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通過 EUA 審查的國產高端疫苗,真的安全有效嗎?——從美國FDA許可審核的三大要點分析

Tina Chen_96
・2021/08/27 ・3743字 ・閱讀時間約 7 分鐘

高端疫苗(MVC-COV1901)的緊急使用授權(EUA)由申請、審查到現在審查核可,緊急使用授權也成為大家關注的議題。此外,也有人說高端疫苗是「趕鴨子上架」,是否是有這一回事呢?要回答這個問題,我們必須從藥物許可的審核三個重點[1]:「安全性」、「有效性」、「品質」來討論。

安全性(Safety)

臨床試驗上的「安全性」,主要觀察藥物在施打後,是否會有嚴重的不良反應,以及不良反應症狀發生的比例多寡。另外,也會考量該藥物針對的疾病,是否有其他可取代藥物?

過去有許多藥物因為安全性不合格而在臨床試驗失敗。例如 1960 年在美國進行的嬰兒 RSV 疫苗試驗中,「疫苗組」造成了比「對照組」更多的住院患者,甚至在 「疫苗組」中,還出現了死亡案例 [2],1993 年試驗的 B 肝藥物 Fialuridine,15 名受試者中有 6 名產生嚴重肝毒性,且有 5 名受試者死亡 [3]。而在 2006 年,測試治療白血病的免疫療法抗體「TGN1412」的臨床試驗一期中,僅使用少於動物試驗五百分之一的劑量,就造成了 6 名受試者產生嚴重的器官衰竭 [4]

值得一提的是,有些通過試驗安全性的藥物,反而是在上市後才被發現有問題。例如曾經用於治療孕吐問題的沙利竇邁(Thalidomide),在 1960 年之後被發現會造成新生兒海豹肢症 [5]。又如糖尿病用藥 rosiglitazone(商品名 Avandia)在 1999 年通過以後,後續報告卻逐漸顯示此藥會增加心肌梗塞與心衰竭的風險 [6]

臨床試驗上的安全性主要是觀察藥物施打後是否會造成嚴重不良反應。圖/Pexels

相較於過去的臨床試驗,這次新冠疫情造成的社會經濟影響與傷亡人數皆十分巨大,而疫苗研發在這段期間,也比往常來得更快。因此,有些疫苗在開始施打後,才發現其他安全性上的問題,例如 AZ 跟嬌生在上市後,才發現有些施打者出現了血栓 Thrombosis with Thrombocytopenia Syndrome(TTS)反應。

在近期的統計中,AZ 疫苗 TTS 的發生率約為百萬分之十,發生 TTS 後的總死亡率則高達 5~44% [7] [8]。另外,mRNA 疫苗也被報導出有心肌炎的風險 [9]

在疫情仍肆虐的情況下,儘管接種這些疫苗有安全性的風險,但部分國家也有相對應的「解決方案」。例如因 TTS 的症狀多發生在年輕人身上,部分國家會給年輕人在疫苗施打通知書中加上警語,或是直接改打 mRNA 疫苗。

而根據食藥署所提供的會議紀錄,高端疫苗在臨床試驗第二期中總共有近 4000 名受試者,在這些受試者中,似乎沒有發現嚴重的不良反應 [23]然而, AZ 、BNT、Moderna 不僅在第三期試驗中有數萬人進行測試,目前全世界施打這些疫苗的人口總數,已超過數億人,並有超過半年的觀察時間。相較於目前高端疫苗的受試者數量以及時間,其安全性仍應審慎評估。

有效性(Effectiveness)

藥物(疫苗)的發展目的是「治療或預防疾病的發生」,因此「有效性」(也就是常聽到的「保護力」)是必須考慮的重點。就當前各種新冠疫苗的三期數據來看, BNT 的有效性是 95% [10]、Moderna 為 94.1% [11]、AZ 為 70.4% [12]

那麼,這些數字是怎麼跑出來的呢?假設有一個對照組與疫苗組各有 10000 名受試者(兩組人數相同)的試驗,若結果為對照組有 200 名感染者,疫苗組有 40 名,這表示在 10000 人中,原本應該會有 200 名感染者,但有 160 人因施打疫苗而避免感染,因此有 80% 的有效性。此外,「預防重症跟死亡率」也是類似的邏輯,如果對照組有 20 名重症死亡,但疫苗組只有 1 名,那就有 95% 的預防重症跟死亡率。 

目前 WHO 的疫苗有效性標準是「能夠達到預防疾病 50% 的效果」,亦即在上述的假設中,對照組有 200 名感染者,而疫苗組有 100名感染者就能達標。

有效性評估是第三期臨床試驗的重要研究內容。 但隨著各種新冠疫苗陸續獲得緊急授權,這樣的實驗設計會在試驗倫理上出現疑慮,例如:明明就有獲得許可的疫苗,卻還讓受試者施打安慰劑暴露在感染風險中。因此,一些替代試驗也開始被提出討論,像是「非劣性試驗」,或「免疫橋接試驗」。

非劣性試驗,是指將對照組的安慰劑,換成目前已經獲得許可的藥物(疫苗),來比較新藥與原有藥物的有效性,若兩組最終的感染人數沒有顯著差異,則可以說明新藥與原有藥物具有相似的保護力。目前,日本第一三共公司的疫苗第三期研究有打算採取此試驗方法 [13]

目前 WHO 的疫苗有效性標準是能夠達到預防疾病50%的效果。圖/Pexels

而免疫橋接是指「用其他可替代指標來評估有效性」,在施打疫苗後,身體所引起的免疫作用包含產生抗體,也會引起T淋巴球的反應,這些都具有對抗病毒的效果。因此,理論上可藉由比較新疫苗與取得授權的疫苗,在人體施打後產生的抗體量等各種指標上是否有差異,來說明新疫苗的有效性。

目前認爲跟疫苗所產生保護效果相關指標包含:中和抗體的量 [14] 、 CD4 T淋巴球及 CD8 T淋巴球 [15]。不過,單用抗體似乎無法完整預測有效性,Curavac(CVnCoV)在第一期的實驗中看到很高的抗體效價[16],但實際上的有效性卻只有 47% [17].由此可知,光是抗體效價並不能完全代表有效性。

不過,未來 T 淋巴球的相關指標,可能會是免疫橋接的重要指標。目前市面上的新冠疫苗,皆是設計成對抗最原始的病毒株,而在新冠肺炎流行一年多的現在,病毒也產生了變種,這導致施打疫苗後所產生的抗體,對於變種病毒的中和效果變差。但是,T 淋巴球的功能卻沒有減弱,因此 T 淋巴球被認為在對抗變種病毒中扮演重要角色。

在衛福部公布的「COVID-19 疫苗緊急使用授權審查標準」中的「療效評估標準」提到,國產疫苗的有效性評估是使用免疫橋接來確認,將國產疫苗所產生的抗體濃度與 AZ 疫苗做比較,然此條件僅考慮中和抗體。另外,在「疫苗專家審查會議」的會議紀錄中提及,高端疫苗臨床二期試驗數據,並未包含相關 T 淋巴球及變種病毒株之相關資訊,因此疫苗有效性尚待更多驗證 [23]

目前市面上新冠疫苗的設計是對抗最原始的病毒株。圖/Pexels

品質(Quality)

在確認有效性跟安全性後,品質也是非常重要的,必須確保藥物(疫苗)的「安定性」無虞。

「安定性」包含不同批次生產的藥物(疫苗),有效成分是否過低或超量,是否有其他物質或微生物污染之虞,以及包裝完整性 [18]。2018 年世界曾發生過多款血壓藥物因致癌物質污染而回收藥物 [19],日前嬌生疫苗銷毀 6000 萬劑,便是因為生產線交叉污染而導致。去年國內知名藥廠也曾因製程異常及產品安定性規格偏離,而需回收藥品 [20]

Novavax 疫苗在六月發表的第三期試驗,總試驗人數有 14012 人,實驗設計採 1:1 隨機分配,實驗結果說明其有效性可達 89.7% [21]。但因為必須向 FDA 展示製程的一致性,而再度延遲了向美國申請 EUA [22]

在疫苗專家審查會議的會議記錄上,可以看到高端疫苗在原料製程放大的過程中(2L-50L)出現了不一致的結果,而 高端有條件通過 EUA 的「條件」,正是要求未來逐批檢驗每一批疫苗是否合於安定性,直至能確定 50L 製程穩定 [23]

結論

根據以上三點,高端疫苗的安全性在目前臨床試驗二期中,似乎沒有出現嚴重的不良反應,但長期需要持續追蹤。有效性雖有中和抗體指標做為參考,但仍需更多證據支持,品質則為蛋白質疫苗的一大挑戰,因為高端及 Novavax 疫苗都出現了這個問題,尚須積極克服。

參考文獻

  1. Food, Administration D. Emergency use authorization for vaccines explained. November; 2020.
  2. Hurwitz JL. Respiratory syncytial virus vaccine development. Expert Rev Vaccines. 2011;10(10):1415-33.
  3. McKenzie R, Fried MW, Sallie R, Conjeevaram H, Di Bisceglie AM, Park Y, et al. Hepatic Failure and Lactic Acidosis Due to Fialuridine (FIAU), an Investigational Nucleoside Analogue for Chronic Hepatitis B. New England Journal of Medicine. 1995;333(17):1099-105.
  4. Attarwala H. TGN1412: From Discovery to Disaster. J Young Pharm. 2010;2(3):332-6.
  5. Kim JH, Scialli AR. Thalidomide: the tragedy of birth defects and the effective treatment of disease. Toxicol Sci. 2011;122(1):1-6.
  6. Wallach JD, Wang K, Zhang AD, Cheng D, Grossetta Nardini HK, Lin H, et al. Updating insights into rosiglitazone and cardiovascular risk through shared data: individual patient and summary level meta-analyses. BMJ. 2020;368:l7078.
  7. Pavord S, Scully M, Hunt BJ, Lester W, Bagot C, Craven B, et al. Clinical Features of Vaccine-Induced Immune Thrombocytopenia and Thrombosis. New England Journal of Medicine. 2021.
  8. MacIntyre CR, Veness B, Berger D, Hamad N, Bari N. Thrombosis with Thrombocytopenia Syndrome (TTS) following AstraZeneca ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) COVID-19 vaccination – A risk–benefit analysis for people < 60 years in Australia. Vaccine. 2021;39(34):4784-7.
  9. Hudson B, Mantooth R, DeLaney M. Myocarditis and pericarditis after vaccination for COVID-19. Journal of the American College of Emergency Physicians Open. 2021;2(4):e12498.
  10. Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N, Absalon J, Gurtman A, Lockhart S, et al. Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine. New England Journal of Medicine. 2020;383(27):2603-15.
  11. Baden LR, El Sahly HM, Essink B, Kotloff K, Frey S, Novak R, et al. Efficacy and Safety of the mRNA-1273 SARS-CoV-2 Vaccine. New England Journal of Medicine. 2020;384(5):403-16.
  12. Voysey M, Clemens SAC, Madhi SA, Weckx LY, Folegatti PM, Aley PK, et al. Safety and efficacy of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine (AZD1222) against SARS-CoV-2: an interim analysis of four randomised controlled trials in Brazil, South Africa, and the UK. The Lancet. 2021;397(10269):99-111.
  13. KENYA AKAMA N. Japan nears homegrown vaccine with Daiichi Sankyo Phase 3 trials. Nikkei Asia. July 13, 2021.
  14. Khoury DS, Cromer D, Reynaldi A, Schlub TE, Wheatley AK, Juno JA, et al. Neutralizing antibody levels are highly predictive of immune protection from symptomatic SARS-CoV-2 infection. Nature Medicine. 2021;27(7):1205-11.
  15. Geers D, Shamier MC, Bogers S, den Hartog G, Gommers L, Nieuwkoop NN, et al. SARS-CoV-2 variants of concern partially escape humoral but not T cell responses in COVID-19 convalescent donors and vaccine recipients. Science Immunology. 2021;6(59):eabj1750.
  16. Kremsner P, Mann P, Bosch J, Fendel R, Gabor JJ, Kreidenweiss A, et al. Phase 1 Assessment of the Safety and Immunogenicity of an mRNA- Lipid Nanoparticle Vaccine Candidate Against SARS-CoV-2 in Human Volunteers. medRxiv. 2020:2020.11.09.20228551.
  17. Cromer D, Reynaldi A, Steain M, Triccas JA, Davenport MP, Khoury DS. Relating in vitro neutralisation level and protection in the CVnCoV (CUREVAC) trial. medRxiv. 2021:2021.06.29.21259504.
  18. Bajaj S, Singla D, Sakhuja N. Stability testing of pharmaceutical products. Journal of applied pharmaceutical science. 2012;2(3):129-38.
  19. Pottegård A, Kristensen KB, Ernst MT, Johansen NB, Quartarolo P, Hallas J. Use of N-nitrosodimethylamine (NDMA) contaminated valsartan products and risk of cancer: Danish nationwide cohort study. bmj. 2018;362.
  20. 陳偉婷. 杏輝、世達、博謙藥廠出包 食藥署列嚴重違反GMP藥商. 中央通訊社. 2020/10/4.
  21. Heath PT, Galiza EP, Baxter DN, Boffito M, Browne D, Burns F, et al. Safety and Efficacy of NVX-CoV2373 Covid-19 Vaccine. New England Journal of Medicine. 2021.
  22. O’donnell MRaC. Novavax again delays seeking U.S. approval for COVID-19 vaccine. August 5, 2021.
  23. 新冠肺炎(COVID-19)疫苗專家審查會議會議紀錄

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Tina Chen_96
1 篇文章 ・ 3 位粉絲
雖不是天資聰慧 但勤讀不懈 潭鯉終會躍成龍 讀博變成老太婆 但我還是想透過簡單易懂的文字分享所學 讓科學不再是遙不可及的蜃影 而是貼近大家的日常生活

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想解構一句超經典的 punchline?——你得先知道語言學家到底在研究些什麼

科技大觀園_96
・2021/09/21 ・3519字 ・閱讀時間約 7 分鐘
語言學家是在研究什麼?圖/沈佩泠繪

說話是複雜且精確的動作

當你說你是語言學家的時候,人們通常會很困惑,有人可能以為你會說很多種語言,有人可能覺得你對非標準的說話方式很感興趣,這都代表人們很難把語言視為一個物件:一個需要了解更多的物件。人們會覺得,你說一些事,我聽懂了,還有什麼好多說的?

說話或許是個不費力、不須多做解釋的活動,然而這樣的想法完全忽略了其中生理與認知的複雜性。跳探戈、彈小提琴、花式溜冰這些生理活動都不比說話複雜,說話牽涉到 100 多種以上的肌肉,交互使力造成的一系列快速且精確的動作。我們都沒有察覺到我們在幼兒時期累積了廣大的語言知識,這些知識都是內隱的(tacit),也就是不易覺察到的,卻造成我們即使不知道詞性、句法等規則,依然可以說出完美的句子。

說話是複雜且精確的一系列動作。漫畫中的男子正在訪談一位母語為毛利語的女性。圖/Subhashish Panigrahi,Wikimedia Commons

語言學家解析語言的結構

語言學家嘗試解析語言的文法,通常他們會專門研究文法的特定面向,如,音韻學、構詞學、句法學……。現存最古老的文法紀錄是 2500 年前由波你尼(Pāņini)編寫的梵語語法,包含了句法、構詞、音韻等層面。

每個語言學家研究的語言範圍都不盡相同,有的只研究相近的語言,有的研究一些差異頗大的語言,以了解它們的異同。

語言學家還會聚焦在一個特定的語言特質,接著比較這個特質在一大群語言中如何表現,也就是類型學(typology)。

如果語言學家研究的是一個尚未被記錄的語言,設法按照語言學的科學標準描述這種語言,並將其口頭和書面文學形式記錄下來,甚至為這種語言編撰辭典和語法書,這種研究稱為「語言檔案編制」(language documentation),很可能會占去研究者大半的人生。

音韻學家則聚焦在語言的語音結構,除了建立語言的語音庫藏,他們還會查究音節、字、句子如何組成。

社會語言學家探討的是社會、地理等因素如何造成語言差異,他們也試圖追蹤語言變化在音韻、構詞、句法等層面如何發生。就像我們在上一篇文章中「語言的演變」那一段提到的,這種研究屬於「差異社會語言學」(variationist sociolinguistics)。

語意學:不僅要考慮文法,還要考慮語境

語意學研究的則是語言的意思。在英文,單詞的意思通常與句子的意思有所區別。「意思」(meaning)這個字其實不好定義,比如說英文的「school」(學校)是一個有教育功能的建築物,但當有人說「The school is closed.」(閉校了),這時他指涉的是處理教學計畫的組織;而在「The school had a good influence on its pupils.」(學校對學生有良好的影響)這樣的句子,指涉的事物比較偏向教學的方法;若是在「The school unanimously agreed.」(整校一致同意),代表的是跟學校有關的學生與老師;不過也有只指涉一些學生的時候,如:「Our school came second in the chess tournament.」(我們學校在西洋棋賽得了第二名);如果有人跟我說「The school of life is life itself.」(學習就是人生),那我會理解為他在闡述「學習的經驗」。

綜合上述可知,一個詞可以有許多引申含義,不過究竟他們是如何被文法規範,依然不清楚。詞意事實上大部分反映著一個人的生活經驗,也就是「對世界的了解」。語意學家的工作之一便是分辨什麼是文法語意(grammatical meaning),什麼是語用語意(pragmatic meaning),也就是語境對語言含義產生的影響。

句法,也就是句子的文法。句法結構定義句子裡有不同位置讓字詞可以填入,且讓彼此之間有不同的語意關係。這也就是為何「John kissed Mary.」(約翰親了瑪莉)及「Mary kissed John.」(瑪莉親了約翰),只要交換了「John」與「Mary」的位置,意思就截然不同,即便它們的句法結構與用的字都一模一樣。不過句法也會受到語用的影響,像是「policemen are getting younger.」(警察越來越年輕了),由於沒有比較的子句「than X」(比……),因此一定要應用語用的知識來讓句義完整。有了「policemen」,聽者會知道這句話是限於警察間的比較,那可能就是不同梯次上任的警察,此句應該就是指每年都有新進警察,畢竟沒有一個人會隨著時間而越來越年輕。

「policemen are getting younger.」需要搭配當下語境來理解。圖/hojusaram,wikipedia

語言中的聲音辨識

流利說話時,每秒大約會說三個字,而且還能準確地在腦裡從三萬多字中挑出需要的字,說話者是如何這麼快找出這些字的?聽者又是如何這麼快辨識出他們聽到的是什麼?

Pim Levelt在荷蘭紐梅因馬克斯普朗克心理語言研究所(Max Planck Institute for Psycholinguistics in Nijmegen)至今已 35 年,啟發了許許多多的心理語言學家,他致力於解答人類說話時「文字提取」(word retrieval)的謎團,發現語意相近的語境,更能增加說話者找到單字的速度,另外發音相似的字也能增加找字速度,也就是說語意與發音是各自獨立存在的,它們各自都對文字提取有幫助(facilitation)的效果,而且類似效果在任何語言都看得到。

另外,不同語言辨識聲音的方法都不盡相同,這是因為每個語言常用的聲音、音韻規則都不同。例如說話時聽到的聲音是像這樣:[mɛərihædəlɪtllæmuːzfliːswəzwaɪtəzsnəʊ],中間沒有停頓,但這串東西其實只是「Mary had a little lamb whose fleece was white as snow」(瑪莉有隻毛似白雪的小羊)。英文是一個有重音的語言,開頭是重音的單字數量大概是非重音開頭的三倍,字詞辨識(word recognition)大部分是依賴找到字詞的開頭,因此在英文,透過重音,能最快在像上述的一串聲音中辨識出字詞,其他的語言也有類似這樣的常見規律性。很明顯,這也是為何外語學習者常常會覺得很難理解學習中的外語。

每個語言辨識聲音的方法都不盡相同,這也是外語學習者會面臨的困難之處。圖/freepik

承上,這也帶到最後的主題:語言習得(Language acquisition),分為母語及其他額外的語言習得。兒童語言習得的研究,都是在追蹤兒童如何發展出他們的語言感知偏差(perceptual bias),隨著孩童長大,他們會越來越聚焦在語言中區分語意的不同聲音,並忽略不會造成感知差異的不同聲音。

當然,兒童學習另一種語言的時候,他們可能會與新學習的語言有不同的感知偏差,造成了在第二語言習得中眾所皆知的「轉移」(transfer)效果。例如講西班牙語長大的孩子,實際上聽不出來英文中「cut」和「cat」之間的區別,因為母音 [ʌ] 和 [æ] 在他的母語裡是屬於同一個感知類別。缺乏語言差異的覺察意識,很可能造成戲劇性的效果。例如在香港,人們去做禮拜唱聖歌時,會唱著「我的豬」,但他們其實是想唱「我的主」,使得孩子們得憋著咯咯笑。唱聖歌時,不同音節的音調必須是平穩的,也就是說不能讓音高升高或下降,但很不巧的,粵語剛好有揚升調:[zye35](主),以及高平調:[zye55](豬)。

結語

語言能力在智人的基因中出現,造成了我們與其他物種有了截然不同的結果。在大部分的情況這都是無法預測的,在家附近圈養一小群雞的人們,沒有一個人會想像得到,在 1 萬 2 千年後,牠們會變成 249 億隻雞。因為人類的天敵,像是獅子與老虎,從我們的棲息地中消失了,我們不再將自己視為居住在全球生態系統中的一份子,目前的大流行病算是提醒了我們,人類依然與病毒共存在同一個棲息地。我們的科技發展提供了大眾能獲取的龐大資訊,但我們沒有想到錯誤資訊也會大量產生,亦沒有發覺國家機關可能會審查正確資訊與散播錯誤消息,甚至搜集我們希望保密的資訊,進而潛在地威脅到我們的自由。

儘管對一般人來說,將人類語言視為可用科學方法檢視的物件可能有些困難,但語言已被證實是一個複雜的現象。研究的領域也擴散到各個面向,例如我們如何習得一個語言?語言如何變化?語言跟群體的文化有何關聯?我們如何發音?我們如何解讀聽到的聲音?還有我們如何習得另一個語言,以及這兩個語言在腦裡有何相互作用?

對大部分的語言學家而言,研究重點是語言的結構,也就是文法,它規範著詞句的型態,以及它們的發音與音韻變化。根本的議題並不只有定義結構的構成,還要考慮跨語言間的差異,以及在這些不同文法中的所有元素。隨著現存 7000 種語言之中有一大部分在漸漸消失,使得記錄並分析尚未記錄下來的語言這件事十分緊迫。如此龐大數量的語言,相較之下,語言學家的數量稍嫌不足,加上能提供資金的科學機構間也普遍沒有意識到這個情況的緊迫,共同導致了目前這個令人擔憂的局面。

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