【闢謠科普兩不誤】「mRNA 疫苗爭議浮現，MIT：自然免疫系統失靈」這篇文到底有多少錯？上篇：破解有疑慮的引用文獻及判斷文獻可信度小技巧分享

mRNA？別浪費時間，不值得做！

天啊，你知道在實驗室搞 mRNA 有多麻煩嗎？連呼吸都要小心耶！

而且在細胞裡的 mRNA 一瞬間就會被分解成碎片，比廢柴還廢，哪可能生成需要的蛋白質？各位泛糰們好，2023 年的諾貝爾生理與醫學獎是由卡塔琳・考里科以及德魯・韋斯曼兩位科學家獲得，他們獲獎的研究，是許多人現在已經很熟悉的 mRNA 疫苗開發技術，但你可能不知道，其實當初 mRNA 打入實驗小鼠體內，引發非常嚴重的免疫風暴，甚至可能打一隻死一隻。

這這這……設計要來救人的藥物，反而致命？ 生醫獎得主考里科的同事甚至認為 mRNA 只是個「笑話」，這怎麼回事？

那個 mRNA 瘋女人來了？

你！渴望力量嗎？啊不，是想要合成 mRNA 嗎？我可以幫你喔！

由於屢屢爭奪印表機使用權僵持不下，故事的兩位主角就此破冰，當時是 1997 年，地點在美國賓州大學醫學院，此時身材高大、外向爽朗的女主角伸出了橄欖枝，正等待回答，男主角卻冷淡地說：「如果你成功了，我會試試。」難道故事就此結束嗎？當然沒有。

先回頭介紹一下考里科。她是匈牙利人，本來家境還不錯，但兩歲時，因為父親公開批評執政的共產黨政府，就此失去了工作，餘生只能打零工，全家住在沒自來水也沒電的磚房裡。遭遇這般變故的卡里科並沒有放棄自己，反而堅持鑽研科學，在匈牙利頂尖的塞格德大學取得了生物化學博士學位，並獲得博士後研究員的工作，投入 mRNA 研究。然而天要降大任，就有人要遭殃，大學的研究中心資金短缺，就把她給解聘了。

為了能讓自己的研究對世界產生影響，1985 年，她決定出國深造，移民美國，但由於政府嚴控資金外流，她把所有積蓄 1,200 美元偷偷縫進女兒的玩具熊裡，才能讓一家人在人生地不熟的紐約暫時安頓。雖然幾乎不會講英文，幸運的考里科很快在天普大學蘇多尼教授的實驗室找到工作，等等，我剛剛說幸運嗎？

對不起，我收回。她沒多久就被蘇多尼教授舉報為非法移民，只因她答應了約翰霍普金斯大學另一份薪水比較高的職位，要衰就衰到底，約翰霍普金斯大學隨即撤回了聘書，她跟先生還得花錢請律師來駁回引渡令，更別提因為蘇多尼繼續中傷她，她也找不到其他工作。

幾經波折，她終於在賓州大學醫學院找到了研究助理教授的工作。但由於她不是醫生，也不是正規職員，無法取得終身職，其他同事根本不把她當同事看，對她投入的 mRNA 研究自然也沒興趣。加上考里科雖然外向開朗，但也口直心快，換句話說，根本就是白目。她只在乎研究，不顧他人顏面，總是直言批評同事研究中的錯誤。她既不能升等、申請研究經費也屢屢失敗，沒辦法從細胞跟生物體中藉由 mRNA 生成治療性蛋白質，獲得數據，那就更沒辦法申請經費。

這時幸運的考里科獲得了一位同事支持，總算做出了一點成果，透過把 mRNA 插入培養皿的細胞裡，使細胞製造出「尿激酶受體」蛋白質。等等，我剛剛又說幸運嗎？對不起，我再次收回。卡里科雖然做出成果，她的熱臉依舊貼上了同事們的冷屁股，即使她主動替許多同事合成 mRNA，也只獲得了「那個 mRNA 瘋女人」的評價。1995 年她的先生因為簽證問題困在匈牙利好幾個月，她則被驗出長了腫瘤，得開刀。這時賓州大學的主管卻要她選擇離開或是接受降級。

為了讓女兒能獲得賓州大學的學費優惠，她嚥下這口氣，接受降薪，職稱變成從來沒人擔任過的——「資深研究調查員」，為什麼沒人擔任過？因為沒人被開除現職之後還願意繼續留在賓州大學裡，她是第一個。

越是山窮水盡，她越覺得解脫，就在這時她遇上了剛來到賓州大學的韋斯曼。

韋斯曼雖然冷淡，但他不是只對考里科冷淡，而是對所有人都很冷淡，他根本不聊八卦，只在乎研究，加上他才來不久，因此根本不知道考里科有多慘，也不在乎別人怎麼說考里科的壞話。韋斯曼早年曾當過安東尼佛奇實驗室的研究員，研究愛滋病，他目睹許多研究員因為無法獲得經費，而遷怒於不願幫忙的佛奇，藉由媒體傳播關於佛奇的負面消息，這讓他極為重視科學研究的誠信與純粹。

韋斯曼雖然對人冷淡，卻是個標準貓奴，他女兒會從收容所把病貓跟棄養貓帶回家，他還曾為了幫貧血的貓打針補充紅血球生成素，差點趕不上重要會議。他也是個偶爾會對同事亂講話的人，但不是因為他也白目，而是因為患有第一型糖尿病，血糖劇烈變化影響了他的認知功能，甚至會突然昏倒。

儘管對 mRNA 沒什麼興趣，正在研究愛滋病毒疫苗的韋斯曼的確用得上 mRNA，而考里科也真的很懂 mRNA。於是，韋斯曼跟考里科這兩支樹枝孤鳥竟然在 1998 年開始合作。幸運的考里科終於……等等？我剛剛說幸運嗎？

COVID-19 疫情帶來的契機

在解釋 mRNA 如何應用前，我們複習一下分子生物學的重要概念：中心法則 (central dogma)，也就是 DNA 轉錄成為 mRNA，再依據 mRNA 編碼，將對應的胺基酸組裝起來成為蛋白質。

如果我們可以合成 mRNA，只要修改 mRNA 上的編碼，再將這些 mRNA 送入人體細胞內，直接將細胞當作生產蛋白質的工廠，使人體自己產生正確的蛋白質，不就可以治療遺傳疾病了嗎？！

另外，疫苗也是一個應用方向，mRNA 就像是傳令兵，它帶著敵軍病毒的情報交給如同將領的樹突細胞，產出帶有病毒特徵的蛋白質，進而刺激整個免疫系統備戰，並培養出有長期保護力的記憶型 B 或 T 細胞大軍。

剛剛說到，兩人一開始合作是針對愛滋病疫苗的研發，但是當韋斯曼將 mRNA 打入小鼠後，驚訝的發現這些小鼠會一直生病，甚至死亡，免疫反應強到把本體都幹掉了，如果 mRNA 注射會導致死亡，這故事要怎麼說下去？

講到這，我相信大家都明白了，這兩位科學家都不太幸運，但他們還有一個共通點，就是不知道放棄兩個字怎麼寫。

他們想，一般細胞每天也都會製造 mRNA，為什麼這些 mRNA 不會被免疫系統當成入侵者，引發嚴重的發炎反應，造成細胞死亡？

他們後來在實驗中發現注射 tRNA 的小鼠不會有這樣的免疫反應，而 tRNA 與其他 RNA 最大的差異就是有大量的鹼基修飾，難道說關鍵就是修飾？

卡里科擁有非常好的RNA修飾合成的技術，那有沒有可能透過修飾，找到不會引發嚴重免疫反應，卻同時可以順利轉譯出蛋白的 RNA 分子呢？最後他們發現將 RNA 分子中的尿嘧啶核苷「U」修改成為假尿嘧啶核苷分子「ψ」，就能夠躲過免疫反應又可以產生蛋白質，並且在 2005 年時，他們將這個方法應用在猴子身上，修改後的 mRNA 不僅可以躲過免疫系統的攻擊，也能夠有效產生蛋白質。

原來卡里科和韋斯曼找到的方法，其實就是免疫系統透過檢視 RNA 裡修飾的型式或比例，藉此判斷敵我的設計機制，因為通常病毒的 RNA 不會經過修飾，所以當體外合成的 mRNA 注射進入人體中，就會被免疫系統辨識成外來病毒，引發體內的免疫反應。

這時只要將外來的 mRNA 經過足量修飾，就可以「騙」過細胞，讓細胞正式成為你的蛋白質工廠。

雖然卡里科與韋斯曼確信自己已經攻克了 mRNA 應用的難題，但很多的科學家仍然對 mRNA 的應用感到疑慮，這些科學家認為這麼不穩定的分子，不容易量產和使用，2013 年，卡里科從日本參加完研討會回來，甚至發現連自己的研究室被清空，讓給了別的研究員，他們兩人的重大發現彷彿被全世界遺忘。

不，他們的研究沒有被遺忘，在史丹佛大學的 Derrick Rossi 和 Luigi Warren 在幹細胞研究中，同樣遇到了 mRNA 應用的困難，直到 Rossi 和 Warren 得知了卡里科與韋斯曼的研究，才突破難關，成功透過加入特定 mRNA，將皮膚細胞轉變成多功能幹細胞，之後在 2010 年，Rossi 成立了世界第一家 mRNA 公司，也就是現在我們熟知的莫德納公司的前身。

而在得知莫德納將與英國的 AZ 合作開發血管內皮因子 mRNA 後，卡里科認為在大學繼續待下去也無法應用她在 mRNA 上的長才，於是前往德國，與 BNT 的創辦人烏爾．薩欣會面，並加入成為副總裁，保留兼任老師的資格。那年是 2013 年，BNT 還是個連網站都沒有的小生技公司，卡里科的決定也因此被學校的主管嘲笑。然而快轉到 2019 年，接下來的事大家都知道了。

2019 年的 12 月 1 日，首例新冠病毒感染個案在中國武漢發生，隔年 1 月 5 日，新冠病毒全基因體解序完成，向全世界發布。2 月，新冠疫情開始往全球散播。

1 月 25 日莫德納公司的 Stephane Bancel 與美國國衛院國家過敏與傳染病研究所所長 Anthony Fauci 進行會議，2 月底莫德納完成 mRNA-1273 疫苗的動物試驗，同時，BNT 開發出二十多隻 mRNA 候選疫苗，從新冠病毒完成基因體解序後的第 66 天，3 月 16 日，世界上第一位 mRNA 疫苗臨床受試者開始施打，這是人類首次能夠在短時間內，製作出對抗新興傳染病的疫苗的時刻。

而這一切，若不是當年卡里科與韋斯曼的努力不懈，突破 mRNA 的應用限制，使 mRNA 疫苗成為可能，那麼 COVID-19 所造成的死亡人數會遠遠高於現在統計的 695 萬人。

擇善固執還是冥頑不固

在科學研究中，我們常常看到戴著光環的成功案例，但不被失敗擊倒，其實才是科學的真實樣貌。

相較過往，這次諾貝爾奬很「快」頒給了 mRNA 研究，為什麼說快呢？因為諾獎往往是在論文發表後幾十年才會頒布，慎重到必須是寫進教科書等級的實證研究，才有資格。所以研究者不僅研究厲害，也要活得到頒奬，這次能夠這麼快受到諾貝爾奬肯定，代表 mRNA 疫苗確實是終結疫情的重要功臣，有目共睹，實至名歸。

卡里科在獲獎的當下表示，儘管最近幾年得到很多肯定，但其實這一路上並不是一帆風順，所以說獲獎的瞬間還不太相信，甚至覺得這是不是個 Joke，根據法新社報導，卡里科說只有他母親對他很有信心，每年都會聆聽諾貝爾委員會宣布得主，卡里科 Karikó 回應說：「我當時只能苦笑一下，因為我從未得到過研究資助，也沒有一個固定的團隊。我甚至都不是一名正式的教授，因為我被降了職，所以我並不抱什麼期望。我回答她說，『這是不可能的』。」

很遺憾的，卡里科的母親在 5 年前離世，沒能看到她真的獲得諾貝爾獎。

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參考資料

• https://www.nobelprize.org/prizes/med…
• 《疫苗商戰：新冠危機下AZ、BNT、輝瑞、莫德納、嬌生、Novavax的生死競賽》
• https://learngenomics.dev/docs/biolog…
• https://www.sciencedirect.com/science…

近期科技界最熱烈討論的新聞，應該就屬韓國有研究單位宣布找到了新的室溫常壓超導體 LK-99 ，聽說可以在一般的高中大學實驗室中完成。這讓我不禁好奇它的製作原理，但，大部分的朋友應該跟我一樣都不是專業材料工程人員，看不懂論文怎麼辦呢？除了等泛科學出影片，別忘了我們有 AI 呀！今天我要來分享一套專門訓練來閱讀論文的 AI —— SciSpace Copilot。

今天的影片簡單的跟大家分享了基於 GPT 技術且針對閱讀學術文章進行特別優化的 AI —— SciSpace ，我只要遇到研究型文章都會特別開這個工具起來使用，其他的大語言模型都無法做到如此細緻。我覺得生成式人工智慧的未來就會到處是這種基於某種目的，比如讀論文，使用某個大模型進行微調 Fine-Tuning 之後的小模型，將會協助我們解決各種問題。

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本文由 李慶雲兒童感染暨疫苗發展醫學文教基金會 委託，泛科學企劃執行。

2023 年，截至 7 月 8 日，感染腸病毒併發重症病例已經累計 6 例，而且都是 5 歲以下幼童。這個天氣開始變熱，也就是腸病毒肆虐的好發季節。而且依據衛福部建議，幼兒園、托嬰中心「若班級在一週內有2名以上幼童，經醫師診斷為腸病毒感染時，班上應停課7天」，對於家長、小孩和親友都是煎熬。

今天我們就來談談什麼是「腸病毒」？ 以及 7 月上路的「腸病毒疫苗」是否有效？而目前的研究現況是什麼？

腸病毒到底是什麼？

我們經常聽到的「腸病毒」，其實並非特定指向某一種病毒，而是指一群能感染人類和動物腸道的病毒總稱。

這些病毒被國際病毒分類學會議的病毒學家們歸類在小 RNA 病毒科（Picornaviridae）的「腸病毒屬」（Enterovirus）之下。這些病毒在分類上被歸為同一屬，主要因為它們有許多共同的特性，包括在宿主體內的傳播方式、致病方式，以及它們的結構特徵，當中最為人熟知的就是小兒麻痹病毒（poliovirus）、克沙奇病毒，以及 68 型、71 型腸病毒。

這些病毒通常會透過食物或飲水中的病毒，或者是接觸到被病毒污染的物品，進而感染人體。一旦進入宿主體內，它們就會在腸道裡繁殖，並可能引發各種疾病。

腸病毒感染症狀是什麼？

最常見的就是手足口病及疱疹性咽峽炎。手足口病就是在病毒感染後，在手上腳上這些肢體末端，以及口腔容易會發炎產生水泡；而「咽峽」是位在口腔深部，這個地方發炎會在吞嚥時產生疼痛感，容易使人胃口不好，不想吃飯。

目前台灣流行的腸病毒有哪幾種？

根據衛福部的腸病毒監測週報，實驗室監測顯示，社區腸病毒有克沙奇 A 型、腸病毒 71 型、腸病毒 D68 這幾種。其中腸病毒感染併發重症以腸病毒 71 型（EV71）為主，EV71 型又分成 A、B、C、D、E、F 五種基因型，其中 B 型又分成 B1 到 B5 基因亞型，而 C 型也分成 C1 至 C5 基因亞型。

聽到這邊是不是覺得頭腦發昏了？再補充一句，目前在台灣主要流行的是 B4、B5、C4a、C4b、C5 五種基因亞型（頭腦爆炸）。

總之，大多數腸病毒感染患者在發病後 7 到 10 天內可自行痊癒，臨床反應大多為發燒、手足口症以及呼吸道症狀，但特別值得注意的是，雖然被稱為「腸病毒」，但這並不意味著這些病毒只會引起腸道相關的疾病。

不止於腸胃道症狀 孩童是重症高危險群

事實上，這些病毒可以影響到身體的許多部位，尤其在受感染的孩童身上，嚴重時甚至有可能會引發心肌炎、肝炎，或是中樞神經系統被攻擊，而產生腦炎，或是新生兒敗血症等等重症徵狀。

尤其是腸病毒 71 型是台灣歷年來產生重症比例最高的腸病毒，曾經在 1998 年造成 405 例重症和 78 人死亡的疫情，當年預估約有 140 萬的兒童得到手足口症和咽唊炎。

在腸病毒 71 型重症個案患者中，大多數年齡小於 5 歲，特別是 3 歲以下的孩童，臨床表現可能會出現腦幹炎或肺水腫，甚至會產生不可逆的後遺症，像是類似小兒麻痺的神經症狀，造成肢體無力或萎縮的症狀；或是腦脊髓炎，中樞神經系統受損後出現心肺衰竭的問題，造成神經發育延遲或是智力測試表現較差的症狀。所以無論是致病性或是後遺症，腸病毒 71 型可以說是最令人擔憂的病原。

根據《兒科傳染病學會雜誌》2013 年的研究，雖然出生 6 個月內的嬰兒與 6-10 歲兒童，在腸病毒發病率相比較低，但重症風險高出 5 倍以上，死亡風險也高出 25 倍以上，整體而言對於家中有5歲以下孩童的家長，真的不可不慎重看待。

如何保護小孩避免感染腸病毒？

首先，我們來了解腸病毒的傳播特性。

腸病毒對於環境耐受度很高，當病毒離開人體後，通常可以在一些常見的物體表面存活 7 天，而且使用酒精消毒，也不容易使腸病毒失去活性，必須用到清潔劑及漂白水徹底清潔，才能除去附著在物體表面的病毒，讓它失去活性。因此腸病毒容易因為手部沾染接觸口鼻而感染到。

此外，就學齡階段的孩童，在幼兒園或是學校內互相接觸，就很容易傳播病毒；再加上上述提到，大多數腸病毒感染患者在發病後 7 到 10 天內可自行痊癒，且成人感染的症狀很輕微、不容易察覺，家長也就比較容易成為感染源，這也是學齡前小孩感染的其中一個原因。所以維持良好的個人衛生、勤洗手以及用具消毒，是減少孩童感染腸病毒最重要的一環。

不過除此之外，「疫苗」也是一個提供一定優秀保護力的方法。

過去世界上已經有三支疫苗是可以預防腸病毒 71 型的感染，降低腸病毒造成重症的風險，，這三支疫苗分別由中國的中國醫科所、中生集團、北京科興公司基於 C4 基因亞型製作的疫苗，這三支疫苗都完成了三期人體試驗，並且有 89.3% 到 97.4% 的保護力。

台灣呢？我們今年也終於有自行研發製作的國產疫苗了！而且一次就來兩支。介紹國產疫苗之前，我們要先來暸解一下疫苗的療效指標。

疫苗最重要的指標，當然就是「保護力」。在藥物試驗第三期分為兩組，透過雙盲測試分別施打疫苗與安慰劑，並且在腸病毒流行的真實世界中，觀察打疫苗是否有效降低感染疾病機會，藉此計算出疫苗保護力。

而根據藥品查驗中心「腸病毒疫苗臨床研發策略指導原則」，這裡面指出，在疫情緊急的時候，考量到公共衛生以及社會經濟的負擔，可採用我國新藥查驗登記加速核准機制，以「中和抗體效價」作為替代療效指標。也就是俗稱的血清保護力。

這指的是將施打疫苗後的受試者抽血，看他的血清中是否有產生一定的抗體比率。但這個指標並不直接代表疫苗的保護力。

若是以加速核准上市的腸病毒 71 型疫苗，在疫苗標示上，必須加註「本品係以加速核准機制審查上市，尚待後續臨床試驗確認療效等相關說明」，以免有誤導之虞。

那台灣的腸病毒疫苗好嗎？保護效果如何呢？

要評估好不好，得先搞清楚怎樣的EV71腸病毒疫苗符合台灣目前的需要？

除了要有效降低感染風險，可減少重症甚至死亡的保護力，也要對施打者有良好的安全性，畢竟我們剛剛談到兩個腸病毒的特性，一個是感染的年紀越小重症死亡的風險越高，另一個就是腸病毒有許多的基因亞型，

我們需要驗證這支疫苗，除了需要驗證在兩個月以上的新生兒的保護力以及安全性之外，再加上由於台灣流行的基因亞型並不固定，因此也需要對不同基因亞型的病毒能起交叉保護效果

那麼台灣這兩支國產疫苗，是否能符合這些需求呢？

台灣第一支完成三期人體試驗的腸病毒疫苗！

台灣的腸病毒 71 型疫苗的開發，是由國家衛生研究院（NHRI）在 2010 年完成一期臨床試驗後，在 2013 年技術轉移給高端疫苗與安特羅兩家公司。兩家公司隨後開始採用不同劑量及佐劑進行開發，並且都在 2017 年完成二期臨床試驗。高端疫苗接著在 2021 年完成完整的三期臨床試驗，並將結果發表在重量級的醫學期刊 Lancet（刺胳針），而安特羅的三期臨床試驗尚在進行中。到了今年（2023） 四月，高端疫苗取得台灣食藥署核准的正式藥證。

先講求不傷身體再講求效果！

首先就安全性來說，高端腸病毒 71 型疫苗，其常見副作用與一般不活化疫苗類似，如：注射處疼痛、腫脹、輕微發燒等等，並且在臨床試驗中，施打疫苗的人與施打安慰劑組的副作用反應無差異，這也表示這支疫苗具有良好的安全性。

而關於疫苗的保護力，高端疫苗的第三期臨床試驗追蹤接近兩年，在施打疫苗的組別中無人感染！經統計模型推估，疫苗保護力有 96.8%，同時，施打安慰劑的組別則有案例感染 B5 及 C4，證實自然環境下疫苗可以有效保護免於不同基因亞型病毒株的感染，而且可以證明，雖然只用 B4 基因亞型病毒製作，但也可對台灣流行的 C4、B5 具有保護力。

疫苗打完後到底可以持續多久？要打幾劑疫苗才有用？

根據流行病學的統計，台灣每三到四年流行一次腸病毒 71 型，因此在疫苗施打的設計上，腸病毒疫苗和大部分的小兒疫苗一樣：在較小年齡層（也就是兩歲以下的族群）設計了追加劑，也就是在一年之後額外施打一劑，可以有效延長抗體持續時間，幫助寶寶度過六歲以前的高風險期。

此外，高端疫苗也對二期臨床試驗進行長期追蹤，結果發現施打「5年後」的抗體力價並無下降——表示如果一歲的時候打了疫苗，到了六歲抗體仍然可以繼續保護身體不受腸病毒感染。

最後，高端疫苗的三期臨床試驗除了在台灣進行外，更是在東南亞跨國進行，也表示高端的腸病毒 71 型疫苗，可以預防不同地區流行的腸病毒 71 型病毒感染。

在開放國境後，我們常常會攜家帶眷出國遊玩，當然就會接觸不同的亞型病毒，而且不同病毒也會進入台灣，因此施打腸病毒 71 型疫苗能夠更好的保護小孩免於受到腸病毒 71 型的感染。

簡單統整一下，目前國產的兩家疫苗中，安特羅開發的國光疫苗是透過加速許可取得藥證，並持續執行確認性第三期療效臨床試驗。而高端疫苗，則是完成完整三期臨床試驗而取得藥證。