去世。他在生前就非常知名，去世後名聲歷久不衰，相關研究很多，這項研究從遺傳學切入，獲得寶貴的新觀點。

貝多芬去世後留下一些遺物，但是不見得是真品。這項研究由 8 份獨立收藏的頭髮抽取 DNA，據說源自貝多芬不同年紀留下的頭髮。

8 份樣本，有 1 份「Kessler」的 DNA 含量不足，其餘 7 份足夠分析。5 份長期由不同人保存，遺傳訊息卻完全一致，應該就是貝多芬本人的。其餘 2 份看來分屬沒有關係的 2 個人，顯然不是貝多芬的頭毛。

值得一提的是，「Hiller」頭毛之前檢驗出重金屬，有人藉此提出貝多芬去世前健康惡化，和重金屬中毒有關。但是這回得知這根本不是貝多芬的頭髮，推翻此一論點。

貝多芬的Y染色體，有點謎

從 5 個獨立來源獲得的古代 DNA，能拼湊出完整的基因組，覆蓋率高達 24。遺傳上看來是一位歐洲中部的男生，血緣上沒有特殊之處。Y 染色體型號為 I1a-Z139，也是歐洲的常見型號。

由不同頭髮中取樣拼湊而成的基因組，幾乎可以確認來自貝多芬本人。然而，和貝多芬家族如今的親戚比對，Y 染色體卻不一樣。

音樂家貝多芬在 1770 年出生，名字為 Ludwig van Beethoven。歷史可考有一位 1535 年出生、1609 年去世的祖先 Aert van Beethoven，比他更早好幾代，並且有男性後裔流傳至今。

歐洲的姓是父系傳承，Y 染色體也是；所以同姓的人 Y 染色體應該類似，只有歷代突變累積的少數差異。然而比對發現，如今五位貝多芬的 Y 染色體皆為 R-FT446200，和音樂家貝多芬不同。

如果歷史記載正確，這五位應該都是 Aert 的直系後裔。論文推測，從 Aert 到音樂家貝多芬的兩百多年間，或許發生過某些缺乏紀錄的事。

另一方面，貝多芬類似款式的 Y 染色體，如今依然存在，而且在歐洲人資料庫中可以搜尋到 5 款，估計共同祖先能追溯到一千年前。奇妙的是，五群人的姓氏都不一樣，而且都沒有人姓貝多芬。

爆肝的遺傳風險

有很明確的記載指出，貝多芬 56 歲去世前便長期健康欠佳，有腸道和肝的毛病。另外聽力問題也很出名，身為史上一流音樂家，貝多芬的聽覺竟然從 20 多歲起逐漸退化，去世前聽力極差，原因成謎。

這些問題和遺傳有關嗎？人類遺傳學研究已經找到不少與疾病、健康有關的風險因子，檢查發現，聽力與腸道方面的毛病，貝多芬沒有配備哪些 DNA 變異明顯有關，後天因素的影響也許更大。

貝多芬的肝實際上大有問題，遺傳上看來，幾處基因上也具備高風險的變異。純以 DNA 來說有酗酒傾向，而他晚年確實會酗酒。

不過風險最明確的是 PNPLA3 基因，貝多芬在此基因 rs738409 位置，配備的一對變異與「肝硬化」高度相關，也就是先天上，肝硬化的機率更高。

最終命運：肝硬化×酗酒×B型肝炎？

另一很難想像的發現是，貝多芬去世前不久留下的「Stumpff」頭髮中，偵測到 B 型肝炎病毒的 DNA 片段。

儘管出乎意料，最近確實有研究報告，在病患的頭髮中檢驗到 B 肝病毒。因此頭髮中的病毒 DNA 或許不是後人汙染，而真的是曾經感染貝多芬的病毒。

B 肝病毒有很多款，貝多芬感染的型號是歐洲常見款式 D2。他在 1827 年 3 月去世，留下這些頭髮的日期則早於 1826 年冬天，由此可知去世前幾個月，貝多芬正在感染 B 型肝炎。

即使體內有 B 肝病毒，也不見得能在頭髮中偵測到，所以更早留下的頭髮中沒有病毒，不等於他當時沒有感染。貝多芬也有可能是長期感染的慢性帶原者。

貝多芬中年起健康明顯走下坡，去世前幾年或許同時受到肝硬化、酗酒、B 型肝炎的夾擊，才會導致嚴重的肝病問題。

歷史記載 1826 年 12 月時，貝多芬出現黃疸、四肢腫脹，很像肝功能衰竭的症狀。他就此臥床，直到長眠。

貝多芬，我們懷念他。大家也要注意健康，小心肝。

延伸閱讀

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參考資料

1. Begg, T. J. A., Schmidt, A., Kocher, A., Larmuseau, M. H., Runfeldt, G., Maier, P. A., … & Krause, J. (2023). Genomic analyses of hair from Ludwig van Beethoven. Current Biology.
2. Beethoven’s cause of death revealed from locks of hair

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁。

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肥胖可能造成哪些問題

從大家比較熟悉的心血管疾病，比如高血壓、糖尿病，都跟肥胖有關係；還有一些癌症，比如大腸癌跟乳癌，如果是肥胖者，罹癌風險會比較高。

可能也有一些肌肉骨骼關節的疾病，比如說退化性關節炎，肥胖者也比較容易受到這個困擾；另外還有像阻塞型睡眠呼吸中止症，也會讓肥胖者跟他的枕邊人，可能都會覺得不勝其擾。

肥胖的成因

包含一些生理上的問題，像是內分泌系統，比如腎上腺或者是甲狀腺功能失衡，這都有可能會影響到個案的新陳代謝，導致熱量累積造成肥胖。另外有些人可能是基因遺傳，家族性的肥胖，體脂肪比例可能都超高，非常難纏。

不過值得一提的是，WHO 已經將肥胖定義成生活型態疾病 lifestyle disease 之一，可以想見其實很多肥胖的朋友，都還是跟最根本生活型態有關係。可能來自他的飲食習慣、運動習慣，又或者是他的作息比較混亂，這些可能都是肥胖背後的原因；而且必須要強調的是，有可能在單一一名肥胖的個案身上，我們往往可以找到不只一個造成肥胖的原因，這些都值得抽絲剝繭去細究。

進行體重管理時，生活型態該如何調整

最直接跟肥胖相關的，一定還是不脫飲食跟運動，因為這兩個習慣，會跟熱量以及脂肪的累積最直接相關。作息、睡眠，比如睡眠時數不足，又或者是睡眠品質很差，也會影響我們體內賀爾蒙的變化，導致很難變瘦。

在這邊要強調的是，一旦我們決定要開始進行體重管理，最重要的是我們要建立正確的心態，既然已經有發現自己體重的問題，而且有想要做一點改變，應該要有一個大破大立，跨出舒適圈的精神，正視、檢視自己生活上習慣需要調整的地方。

在做體重管理、生活型態調整的時候，其實醫療團隊也有一定的角色。陪伴個案走一段路，協助他檢視自己生活中可能的一些限制、給他建議，並且在他遇到困難的時候，可以出手幫助，讓整個體重管理的過程，可以走的更穩定、更長遠，也更順暢。

何時會使用藥物介入

生活型態、生活習慣的調整是最重要的基礎，但有時候也會需要藥物來補足臨門一腳；尤其是在與個案討論之後，發現他的生活上能夠做的改變與調整，已經來到瓶頸，有一個限制，這時候藥物的角色就浮現上來，有可能是短暫使用，讓個案有信心再繼續走下去，也有可能是就讓他突破一個臨界點，到他從來沒有達到過的體重，讓他可以更有自信心地走下去。

臨床實務上，其實也有可能出現這樣的時機，在與個案很充分討論關於藥物的優缺點以及一些限制，比如用了一段時間之後，可能效果不彰，確定個案都了解這些條件之後，在一開始就用藥物與生活型態調整，雙軌並進。

幫助體重管理的藥物有哪些

以目前台灣的現況，有一個已經上市 20 多年歷史的口服藥，它的機轉叫做胰脂酶抑制劑；這樣的藥物，胰脂酶本來就存在於我們人體體內，會幫助我們去分解吃進去的食物、油脂，讓它變成人體比較好吸收的脂肪顆粒。

這個藥物的作用就是抑制胰脂酶，讓它不要發揮正常效用，以至於我們飲食當中攝取的油脂，就沒有辦法正常的分解，正常的被吸收，就可以隨著腸胃道排除。但也有一些副作用，比如排便的次數會增加，而且排的會是油便，可能會造成一些腹部不適，或者是生活上的一些困擾。

另一種藥物則是腸泌素促效劑，腸泌素其實也是人體本來就自然存在的一種腸道賀爾蒙，它的效用就很多才多藝，包括從腸道，從內分泌系統，甚至中樞神經系統，它都會有所作用。

• 腸泌素能提供的幫助

腸泌素本來就存在於人體的腸道裡面，其作用可以影響我們的胰臟，去促進胰島素的分泌來調控血糖。

它還可以抑制胃的排空，增加飽足感，就比較不會覺得肚子餓，想要找東西吃；還可以影響大腦裡的飽覺中樞，直接從源頭去調控我們對於飢餓以及飽足感覺的臨界值。這樣的藥物對於一些自認為胃口很好，很難以控制食慾、食量的朋友們來說，有可能就是一個福祉。

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「醫師，我的肝不好，想請你幫忙看看這些適不適合吃？」王先生打開手提袋，掏出形形色色的罐子，在桌面擺成一排。

「這些是哪裡買的？」醫師問。

「都是朋友、電台介紹的，聽說很有效喔……」

「你已經有肝硬化，最好不要亂吃藥喔。」醫師誠懇的勸說。

很多宣稱可以保肝的補品、秘方、保肝藥的成份都相當複雜，其中很多成分的效果並不清楚，彼此之間也可能產生交互作用，對人體、對肝臟恐怕沒有好處，甚至會產生更嚴重的危害。

高雄醫學大學附設中和紀念醫院肝膽胰內科梁博程醫師指出，最好是跟專科醫師討論，盡量把藥物單純化，並使用經過臨床研究證明，通過核可的藥物，對肝臟較有幫助。積極治療 B 型肝炎，才有機會逆轉肝硬化。

產生肝硬化，必須持續治療 B 型肝炎

B 型肝炎病毒會讓肝臟反覆發炎，而漸漸產生纖維化、肝硬化。梁博程醫師指出，想要了解肝纖維化的程度可以透過肝臟切片，或是肝纖維化掃描儀；肝纖維化掃描儀是非侵入性檢查，不會疼痛且便利性高。

B 型肝炎帶原者如果有肝硬化的現象，無論血液中的病毒量高低，都會建議使用口服抗病毒藥物治療，降低急性肝炎發作的機會，口服抗病毒藥物已有納入健保給付。

肝硬化務必定期追蹤這幾項

慢性肝炎與肝硬化都會增加肝癌的風險，因此罹患慢性肝病的患者，建議定期回診，抽血檢驗追蹤肝臟功能，而且每半年要做一次肝臟超音波檢查，梁博程醫師說，如果肝病比較嚴重，產生肝硬化的時候，就會建議每三到四個月要做一次肝臟超音波的檢查。

除了肝臟超音波之外，肝硬化患者也要定期追蹤胃鏡，梁博程醫師解釋，因為肝硬化患者可能會出現胃食道靜脈曲張，所以建議一至兩年要做一次胃鏡檢查，看看是否有胃食道靜脈曲張的現象。

胃食道靜脈曲張可能會引發嚴重的出血，患者必須定期做胃鏡追蹤，並適時介入處理，若等到解黑便、大量吐血時才發現，狀況會非常危急。

肝硬化日常照護重點提醒

首先我們要避免肝硬化越來越嚴重，梁博程醫師強調，如果有抽菸、喝酒習慣，必須要戒菸、戒酒；如果有 B 型肝炎、C 型肝炎等病毒性肝炎，需要接受抗病毒藥物的治療。

日常生活中，要避免黃麴毒素（aflatoxin），梁博程醫師提醒，黃麴毒素由黃麴黴菌所產生，具有很強的肝毒性，除了花生製品外，五穀雜糧、豆類、堅果、醃漬類食品如果保存不當，都可能會產生黃麴毒素。平時多吃原形的食物，盡量少吃加工食品，對於肝硬化的照護也會有幫助。

很多人都有脂肪肝的問題，梁博程醫師提醒，「脂肪肝其實也會造成肝臟發炎，導致肝硬化惡化，所以必須做好體重管控。體重降下來之後，脂肪肝能夠漸漸改善，能夠減少肝臟發炎，對肝硬化也有幫助。」

積極治療，逆轉肝硬化！

「根據目前的研究資料顯示，肝硬化有可能逆轉。」梁博程醫師說，「B 型肝炎患者如果長期使用口服抗病毒藥物，避免 B 型肝炎病毒造成肝臟反覆發炎，肝功能可漸漸恢復，也能夠觀察到肝硬化等級有下降的趨勢，所以肝硬化是有機會逆轉。」

肝臟具有許多重要的生理功能，如果放任 B 型肝炎病毒持續破壞肝臟，將漸漸進展為肝硬化，而造成黃疸、腹水、凝血功能異常等許多問題，甚至大幅增加罹患肝癌的風險。

梁博程醫師提醒，如果檢查發現已經有肝硬化的現象，千萬不要擅自服用偏方、草藥、保肝藥，請務必定期追蹤、積極治療病毒性肝炎，並戒菸、戒酒，避免肝臟功能進一步惡化，才有機會漸漸逆轉肝硬化！

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• 文／呂紹俊　副教授｜臺大醫學院生化暨分生所副教授，研究領域：膽固醇及脂蛋白代謝、急性心肌梗塞及非酒精性脂肪肝的發炎機轉。

肝病為國人的常見疾病，更常居我國國人十大死因榜上。除了廣為人知的病毒性肝炎（ A、B、C 型肝炎等），也有與飲食習慣等因素相關的酒精性肝炎、非酒精性肝炎等。近年來非酒精性肝炎因為與日常飲食相關、貼近國人生活而受到矚目。究竟什麼是非酒精性肝炎？什麼樣的飲食習慣可能提高風險？又該如何預防？本期 ILSI Taiwan 專欄邀請國立臺灣大學生物化學暨分子生物學研究所呂紹俊副教授，分享非酒精性脂肪肝病相關知識與預防方法，希望藉此使國人對此疾病有更多認識，並有更健康的日常飲食。

脂肪肝是肝細胞中有過多的脂肪（主要是三酸甘油酯）存積，主要是因為大量飲酒、肝炎病毒、藥物或是肥胖及代謝異常引起。過去比較瞭解的是過量飲酒所引起的酒精性脂肪肝，而現在比較引起注意的則是非酒精性脂肪肝 (Non-Alcoholic Fatty Liver Disease, NAFLD)。

非酒精性脂肪肝主要是由肥胖引起，並非因為飲酒、病毒或藥物所引起。非酒精性脂肪肝沒有症狀，不會有知覺，通常是超音波檢查才發現。在超音波檢查普及、檢查的人口數多了之後，發現在成年人有非酒精性脂肪肝的比例大約在二到三成左右。雖然在不同地區會有些差異，但都是相當大的人口數。

肥胖、高膽固醇飲食 拉近你與脂肪肝的距離

非酒精性脂肪肝通常與代謝異常或飲食不當有關，肥胖者有非酒精性脂肪肝的機率遠高於正常體重者。簡單的說，肥胖者的脂肪組織存積太多脂肪，一部份脂肪便會存積到肝臟或其他的組織。

另一可能是肥胖引起胰島素阻抗 (Insulin Resistance) ，胰島素升高會促使肝臟脂肪合成作用 (Anabolism) ，這在生化學上是一個熟知的作用。胰島素控制血糖平衡，血糖高時胰島素跟著提高，促使葡萄糖進入脂肪組織和骨骼肌細胞轉化為脂肪儲存或是氧化成能量；在肝臟則是合成肝醣儲存、氧化成能量或是乙醯輔酶 A (Acetyl-CoA) 再合成為脂肪酸及三酸甘油酯。

因為體內肝醣的儲存量少，而脂肪的熱量密度高且儲存量大，因此攝取過多醣類的熱量往往轉變成脂肪儲存。依據這個道理，經常攝食甜食或含糖飲料者，因為攝取到過多熱量，加上胰島素促使合成反應的效應，進而促進肝臟合成脂肪而有脂肪肝的現象。

另一個造成非酒精性脂肪肝的原因是膽固醇，在日本有研究發現一些正常體重的人，卻有明顯的脂肪肝。學者分析這些人的飲食，發現他們的膽固醇攝取量偏高¹。

美國第一次國家健康與營養調查研究 (The First National Health and Nutrition Examination Survey, NHANES I) 發現，肝硬化及肝癌的風險 (Risk Of Cirrhosis Or Liver Cancer) 與膽固醇攝取量有顯著正相關 (P = 0.007)，但與血清膽固醇濃度卻沒有關聯性²。

動物實驗也顯示，攝取高膽固醇飼料的動物（包括小鼠、大鼠、倉鼠與兔子）都有明顯的脂肪肝^{3 – 5}。從生化學的角度來看，當肝臟中有過多的膽固醇時通常會以膽固醇酯的形式儲存於細胞的油滴中，同時也會促進三酸甘油酯等的合成以利超低密度脂蛋白 (Very Low Density Lipoprotein, VLDL) 形成，將多餘的三酸甘油酯與膽固醇分泌至血液中。

若 VLDL 無法有效組成，將膽固醇及三酸甘油酯分泌到血液，則造成脂質存積於肝細胞中。因此，攝取過多的膽固醇會增加脂肪肝發生的機會是合理的，這也可以解釋為何有些體重正常的人也會有非酒精性脂肪肝的問題。另外，如果非酒精性脂肪肝患者又經常飲酒過量，可能會加速肝炎的發生，提高肝病惡化的機會。

輕視脂肪肝， 當心肝炎、心血管疾病找上門！ 

一般而言，單純是因三酸甘油酯存積的脂肪肝，並沒有太大的問題，只要減輕體重，將多餘的熱量消耗掉，就會減少肝臟脂肪存積。不過要注意的是，有相當比例（ 20-25 %左右）的非酒精性脂肪肝會發展成為非酒精性脂肪肝炎 (Non-Alcoholic Steatohepatitis, NASH) ，嚴重的會演變成肝纖維化甚至肝硬化，持續惡化也可能發展成肝癌。

問題是，從單純脂肪存積演變成非酒精性脂肪肝炎的原因並不清楚。有些動物實驗顯示，腸道菌滲漏及氧化低密度脂蛋白 (oxLDL) 可能是引起肝臟發炎的危險因子。非酒精性脂肪肝需要去防範，除了因為可能發展成為肝炎外，它與心血管疾病有強烈的關連性；但機制並不清楚，推測可能與引起發炎的危險因子有關。

上述的腸道菌滲漏及氧化低密度脂蛋白 (oxLDL) ，是熟知的動脈粥狀硬化的危險因子。這些因子可以引起巨噬細胞產生促發炎細胞激素 (Pro-inflammatory Cytokines) ，故推測也會引起肝臟庫佛氏細胞 (Kupffer Cells) 的發炎反應，而導致脂肪性肝炎。

遠離脂肪肝該從何做起？

台灣過去是肝病大國，主要是 B 型及 C 型病毒肝炎，不過現在 B 型肝炎有疫苗防治，C 型肝炎也有藥物可以治療，兩種病毒性肝炎可以控制到相當的程度。近年因飲食習慣的改變，肥胖人口增加，反而是非酒精性脂肪肝病較為常見。

由於非酒精性脂肪肝轉變成肝炎、肝纖維化甚至肝硬化的機制並不清楚，而且到目前沒有 FDA 認證的藥物可以治療非酒精性脂肪肝炎。因此，預防脂肪肝的發生重於治療。

要預防非酒精性脂肪肝病首先要維持適當體重，減少過多體脂肪存積；避免經常攝食甜食或含糖飲料；也要控制膽固醇的攝取量。已經有脂肪肝者，且體重及體脂肪過高，更是要注意上述的飲食建議、避免飲酒過量，以及多運動以降低體脂肪。

參考資料

1. Yasutake K, Nakamuta M, Shima Y, Ohyama A, Masuda K, Haruta N, et al. Nutritional investigation of non-obese patients with non-alcoholic fatty liver disease: the significance of dietary cholesterol. Scand J Gastroenterol. 2009;44:471–7.
2. Ioannou GN, Morrow OB, Connole ML, Lee SP. Association between dietary nutrient composition and the incidence of cirrhosis or liver cancer in the United States population. Hepatology. 2009;50(1):175-84.
3. Wouters K, van Gorp PJ, Bieghs V, Gijbels MJ, Duimel H, Lütjohann D, Kerksiek A, van Kruchten R, Maeda N, Staels B, van Bilsen M, Shiri-Sverdlov R, Hofker MH. Dietary cholesterol, rather than liver steatosis, leads to hepatic inflammation in hyperlipidemic mouse models of nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology. 2008;48(2):474-86.
4. Lai YS, Yang TC, Chang PY, Chang SF, Ho SL, Chen HL, Lu SC. Electronegative LDL is linked to high-fat, high-cholesterol diet-induced nonalcoholic steatohepatitis in hamsters. J Nutr Biochem. 2016;30:44-52.
5. Liaw YW, Lin CY, Lai YS, Yang TC, Wang CJ, Whang-Peng J, Liu LF, Lin CP, Nieh S, Lu SC, Hwang J. A vaccine targeted at CETP alleviates high fat and high cholesterol diet-induced atherosclerosis and non-alcoholic steatohepatitis in rabbit. PLoS One. 2014;9(12):e111529.

此文轉載自【ILSI Taiwan 專欄】2020年第5期-非酒精性脂肪肝病　悄悄接近的健康危機