「駝背、變矮、下背痛」是骨質疏鬆警訊！及早治療以免骨折造成失能

本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作，泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯，那誰來負責逮捕？

許多人第一時間想到的，可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實，我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強，為什麼癌症還是屢屢得逞？關鍵就在於：癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」，騙過免疫系統的菁英部隊；更厲害的，甚至能直接掛上「免查通行證」，讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見，大搖大擺地溜過。

過去，免疫檢查點抑制劑的問世，為癌症治療帶來突破性的進展，成功撕下癌細胞的偽裝，也讓不少患者重燃希望。不過，目前在某些癌症中，反應率仍只有兩到三成，顯示這條路還有優化的空間。

今天，我們要來聊的，就是科學家如何另闢蹊徑，找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略，會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎？

免疫療法登場：從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前，我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」，就像威力強大的「七傷拳」，殺傷力高，但不分敵我，往往是殺敵一千、自損八百，副作用極大。接著出現的「標靶藥物」，則像能精準出招的「一陽指」，能直接點中癌細胞的「穴位」，大幅減少對健康細胞的傷害，副作用也小多了。但麻煩的是，癌細胞很會突變，用藥一段時間就容易產生抗藥性，這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀，人類才終於領悟到：最強的武功，是驅動體內的「原力」，也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折，也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

你可能不知道，就算在健康狀態下，平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙，全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制，看到癌細胞就立刻清除。但，癌細胞之所以難纏，就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中，有一批受過嚴格訓練的菁英，叫做「T細胞」，他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺，會在自己身上掛出一張「偽良民證」，這個偽裝的學名，「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」，縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時，T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」，叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」，簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時，就等於是在說：「嘿，自己人啦！別查我」，也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子，這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨，等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號，因此 T 細胞就真的會被唬住，轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 （immune checkpoints）」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」，作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效，T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋，重新發動攻擊！

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草，理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用；標靶藥物雖然有效，不過在用藥一段期間後，終究會出現抗藥性；而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤，所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者，也能獲得比起化療更長的存活期，以及較好的生活品質。

不過，儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局，這些年下來，卻仍有些問題。

CD47來救？揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破，但還是有不少挑戰。

首先，是藥費昂貴。 雖然在台灣，健保於 2019 年後已有條件給付，但對多數人仍是沉重負擔。 第二，也是最關鍵的，單獨使用時，它的治療反應率並不高。在許多情況下，大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說，仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果，而且治療反應又比較慢，必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說，這種「沒把握、又得等」的療程，心理壓力自然不小。

為什麼會這樣？很簡單，因為這個方法的前提是，癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢？

想像一下，整套免疫系統抓壞人的流程，其實是這樣運作的：當癌細胞自然死亡，或被初步攻擊後，會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時，體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動，把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說，它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

接著，巨噬細胞會把這個特徵，發布成「通緝令」，交給其他免疫細胞，並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」，就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

而PD-1/PD-L1 的偽裝術，是發生在最後一步：T 細胞正準備動手時，癌細胞突然高喊：「我是好人啊！」，來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢？如果第一關，巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題，根本沒發通緝令呢？

這正是更高竿的癌細胞採用的策略：它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子，就像一張寫著「自己人，別吃我！」的免死金牌，它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α，SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號，大腦就會自動判斷：「喔，這是正常細胞，跳過。」

結果會怎樣？巨噬細胞從頭到尾毫無動作，癌細胞就大搖大擺地走過警察面前，連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布，T 細胞自然也就毫無頭緒要出動！

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中，癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有！

為了解決這個問題，科學家把目標轉向了這面「免死金牌」，開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路，可說是一波三折。

不只精準殺敵，更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥，就像打造一把神兵利器，太強、太弱都不行！

第一代 CD47 藥物，就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」，你可以想像是超強力膠帶，直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時，這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc，這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子，吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了！CD47 不只存在於癌細胞，全身上下的正常細胞，尤其是紅血球，也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果，第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略，完全不分敵我，導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊，造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小，導致一些備受矚目的藥物，例如美國製藥公司吉立亞醫藥（Gilead）的明星藥物 magrolimab，在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病（AML）的單株抗體藥物。

太猛不行，那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體，而是改用「融合蛋白」，也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置，但結合力比較弱，特別是跟紅血球的 CD47 結合力，只有 1% 左右，安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元，收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白，可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上，TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622，則是在6月29號，研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

但第二代也有個弱點：為了安全，它對癌細胞 CD47 的結合力，也跟著變弱了，導致藥效不如預期。

於是，第三代藥物的目標誕生了：能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力，但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」？

為了找出這種神兵利器，科學家們搬出了超炫的篩選工具：噬菌體（Phage），一種專門感染細菌的病毒。別緊張，不是要把病毒打進體內！而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造，再加上AI的協助，就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後，就開始配對流程：

1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖，能打開的通通淘汰！
   
2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖，從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」！

接著，就是把這把「神鑰」的結構複製下來，大量生產。可能會從噬菌體上切下來，或是定序入選噬菌體的基因，找出最佳序列。再將這段序列，放入其他表達載體中，例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」，就大功告成了！

目前這領域的領頭羊之一，是美國的 ALX Oncology，他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1，對巨噬細胞的吸引力較弱，需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的，是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台，從上億個可能性中，篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時，他們選擇的標籤蛋白 IgG4，是巨噬細胞比較「感興趣」的類型，理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中，就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點，有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外，還有漢康生技的FBDB平台技術，這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如，把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果，多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑，到破解「免死金牌」的 CD47 藥物，再到利用 AI 和噬菌體平台，設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說，最棒的好消息，莫過於這些免疫療法，從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力，都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」，帶來了更多的希望。

• 作者／照護線上編輯部
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「曾經有位 50 多歲的女士，在走路時和行人稍微碰撞跌倒，結果就痛到站不起來。送急診室後，發現是髖部骨折。」中山醫學大學附設醫院骨外科病房主任林聖傑醫師表示，「患者很懊惱，認為骨折是因為運氣不好，但是經過雙能量 X 光吸收儀（dual-energy X-ray Absorptiometry，DXA）檢測才曉得自己有骨質疏鬆症，後續也開始接受治療。如果能夠早一點發現、早一點治療，應該有機會避免骨折發生。」

骨鬆性骨折會造成疼痛、影響生活品質、增加醫療花費，還可能導致失能，甚至增加死亡風險。林聖傑醫師指出，根據研究，髖關節骨折患者一年死亡率大約 20%^[1]，如果是第二次髖關節骨折，死亡率又會更高！

台灣 50 歲以上民眾，骨質疏鬆症的盛行率相當高，女性約佔38.3%，男性約佔 23.9%。林聖傑醫師說，在骨科患者中，可能有三分之一是與骨質疏鬆有關的髖關節骨折、脊椎壓迫性骨折、手腕的橈骨骨折等。

過去，民眾大多認為骨折是因為跌倒、年齡大、運氣不好所造成，並不清楚骨質疏鬆可能是導致骨折的主要因素。而且即使患者知道有骨質疏鬆的狀況，卻認為骨質疏鬆無法治療。林聖傑醫師說，我們希望透過持續不斷的宣導，讓大家能夠理解骨質疏鬆症不僅僅是老化的結果，而是一種疾病，也可以透過治療來改善。

骨質疏鬆症的危險因子包括高齡、女性、家族病史、體重過輕、缺乏運動、抽菸、喝酒、長期使用類固醇、鈣質與維生素 D 攝取不足等。林聖傑醫師說，民眾須留意駝、矮、痛等警訊，「駝」是駝背，腰背無法挺直；「矮」是身高變矮，與年輕時相比下降 4 公分以上；「痛」是經常感到腰痠背痛。

大家可以在家自我檢測，站直貼牆檢查背部貼合度，若頭部與牆壁距離超過 3 公分，代表有駝背的狀況。林聖傑醫師再指出，在正常情況下，肋骨下緣與骨盆之間可放入四指寬度，若此間距小於 2 公分，可能有嚴重駝背。發現相關警訊時，請盡快就醫檢查。

關於骨質密度的檢查，常見的有：超音波骨密儀（QUS）和雙能量X光吸收儀（DXA）。林聖傑醫師表示， QUS 目前只能作為初步篩檢工具，並不建議做為追蹤治療的檢查工具。DXA 是利用兩種不同能量之 X 光照射腰椎及髖骨，為診斷骨質疏鬆症的標準檢查。

DXA 檢查報告會標示 T 值（T-Score），T 值是與健康成年人骨質密度做比較所計算出來的值。當 T 值大於或等於 -1.0 時屬於「骨質正常」；當T值介於 -1.0 至 -2.5 之間稱為「骨質缺乏（osteopenia）」；當 T 值等於或小於 -2.5 時，稱為「骨質疏鬆症（osteoporosis）」。

根據 2023 台灣成人骨質疏鬆症防治之共識及指引[2]，若符合以下其中一項，應考慮為極高骨折風險患者，像是骨密度 T 值非常低（低於 -3.0）、最近 12 個月內發生骨鬆性骨折、接受骨質疏鬆藥物治療仍發生骨折、有多處部位骨鬆性骨折、服用對骨骼損傷藥物發生骨折（如長期接受類固醇治療）、跌倒風險高、或有傷害性跌倒病史的患者、FRAX 骨折風險超高的患者（如主要骨質疏鬆性骨折 >30%，髖關節骨折>4.5%）。

先增加骨質生成，接續減少骨質流失

骨質疏鬆症患者一定要積極接受治療，對於骨密度極低的高風險患者，建議遵照醫囑考慮採「先行增加骨密度，鞏固骨骼」的治療策略，透過先增加骨質密度，鞏固骨骼結構。林聖傑醫師解釋，在骨質密度過低的情況下，使用促進骨質生成藥物可以先提升骨質密度，有助於降低骨折風險。後續則可使用減少骨質流失藥物，發揮長期保護的效果。

除了使用藥物治療，日常保養也相當重要。林聖傑醫師說，飲食方面請補充足夠的鈣質和維生素D，以促進骨骼健康。鈣質攝取量建議達每日1200毫克，維生素D攝取量建議達每日800 IU，無論是年輕人、老年人都要攝取充足營養。

適量運動對骨骼健康非常有幫助，根據患者的狀況，可能需要不同的運動處方，患者可與醫師詳細討論。另外也要戒菸、戒酒，減少骨質的流失！

1. IOF. https://www.osteoporosis.foundation/ （Accessed: April 2022）
2. 中華民國骨質疏鬆症學會。台灣成人骨質疏鬆症防治之共識及指引。2023年版。

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德國慕尼黑著名的啤酒節（Oktoberfest），從 1810 年 10 月 12 日的一場皇家婚禮，演變成連續 2 週，結束在 10 月第一個禮拜天的年度活動。^[1]幾杯黃湯下肚，不乏酒客暴力相向。約莫 27 至 53 起的酒杯砸人事件，每年固定在此時上演。其中一名 43 歲的男性受害者，因此登上 2020 年的《國際法醫期刊》（International Journal of Legal Medicine）。^[2]

啤酒杯攻擊

事發當天，受害人於慕尼黑啤酒節喝了幾杯，然後在附近的酒吧與兩名男子發生口角。轉身離去之際，腦袋猛遭重擊。185 cm 高，90 kg 重的軀體，遂瞬間倒地。目擊者指稱凶器是一只啤酒杯；而警方沒有搜集碎裂的殘骸作為證物。^[2]

滿身酒味，咬字不清的男子，意識還算清晰，能夠回答問題。他頭頂右邊，有一道長 5 cm，邊緣整齊的傷痕；左後頸上方，也有個直徑 0.8 cm 的淺層傷口。急救人員用壓力繃帶幫他包紮後，開救護車把人送去醫院。電腦斷層掃描顯示，頂骨右邊有個 1.99 mm 深的壓迫性骨折，頭皮內部出血，硬膜下血腫。另外，右手的第2根掌骨骨折。醫師為頭頂的外傷縫了 5 針；但骨折的部份未做處置，僅要求男子留院觀察 24 小時。^[2]

啤酒杯的銳器 vs. 鈍器損傷

啤酒杯攻擊的受傷情形，取決於頂骨對衝擊的承受能力，以及玻璃易碎的程度。啤酒杯可能在碎裂時，從鈍器變為銳器，導致不同型態的損傷。換句話說，變因除了關乎受害者體質的性別、年齡和人種，還有啤酒杯新舊的差異。^[2]

以辦案為目的的驗傷，於事件發生 9 個鐘頭後進行。男子親切、外向、配合度高，但是當時已經完成縫合手術，所以部份關於創傷原始情形的資訊，得由急診護理人員補充。他頭頂上彎曲的傷口，邊緣俐落，周圍沒有刮痕或擦傷。外觀基本上符合典型的銳器損傷，不過還有幾個條件必須納入考量：^[2]

• 傷口下方的壓迫性骨折，型態屬於鈍器損傷。如果有銳器介入，看起來應該會不太一樣。^[2]
• 此壓迫性骨折是由高衝擊力所致，完整的啤酒杯比較容易達到該力道。^[2]
• 比起啤酒杯的杯身，杯底可以創造較大的衝擊力。^[2]
• 這個強大的力量會造成皮膚的撕裂傷。^[2]
• 啤酒杯之類的平滑物體，衝擊而撕裂皮膚，有時結果會跟割傷相似。^[2]

法醫綜合以上，認為兇手是抓著啤酒杯的握把，以揮舞斧頭的動作，杯底朝著男子的頭頂，砸出鈍器損傷。相對地，他脖子上的傷口，則是不規則且尖銳的啤酒杯碎片，才劃得出來的銳器損傷。至於右手掌骨，應該是頭部遭遇重擊後，摔倒而骨折。^[2]

嚴重身體傷害罪

刑事辦案方面，法醫必須以啤酒杯的質量和揮杯的速度，描述攻擊的強度會造成男子所受的傷害。然而此案線索有限，有些面向只能盡力推測。典型的啤酒杯多為玻璃製，杯壁 0.6 至 1 cm 厚，1 L 裝的約重 1.3 kg。通常行兇時，已經杯空見底，得以忽略內容物的重量。根據文獻，產生男子頭頂那種約莫2 mm深的壓迫性骨折，需要 4 至 5 kN 的力；雖然啤酒杯跟頂骨若不甚堅固，未必需要那麼強的力道。法醫以此推測，衝擊速度約為8到13 m/s。^[2]

儘管單就頭頂的創傷，並不會令男子死亡，潛在的併發症卻有致命的風險。比方說，顱內出血或發炎反應等。因此，法醫最後認定兇嫌的行為，應該被視作嚴重身體傷害罪。^[2]

1. ‘Oktoberfest’. (12 JAN 2023) Encyclopedia Britannica.
2. Kunz SN, Gorges N, Fischer F, et al. (2020) ‘Beer stein blast to the head a rare case of combined blunt and sharp force trauma’. International Journal of Legal Medicine, 134, 1791–1796.