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第 3 劑 COVID-19 疫苗怎麼打? 研究出爐:打mRNA 疫苗保護力較佳

miss9_96
・2021/12/07 ・2856字 ・閱讀時間約 5 分鐘

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早在 2021 年初,英國就判斷新型冠狀病毒疾病/COVID-19 疫苗,其保護力將隨時間而衰退,第三劑(third boost)勢不可免,故甚早展開研究(COV-BOOST)。終於在 12/2 的《柳葉刀/The Lancet 》期刊,公布結果 [1]

以抗體、細胞反應而言,第 3 劑選 mRNA 疫苗為較佳選擇

科學家招募了 2,878 名志願者,所有人都接種了兩劑 AZ 疫苗,或兩劑輝瑞-BNT 疫苗(本研究未包含前兩劑已混打,或前兩劑都接種莫德納)

受試者分成多組、每組約 100人(人數甚少,故證據力可能略薄弱),各組的第三劑為各式候選疫苗(表1)。接種第三劑後,檢驗體內能辨認病毒棘蛋白的抗體(anti-spike antibody)效價,以及血液裡對棘蛋白有反應的單核球(mononuclear cell)比例,以判斷第三劑的效果(抗體、細胞免疫)。

技術內容
AZ 疫苗(ChAdOx-nCov19)缺陷型黑猩猩腺病毒載體疫苗,可表現棘蛋白5 × 1010 病毒顆粒
NVX-CoV2373(美商Novavax)含有棘蛋白的奈米顆粒5 μg 棘蛋白奈米顆粒
+ 50 μg 的 Matrix-M1 佐劑
輝瑞-BNT 疫苗(BNT162b2)可表現棘蛋白的 mRNA疫苗30 μg 的 mRNA
VLA2001 (法商Valneva)完整、滅活、已死亡的
SARS-CoV-2 病毒
33 個抗原單位
和 1 mg 的 CpG佐劑
嬌生疫苗(Ad26.COV2.S)缺陷型人類腺病毒載體疫苗,表達棘蛋白5 × 1010 病毒顆粒
莫德納疫苗(mRNA1273)可表現棘蛋白的 mRNA 疫苗100 μg 的mRNA 
CVnCoV(德商 Curevac。因三期試驗失敗,2021 /10 退出開發)可表現棘蛋白的 mRNA 疫苗12 μg 的mRNA 
MenACWY(對照組)四價腦膜炎球菌結合疫苗對照組
表 1:參加英國第三劑混打試驗的疫苗。參考文獻 1

前兩劑都是AZ疫苗的話……

直接來看結果吧!

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圖 1 是 69 歲以下,且第 1、2 劑都接種 AZ 疫苗。接種第 3 劑的抗體和免疫細胞變化;圖 2 是相同條件,但受試者 70 歲以上。

從圖 1 可看出,以抗體效價而言,第 3 劑最佳的選擇應該是 mRNA 疫苗。第 3 劑選莫德納疫苗,可提升抗體約 34 倍,而選輝瑞-BNT 疫苗,可提升約 24 倍。若選 Novavax 疫苗為第 3 劑,抗體約增加 10 倍 [註1]。再其次是腺病毒載體類型,AZ 疫苗僅 3.6 倍,嬌生疫苗約 5 倍。效果最弱的是法藥廠所製的滅活疫苗,僅能提高抗體約 2 倍。

而以活化免疫細胞的能力而言,第 3 劑最佳的選擇仍是 mRNA 疫苗。第 3 劑的莫德納疫苗,可活化約 6 倍的免疫細胞,而輝瑞-BNT 疫苗約 4 倍。Novavax 和嬌生疫苗都大約 4 倍 [註1]

而第 3 劑再選擇相同廠牌-AZ 疫苗的話,幾乎對活化免疫細胞沒有幫助(僅 1.4 倍,研究團隊設定至少要 1.75 倍,臨床上才有幫助);而滅活疫苗也幾乎沒有提升效果。

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70 歲以上的結果和 69 歲以下的相似,請參考圖 2。

因此對台灣人而言,若前兩劑都打 AZ 疫苗,其第 3 劑的較佳選擇,應是 mRNA 疫苗。

圖 1:69 歲以下,且第 1, 2 劑都接種 AZ 疫苗。接種第 3 劑的抗體(上圖)和免疫細胞變化(下圖)。數字為和對照組相較之增加倍率,95% 信賴區間上下限、亦同時呈現於圖上。A:AZ 疫苗。B:輝瑞-BNT 疫苗。C:CureVac 疫苗。J:嬌生疫苗。M:莫德納疫苗。N:Novavax 疫苗。1/2N:半劑量的Novavax 疫苗。V:Valneva 疫苗。1/2V:半劑量的 Valneva ​疫苗。From:數據來自參考文獻1,圖為本文作者自繪 。
圖 2:70 歲以上,且第 1、2 劑都接種 AZ 疫苗。接種第 3 劑的抗體(上圖)和免疫細胞變化(下圖)。數字為和對照組相較之增加倍率,95% 信賴區間上下限、亦同時呈現於圖上。From:數據來自參考文獻1,圖為本文作者自繪。

前兩劑都是BNT疫苗的話……

圖 3 是 69 歲以下,且第 1、2 劑都接種輝瑞-BNT 疫苗。接種第 3 劑的抗體和免疫細胞變化;圖 4 是相同條件,但受試者 70 歲以上。

從圖 3 中可看出,以抗體效價而言,第 3 劑最佳的選擇應是 mRNA 疫苗。第 3 劑打莫德納疫苗,可提升約 13 倍的抗體,若打輝瑞-BNT 疫苗,可提升約 7 倍抗體。若選擇 Novavax 疫苗為第 3 劑,抗體約增加 4.5 倍 [註1]。腺病毒載體疫苗和 Novavax 的效果相似,AZ 疫苗增加約 4 倍,嬌生疫苗約 5 倍。滅活疫苗則幾乎沒有幫助。

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而以活化免疫細胞的能力而言,第 3 劑最佳的選擇仍是 mRNA 疫苗。第 3 劑莫德納疫苗,可活化約 5 倍的免疫細胞,輝瑞-BNT 疫苗則約 3 倍。Novavax 疫苗、AZ 疫苗、嬌生疫苗為第 3 劑,活化細胞的能力大約都是 2 倍 [註1]。而滅活疫苗仍幾乎沒有提升效果。

70 歲以上的結果和 69 歲以下的相似,請參考圖 4。

因此對台灣人而言,若前兩劑都打輝瑞-BNT 疫苗,其第 3 劑的較佳選擇,應是 mRNA 疫苗。但倘若供貨不及等意外出現,第 3 劑選擇 AZ 疫苗,亦可幫助提升體內抗體和喚醒免疫細胞。

圖 3:第 3 劑的抗體(上圖)和免疫細胞變化(下圖)。數字為和對照組相較之增加倍率,95% 信賴區間上下限、亦同時呈現於圖上。From:數據來自參考文獻 1,圖為本文作者自繪。
圖 4:70 歲以上,且第 1、2 劑都接種輝瑞-BNT 疫苗。接種第 3 劑的抗體(上圖)和免疫細胞變化(下圖)。數字為和對照組相較之增加倍率,95% 信賴區間上下限、亦同時呈現於圖上。From:數據來自參考文獻 1,圖為本文作者自繪。

施打第 3 劑後有哪些不良反應?

所有第 3 劑疫苗,在接種後 7 天內的不良反應比例都相似,疲勞和頭痛是最常見的全身反應。而年輕族群的不適感比年長者嚴重。

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前兩劑都是 AZ 疫苗者,第 3 劑選莫德納或嬌生,產生不適感的比例似乎較多。而前兩劑都是輝瑞-BNT 疫苗者,第 3 劑選莫德納、或 AZ、或嬌生、或 CureVac,產生不適感的比例似乎較多。換言之,莫德納疫苗是不良反應最普遍發生的疫苗。

這是首份第 3 劑混打的臨床試驗報告,初步看來,第 3 劑採用 mRNA 疫苗,可能是較佳的選擇。

保持冷靜,繼續前進。Keep Calm and Carry On.

註 1:請注意,儘管 Novavax 和高端疫苗皆屬蛋白質疫苗,但兩者技術細節不同,不可直接推論第3劑選高端疫苗亦有相同結果。

參考文獻

  1. Alasdair P S Munro, Leila Janani, et. al. (2021) Safety and immunogenicity of seven COVID-19 vaccines as a third dose (booster) following two doses of ChAdOx1 nCov-19 or BNT162b2 in the UK (COV-BOOST): a blinded, multicentre, randomised, controlled, phase 2 trial. The Lancet. DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)02717-3
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蔣維倫。很喜歡貓貓。曾意外地收集到台、清、交三間學校的畢業證書。泛科學作家、科學月刊作家、故事作家、udn鳴人堂作家、前國衛院衛生福利政策研究學者。 商業邀稿:miss9ch@gmail.com 文章作品:http://pansci.asia/archives/author/miss9

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快!還要更快!讓國家級地震警報更好用的「都會區強震預警精進計畫」
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2024/01/21 ・2584字 ・閱讀時間約 5 分鐘

本文由 交通部中央氣象署 委託,泛科學企劃執行。

  • 文/陳儀珈

從地震儀感應到地震的震動,到我們的手機響起國家級警報,大約需要多少時間?

臺灣從 1991 年開始大量增建地震測站;1999 年臺灣爆發了 921 大地震,當時的地震速報系統約在震後 102 秒完成地震定位;2014 年正式對公眾推播強震即時警報;到了 2020 年 4 月,隨著技術不斷革新,當時交通部中央氣象局地震測報中心(以下簡稱為地震中心)僅需 10 秒,就可以發出地震預警訊息!

然而,地震中心並未因此而自滿,而是持續擴建地震觀測網,開發新技術。近年來,地震中心執行前瞻基礎建設 2.0「都會區強震預警精進計畫」,預計讓臺灣的地震預警系統邁入下一個新紀元!

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連上網路吧!用建設與技術,換取獲得地震資料的時間

「都會區強震預警精進計畫」起源於「民生公共物聯網數據應用及產業開展計畫」,該計畫致力於跨部會、跨單位合作,由 11 個執行單位共同策畫,致力於優化我國環境與防災治理,並建置資料開放平台。

看到這裡,或許你還沒反應過來地震預警系統跟物聯網(Internet of Things,IoT)有什麼關係,嘿嘿,那可大有關係啦!

當我們將各種實體物品透過網路連結起來,建立彼此與裝置的通訊後,成為了所謂的物聯網。在我國的地震預警系統中,即是透過將地震儀的資料即時傳輸到聯網系統,並進行運算,實現了對地震活動的即時監測和預警。

地震中心在臺灣架設了 700 多個強震監測站,但能夠和地震中心即時連線的,只有其中 500 個,藉由這項計畫,地震中心將致力增加可連線的強震監測站數量,並優化原有強震監測站的聯網品質。

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在地震中心的評估中,可以連線的強震監測站大約可在 113 年時,從原有的 500 個增加至 600 個,並且更新現有監測站的軟體與硬體設備,藉此提升地震預警系統的效能。

由此可知,倘若地震儀沒有了聯網的功能,我們也形同完全失去了地震預警系統的一切。

把地震儀放到井下後,有什麼好處?

除了加強地震儀的聯網功能外,把地震儀「放到地下」,也是提升地震預警系統效能的關鍵做法。

為什麼要把地震儀放到地底下?用日常生活來比喻的話,就像是買屋子時,要選擇鬧中取靜的社區,才不會讓吵雜的環境影響自己在房間聆聽優美的音樂;看星星時,要選擇光害比較不嚴重的山區,才能看清楚一閃又一閃的美麗星空。

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地表有太多、太多的環境雜訊了,因此當地震儀被安裝在地表時,想要從混亂的「噪音」之中找出關鍵的地震波,就像是在搖滾演唱會裡聽電話一樣困難,無論是電腦或研究人員,都需要花費比較多的時間,才能判讀來自地震的波形。

這些環境雜訊都是從哪裡來的?基本上,只要是你想得到的人為震動,對地震儀來說,都有可能是「噪音」!

當地震儀靠近工地或馬路時,一輛輛大卡車框啷、框啷地經過測站,是噪音;大稻埕夏日節放起絢麗的煙火,隨著煙花在天空上一個一個的炸開,也是噪音;台北捷運行經軌道的摩擦與震動,那也是噪音;有好奇的路人經過測站,推了推踢了下測站時,那也是不可忽視的噪音。

因此,井下地震儀(Borehole seismometer)的主要目的,就是盡量讓地震儀「遠離塵囂」,記錄到更清楚、雜訊更少的地震波!​無論是微震、強震,還是來自遠方的地震,井下地震儀都能提供遠比地表地震儀更高品質的訊號。

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地震中心於 2008 年展開建置井下地震儀觀測站的行動,根據不同測站底下的地質條件,​將井下地震儀放置在深達 30~500 公尺的乾井深處。​除了地震儀外,站房內也會備有資料收錄器、網路傳輸設備、不斷電設備與電池,讓測站可以儲存、傳送資料。

既然井下地震儀這麼強大,為什麼無法大規模建造測站呢?簡單來說,這一切可以歸咎於技術和成本問題。

安裝井下地震儀需要鑽井,然而鑽井的深度、難度均會提高時間、技術與金錢成本,因此,即使井下地震儀的訊號再好,若非有國家建設計畫的支援,也難以大量建置。

人口聚集,震災好嚴重?建立「客製化」的地震預警系統!

臺灣人口主要聚集於西半部,然而此區的震源深度較淺,再加上密集的人口與建築,容易造成相當重大的災害。

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許多都會區的建築老舊且密集,當屋齡超過 50 歲時,它很有可能是在沒有耐震規範的背景下建造而成的的,若是超過 25 年左右的房屋,也有可能不符合最新的耐震規範,並未具備現今標準下足夠的耐震能力。 

延伸閱讀:

在地震界有句名言「地震不會殺人,但建築物會」,因此,若建築物的結構不符合地震規範,地震發生時,在同一面積下越密集的老屋,有可能造成越多的傷亡。

因此,對於發生在都會區的直下型地震,預警時間的要求更高,需求也更迫切。

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地震中心著手於人口密集之都會區開發「客製化」的強震預警系統,目標針對都會區直下型淺層地震,可以在「震後 7 秒內」發布地震警報,將地震預警盲區縮小為 25 公里。

111 年起,地震中心已先後完成大臺北地區、桃園市客製化作業模組,並開始上線測試,當前正致力於臺南市的模組,未來的目標為高雄市與臺中市。

永不停歇的防災宣導行動、地震預警技術研發

地震預警系統僅能在地震來臨時警示民眾避難,無法主動保護民眾的生命安全,若人民沒有搭配正確的防震防災觀念,即使地震警報再快,也無法達到有效的防災效果。

因此除了不斷革新地震預警系統的技術,地震中心也積極投入於地震的宣導活動和教育管道,經營 Facebook 粉絲專頁「報地震 – 中央氣象署」、跨部會舉辦《地震島大冒險》特展、《震守家園 — 民生公共物聯網主題展》,讓民眾了解正確的避難行為與應變作為,充分發揮地震警報的效果。

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此外,雖然地震中心預計於 114 年將都會區的預警費時縮減為 7 秒,研發新技術的腳步不會停止;未來,他們將應用 AI 技術,持續強化地震預警系統的效能,降低地震對臺灣人民的威脅程度,保障你我生命財產安全。

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找回擁有食物的主導權?從零開始「菇類採集」!——《真菌大未來》
積木文化
・2024/02/25 ・4266字 ・閱讀時間約 8 分鐘

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菇類採集

在新冠肺炎(COVID-19)大流行後,馬斯洛「需求層次理論」裡的食品與安全在眾目睽睽下被抽離出來,變成後疫情時代最重要的兩個元素。對食物的焦慮點燃人們大腦中所有生存意志,於是大家開始恐慌性地購買,讓原本就已經脆弱、易受攻擊的現代糧食系統更岌岌可危。

值得慶幸的是,我們的祖先以前就經歷過這一切,留下來的經驗值得借鏡。菇類採集的興趣在艱難時期達到顛峰,這反映了人類本能上對未來產生的恐懼。1 無論是否有意,我們意識到需要找回擁有食物的主導權,循著古老能力的引導來找尋、準備我們自己的食物,如此才能應付食物短缺所產生的焦慮。

在新冠肺炎大流行後,馬斯洛「需求層次理論」裡的食品與安全在眾目睽睽下被抽離出來,變成後疫情時代最重要的兩個元素。圖/pexels

我們看見越來越多人以城市採集者的身分對野生菇類有了新的品味,進而找到安全感並與大自然建立起連結。這並不是說菇類採集將成為主要的生存方式,而是找回重新獲得自給自足能力的安全感。此外,菇類採集的快感就足以讓任何人不斷回歸嘗試。

在這個數位時代,菇類採集是讓我們能與自然重新連結的獨特活動。我們早已遺忘,身體和本能,就是遺傳自世世代代與自然和諧相處的菇類採集者。走出現代牢籠、進入大自然從而獲得的心理和心靈滋養不容小不容小覷。森林和其他自然空間提醒著我們,這裡還存在另一個宇宙,且和那些由金錢、商業、政治與媒體統治的宇宙同樣重要(或更重要)。

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在這個數位時代,菇類採集是讓我們能與自然重新連結的獨特活動。圖/unsplash

只有願意撥開遮蓋的落葉並專注尋找,才能體認到菇類的多樣性和廣泛分布。一趟森林之旅能讓人與廣大的生態系統重新建立連結,另一方面也提醒我們,自己永遠屬於生命之網的一部分,從未被排除在外。

腐爛的樹幹不再讓人看了難受,而是一個充滿機遇的地方:多孔菌(Bracket Fungi)──這個外觀看起來像貨架的木材分解者,就在腐爛的樹幹上茁壯成長,規模雖小卻很常見。此外,枯葉中、倒下的樹上、草地裡或牛糞上,也都是菇類生長的地方。

菇類採集是一種社會的「反學習」(遺忘先前所學)。你不是被動地吸收資訊,而是主動且專注地在森林的每個角落尋找真菌。不過度採集、只拿自身所需,把剩下的留給別人。你不再感覺遲鈍,而是磨練出注意的技巧,只注意菇類、泥土的香氣,以及醒目的形狀、質地和顏色。

只有願意撥開遮蓋的落葉並專注尋找,才能體認到菇類的多樣性和廣泛分布。圖/unsplash

菇類採集喚醒身體的感官感受,讓心靈與身體重新建立連結。這是一種可以從中瞭解自然世界的感人冥想,每次的發現都振奮人心,運氣好的話還可以帶一些免費、美味又營養的食物回家。祝您採集愉快。

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計畫

菇類採集就像在生活中摸索一樣,很難照既定計畫執行,而且以前的經歷完全派不上用場。最好的方法就是放棄「非採集到什麼不可」的念頭,持開放心態走出戶外執行這項工作。菇類採集不僅是享受找到菇的滿足感,更重要的是體驗走過鬆脆的樹葉、聞著森林潮濕的有機氣味,並與手持手杖和柳條筐的友善採菇人相遇的過程。

菇類採集很難照既定計畫執行,最好的方法就是放棄「非採集到什麼不可」的念頭。採集過程幾乎就像玩捉迷藏,只不過你根本不確定自己在找什麼,甚至根本不知道要找的東西是否存在。圖/unsplash

你很快就會明白為什麼真菌會有「神秘的生物界」的稱號。真菌無所不在但又難以捉摸,採集過程幾乎就像玩捉迷藏,只不過你根本不確定自己在找什麼,甚至根本不知道要找的東西是否存在。但還是要有信心,只要循著樹木走、翻動一下原木、看看有落葉的地方,這個過程就會為你指路。一點點的計畫,將大大增加你獲得健康收益的機會。所以,讓我們開始吧。

去哪裡找?

林地和草原,是你將開始探索的兩個主要所在。林地底層提供真菌所需的有機物質,也為樹木提供菌根關係。橡樹、松樹、山毛櫸和白樺樹都是長期的菌根夥伴,所以循著樹種,就離找到目標菇類更近了。

林地底層提供真菌所需的有機物質,也為樹木提供菌根關係。圖/pexels

草原上也會有大量菇類,但由於這裡的樹木多樣性和環境條件不足,所以菇類種類會比林地少許多。如果這些地點選項對你來說都太遠了,那麼可以試著在自家花園或在地公園綠地當中尋找看看。這些也都是尋菇的好地方。

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澳洲新南威爾斯州奧伯倫

澳洲可以說是真菌天堂。與其他大陸隔絕的歷史、不斷變化的氣候以及營養豐富的森林,讓澳洲真菌擁有廣大的多樣性。澳洲新南威爾斯州(New South Wales)的奧伯倫(Oberon)就有一座超過四萬公頃的松樹林,是採集菇類的最佳地點之一。

在那裡,有廣受歡迎的可食用菌松乳菇(又稱紅松菌),據說這種真菌的菌絲體附著在一棵歐洲進口樹的根部,而意外被引進澳洲。 1821 年,英國真菌學家塞繆爾・弗里德里克・格雷(Samuel Frederick Gray)將這種胡蘿蔔色的菇命名為美味乳菇(Lactarius deliciosus),這的確名符其實,因為「Deliciosus」在拉丁語中意為「美味」。如果想要在奧伯倫找到這些菇類,秋天時就要開始計劃,在隔年二月下旬至五月的產季到訪。

位於澳洲新南威爾斯州的奧伯倫就有一座超過四萬公頃的松樹林,是採集菇類的絕佳地點。圖/unsplash

英國漢普郡新森林國家公園

在英國,漢普郡的新森林國家公園(Hampshire’s New Forest)距離倫敦有九十分鐘的火車車程。它由林地和草原組成,當中有種類繁多的植物群、動物群和真菌可供遊客觀賞,甚至還有野生馬匹在園區裡四處遊蕩。

這片森林擁有兩千五百多種真菌,其中包括會散發惡臭的臭角菌(Phallus impudicus),它的外觀和結構就如圖鑑中描述般,與男性生殖器相似且不常見。還有喜好生長於橡樹上,外觀像架子一樣層層堆疊的硫色絢孔菌(Laetiporus sulphureus ,又稱林中雞)。該國家公園不允許遊客採收這裡的菇,所以請把時間花在搜尋、鑑別與欣賞真菌上。如果幸運的話,該地區可能會有採集團體可以加入,但能做的也僅限於採集圖像鑑別菇類,而非採集食用。

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在英國,漢普郡的新森林國家公園由林地和草原組成,當中有種類繁多的植物群、動物群和真菌可供遊客觀賞。該國家公園不允許遊客採收這裡的菇,所以請把時間花在搜尋、鑑別與欣賞真菌上。圖/unsplash

美國紐約市中央公園

甚至紐約市的中央公園也有採集菇類的可能性。雖然在 1850 年代公園建造之時並未刻意引進菇類物種,但這個占地八百四十英畝的公園現已登錄了四百多種菇類,足以證明真菌孢子的影響之深遠。

加里・林科夫(Gary Lincoff)是一位自學成才、被稱作「菇類吹笛人」2 的真菌學家,他住在中央公園附近,並以紐約真菌學會的名義會定期舉辦菇類採集活動。林科夫是該學會的早期成員之一,該學會於 1962 年由前衛作曲家約翰・凱吉(John Cage)重新恢復運作。凱吉也是一位自學成才的業餘真菌學家,並靠自己的能力成為專家。

甚至紐約市的中央公園也有採集菇類的可能性。雖然在 1850 年代公園建造之時並未刻意引進菇類物種,但這個占地八百四十英畝的公園現已登錄了四百多種菇類。圖/wikipedia

進行菇類採集時,找瞭解特定物種及其棲息地的在地專家結伴同行,總是有幫助的。如果你需要一個採集嚮導,求助於所在地的真菌學會會是一個正確方向。

何時去找?

在適當的環境條件下(例如溫度、光照、濕度和二氧化碳濃度),菌絲體全年皆可生長。某些物種對環境條件較敏感,但平均理想溫度介於 15~24 ℃ 之間,通常是正要進入冬季或冬季剛過期間,因此秋季和春季會是為採集菇類作計畫的好季節。

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秋季和春季是為採集菇類作計畫的好季節,但因為菇類受溫度變化模式和降雨量的影響很大,所以每年採菇的旺季時間會略有不同。圖/unsplash

當菌絲體從周圍吸收水分時,會產生一股破裂性的力量,讓細胞充滿水分並開始出菇。這就是菇類通常會出現在雨後和一年中最潮濕月份的原因。牢記這些條件,就可以引導你找到寶藏。但也要記得,因為菇類受溫度變化模式和降雨量的影響很大,所以每年採菇的旺季時間會略有不同。

註解

  1. Sonya Sachdeva, Marla R Emery and Patrick T Hurley, ‘Depiction of wild food foraging practices in the media: Impact of the great recession’, Society & Natural Resources, vol. 31, issue 8, 2018, <doi.org/10.1080/08941920.2 018.1450914>. ↩︎
  2. 譯注:民間傳說人物。吹笛人消除了哈梅林鎮的所有老鼠,但鎮上官員拒絕給予承諾的報酬,於是他就吹奏著美麗的音樂,把所有孩子帶出哈梅林鎮。 ↩︎

——本文摘自《真菌大未來:不斷改變世界樣貌的全能生物,從食品、醫藥、建築、環保到迷幻》,2023 年 12 月,積木文化出版,未經同意請勿轉載。

積木文化
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【2023 諾貝爾生理醫學獎】mRNA 疫苗背後的辛酸血淚,為何 mRNA 研究不受待見?
PanSci_96
・2023/11/05 ・5173字 ・閱讀時間約 10 分鐘

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mRNA?別浪費時間,不值得做!

天啊,你知道在實驗室搞 mRNA 有多麻煩嗎?連呼吸都要小心耶!

而且在細胞裡的 mRNA 一瞬間就會被分解成碎片,比廢柴還廢,哪可能生成需要的蛋白質?各位泛糰們好,2023 年的諾貝爾生理與醫學獎是由卡塔琳・考里科以及德魯・韋斯曼兩位科學家獲得,他們獲獎的研究,是許多人現在已經很熟悉的 mRNA 疫苗開發技術,但你可能不知道,其實當初 mRNA 打入實驗小鼠體內,引發非常嚴重的免疫風暴,甚至可能打一隻死一隻。

這這這……設計要來救人的藥物,反而致命? 生醫獎得主考里科的同事甚至認為 mRNA 只是個「笑話」,這怎麼回事?

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那個 mRNA 瘋女人來了?

你!渴望力量嗎?啊不,是想要合成 mRNA 嗎?我可以幫你喔!

由於屢屢爭奪印表機使用權僵持不下,故事的兩位主角就此破冰,當時是 1997 年,地點在美國賓州大學醫學院,此時身材高大、外向爽朗的女主角伸出了橄欖枝,正等待回答,男主角卻冷淡地說:「如果你成功了,我會試試。」難道故事就此結束嗎?當然沒有。

先回頭介紹一下考里科。她是匈牙利人,本來家境還不錯,但兩歲時,因為父親公開批評執政的共產黨政府,就此失去了工作,餘生只能打零工,全家住在沒自來水也沒電的磚房裡。遭遇這般變故的卡里科並沒有放棄自己,反而堅持鑽研科學,在匈牙利頂尖的塞格德大學取得了生物化學博士學位,並獲得博士後研究員的工作,投入 mRNA 研究。然而天要降大任,就有人要遭殃,大學的研究中心資金短缺,就把她給解聘了。

卡塔琳・卡里科。圖/wikimedia

為了能讓自己的研究對世界產生影響,1985 年,她決定出國深造,移民美國,但由於政府嚴控資金外流,她把所有積蓄 1,200 美元偷偷縫進女兒的玩具熊裡,才能讓一家人在人生地不熟的紐約暫時安頓。雖然幾乎不會講英文,幸運的考里科很快在天普大學蘇多尼教授的實驗室找到工作,等等,我剛剛說幸運嗎?

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對不起,我收回。她沒多久就被蘇多尼教授舉報為非法移民,只因她答應了約翰霍普金斯大學另一份薪水比較高的職位,要衰就衰到底,約翰霍普金斯大學隨即撤回了聘書,她跟先生還得花錢請律師來駁回引渡令,更別提因為蘇多尼繼續中傷她,她也找不到其他工作。

圖/giphy

幾經波折,她終於在賓州大學醫學院找到了研究助理教授的工作。但由於她不是醫生,也不是正規職員,無法取得終身職,其他同事根本不把她當同事看,對她投入的 mRNA 研究自然也沒興趣。加上考里科雖然外向開朗,但也口直心快,換句話說,根本就是白目。她只在乎研究,不顧他人顏面,總是直言批評同事研究中的錯誤。她既不能升等、申請研究經費也屢屢失敗,沒辦法從細胞跟生物體中藉由 mRNA 生成治療性蛋白質,獲得數據,那就更沒辦法申請經費。

這時幸運的考里科獲得了一位同事支持,總算做出了一點成果,透過把 mRNA 插入培養皿的細胞裡,使細胞製造出「尿激酶受體」蛋白質。等等,我剛剛又說幸運嗎?對不起,我再次收回。卡里科雖然做出成果,她的熱臉依舊貼上了同事們的冷屁股,即使她主動替許多同事合成 mRNA,也只獲得了「那個 mRNA 瘋女人」的評價。1995 年她的先生因為簽證問題困在匈牙利好幾個月,她則被驗出長了腫瘤,得開刀。這時賓州大學的主管卻要她選擇離開或是接受降級。

為了讓女兒能獲得賓州大學的學費優惠,她嚥下這口氣,接受降薪,職稱變成從來沒人擔任過的——「資深研究調查員」,為什麼沒人擔任過?因為沒人被開除現職之後還願意繼續留在賓州大學裡,她是第一個。

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越是山窮水盡,她越覺得解脫,就在這時她遇上了剛來到賓州大學的韋斯曼。

德魯・韋斯曼。圖/wikimedia

韋斯曼雖然冷淡,但他不是只對考里科冷淡,而是對所有人都很冷淡,他根本不聊八卦,只在乎研究,加上他才來不久,因此根本不知道考里科有多慘,也不在乎別人怎麼說考里科的壞話。韋斯曼早年曾當過安東尼佛奇實驗室的研究員,研究愛滋病,他目睹許多研究員因為無法獲得經費,而遷怒於不願幫忙的佛奇,藉由媒體傳播關於佛奇的負面消息,這讓他極為重視科學研究的誠信與純粹。

韋斯曼雖然對人冷淡,卻是個標準貓奴,他女兒會從收容所把病貓跟棄養貓帶回家,他還曾為了幫貧血的貓打針補充紅血球生成素,差點趕不上重要會議。他也是個偶爾會對同事亂講話的人,但不是因為他也白目,而是因為患有第一型糖尿病,血糖劇烈變化影響了他的認知功能,甚至會突然昏倒。

儘管對 mRNA 沒什麼興趣,正在研究愛滋病毒疫苗的韋斯曼的確用得上 mRNA,而考里科也真的很懂 mRNA。於是,韋斯曼跟考里科這兩支樹枝孤鳥竟然在 1998 年開始合作。幸運的考里科終於……等等?我剛剛說幸運嗎?

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COVID-19 疫情帶來的契機

在解釋 mRNA 如何應用前,我們複習一下分子生物學的重要概念:中心法則 (central dogma),也就是 DNA 轉錄成為 mRNA,再依據 mRNA 編碼,將對應的胺基酸組裝起來成為蛋白質。

分子生物學的中心法則。圖/learngenomics.dev

如果我們可以合成 mRNA,只要修改 mRNA 上的編碼,再將這些 mRNA 送入人體細胞內,直接將細胞當作生產蛋白質的工廠,使人體自己產生正確的蛋白質,不就可以治療遺傳疾病了嗎?!

另外,疫苗也是一個應用方向,mRNA 就像是傳令兵,它帶著敵軍病毒的情報交給如同將領的樹突細胞,產出帶有病毒特徵的蛋白質,進而刺激整個免疫系統備戰,並培養出有長期保護力的記憶型 B 或 T 細胞大軍。

剛剛說到,兩人一開始合作是針對愛滋病疫苗的研發,但是當韋斯曼將 mRNA 打入小鼠後,驚訝的發現這些小鼠會一直生病,甚至死亡,免疫反應強到把本體都幹掉了,如果 mRNA 注射會導致死亡,這故事要怎麼說下去?

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圖/giphy

講到這,我相信大家都明白了,這兩位科學家都不太幸運,但他們還有一個共通點,就是不知道放棄兩個字怎麼寫。

他們想,一般細胞每天也都會製造 mRNA,為什麼這些 mRNA 不會被免疫系統當成入侵者,引發嚴重的發炎反應,造成細胞死亡?

他們後來在實驗中發現注射 tRNA 的小鼠不會有這樣的免疫反應,而 tRNA 與其他 RNA 最大的差異就是有大量的鹼基修飾,難道說關鍵就是修飾?

卡里科擁有非常好的RNA修飾合成的技術,那有沒有可能透過修飾,找到不會引發嚴重免疫反應,卻同時可以順利轉譯出蛋白的 RNA 分子呢?最後他們發現將 RNA 分子中的尿嘧啶核苷「U」修改成為假尿嘧啶核苷分子「ψ」,就能夠躲過免疫反應又可以產生蛋白質,並且在 2005 年時,他們將這個方法應用在猴子身上,修改後的 mRNA 不僅可以躲過免疫系統的攻擊,也能夠有效產生蛋白質。

原來卡里科和韋斯曼找到的方法,其實就是免疫系統透過檢視 RNA 裡修飾的型式或比例,藉此判斷敵我的設計機制,因為通常病毒的 RNA 不會經過修飾,所以當體外合成的 mRNA 注射進入人體中,就會被免疫系統辨識成外來病毒,引發體內的免疫反應。

這時只要將外來的 mRNA 經過足量修飾,就可以「騙」過細胞,讓細胞正式成為你的蛋白質工廠。

雖然卡里科與韋斯曼確信自己已經攻克了 mRNA 應用的難題,但很多的科學家仍然對 mRNA 的應用感到疑慮,這些科學家認為這麼不穩定的分子,不容易量產和使用,2013 年,卡里科從日本參加完研討會回來,甚至發現連自己的研究室被清空,讓給了別的研究員,他們兩人的重大發現彷彿被全世界遺忘。

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不,他們的研究沒有被遺忘,在史丹佛大學的 Derrick Rossi 和 Luigi Warren 在幹細胞研究中,同樣遇到了 mRNA 應用的困難,直到 Rossi 和 Warren 得知了卡里科與韋斯曼的研究,才突破難關,成功透過加入特定 mRNA,將皮膚細胞轉變成多功能幹細胞,之後在 2010 年,Rossi 成立了世界第一家 mRNA 公司,也就是現在我們熟知的莫德納公司的前身。

而在得知莫德納將與英國的 AZ 合作開發血管內皮因子 mRNA 後,卡里科認為在大學繼續待下去也無法應用她在 mRNA 上的長才,於是前往德國,與 BNT 的創辦人烏爾.薩欣會面,並加入成為副總裁,保留兼任老師的資格。那年是 2013 年,BNT 還是個連網站都沒有的小生技公司,卡里科的決定也因此被學校的主管嘲笑。然而快轉到 2019 年,接下來的事大家都知道了。

烏爾.薩欣。圖/wikimedia

2019 年的 12 月 1 日,首例新冠病毒感染個案在中國武漢發生,隔年 1 月 5 日,新冠病毒全基因體解序完成,向全世界發布。2 月,新冠疫情開始往全球散播。

1 月 25 日莫德納公司的 Stephane Bancel 與美國國衛院國家過敏與傳染病研究所所長 Anthony Fauci 進行會議,2 月底莫德納完成 mRNA-1273 疫苗的動物試驗,同時,BNT 開發出二十多隻 mRNA 候選疫苗,從新冠病毒完成基因體解序後的第 66 天,3 月 16 日,世界上第一位 mRNA 疫苗臨床受試者開始施打,這是人類首次能夠在短時間內,製作出對抗新興傳染病的疫苗的時刻。

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而這一切,若不是當年卡里科與韋斯曼的努力不懈,突破 mRNA 的應用限制,使 mRNA 疫苗成為可能,那麼 COVID-19 所造成的死亡人數會遠遠高於現在統計的 695 萬人。

擇善固執還是冥頑不固

在科學研究中,我們常常看到戴著光環的成功案例,但不被失敗擊倒,其實才是科學的真實樣貌。

圖/wikimedia

相較過往,這次諾貝爾奬很「快」頒給了 mRNA 研究,為什麼說快呢?因為諾獎往往是在論文發表後幾十年才會頒布,慎重到必須是寫進教科書等級的實證研究,才有資格。所以研究者不僅研究厲害,也要活得到頒奬,這次能夠這麼快受到諾貝爾奬肯定,代表 mRNA 疫苗確實是終結疫情的重要功臣,有目共睹,實至名歸。

卡里科在獲獎的當下表示,儘管最近幾年得到很多肯定,但其實這一路上並不是一帆風順,所以說獲獎的瞬間還不太相信,甚至覺得這是不是個 Joke,根據法新社報導,卡里科說只有他母親對他很有信心,每年都會聆聽諾貝爾委員會宣布得主,卡里科 Karikó 回應說:「我當時只能苦笑一下,因為我從未得到過研究資助,也沒有一個固定的團隊。我甚至都不是一名正式的教授,因為我被降了職,所以我並不抱什麼期望。我回答她說,『這是不可能的』。」

很遺憾的,卡里科的母親在 5 年前離世,沒能看到她真的獲得諾貝爾獎。

聽完卡里科跟韋斯曼的故事,最後我想問問你,如果你轉生成卡里科,你覺得哪個時刻會讓你最想放棄呢?

  1. 當然是 2013 年,一回國竟然發現連研究室都被清空那時候。
  2. 應該是罹患腫瘤,丈夫又在匈牙利,學校還要開除我那時候。
  3. 光是出生在共產時期的匈牙利,我就想放棄了。

等等,要是你放棄,我們就沒有 mRNA 疫苗了耶,你想清楚啊!

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參考資料

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