通過 EUA 審查的國產高端疫苗，真的安全有效嗎？——從美國FDA許可審核的三大要點分析

高端疫苗（MVC-COV1901）的緊急使用授權（EUA）由申請、審查到現在審查核可，緊急使用授權也成為大家關注的議題。此外，也有人說高端疫苗是「趕鴨子上架」，是否是有這一回事呢？要回答這個問題，我們必須從藥物許可的審核三個重點^[1]：「安全性」、「有效性」、「品質」來討論。

安全性（Safety）

臨床試驗上的「安全性」，主要觀察藥物在施打後，是否會有嚴重的不良反應，以及不良反應症狀發生的比例多寡。另外，也會考量該藥物針對的疾病，是否有其他可取代藥物？

過去有許多藥物因為安全性不合格而在臨床試驗失敗。例如 1960 年在美國進行的嬰兒 RSV 疫苗試驗中，「疫苗組」造成了比「對照組」更多的住院患者，甚至在 「疫苗組」中，還出現了死亡案例 ^[2]，1993 年試驗的 B 肝藥物 Fialuridine，15 名受試者中有 6 名產生嚴重肝毒性，且有 5 名受試者死亡 ^[3]。而在 2006 年，測試治療白血病的免疫療法抗體「TGN1412」的臨床試驗一期中，僅使用少於動物試驗五百分之一的劑量，就造成了 6 名受試者產生嚴重的器官衰竭 ^[4]。

值得一提的是，有些通過試驗安全性的藥物，反而是在上市後才被發現有問題。例如曾經用於治療孕吐問題的沙利竇邁（Thalidomide），在 1960 年之後被發現會造成新生兒海豹肢症 ^[5]。又如糖尿病用藥 rosiglitazone（商品名 Avandia）在 1999 年通過以後，後續報告卻逐漸顯示此藥會增加心肌梗塞與心衰竭的風險 ^[6]。

相較於過去的臨床試驗，這次新冠疫情造成的社會經濟影響與傷亡人數皆十分巨大，而疫苗研發在這段期間，也比往常來得更快。因此，有些疫苗在開始施打後，才發現其他安全性上的問題，例如 AZ 跟嬌生在上市後，才發現有些施打者出現了血栓 Thrombosis with Thrombocytopenia Syndrome（TTS）反應。

在近期的統計中，AZ 疫苗 TTS 的發生率約為百萬分之十，發生 TTS 後的總死亡率則高達 5~44% ^{[7] [8]}。另外，mRNA 疫苗也被報導出有心肌炎的風險 ^[9]。

在疫情仍肆虐的情況下，儘管接種這些疫苗有安全性的風險，但部分國家也有相對應的「解決方案」。例如因 TTS 的症狀多發生在年輕人身上，部分國家會給年輕人在疫苗施打通知書中加上警語，或是直接改打 mRNA 疫苗。

而根據食藥署所提供的會議紀錄，高端疫苗在臨床試驗第二期中總共有近 4000 名受試者，在這些受試者中，似乎沒有發現嚴重的不良反應 ^[23]。然而， AZ 、BNT、Moderna 不僅在第三期試驗中有數萬人進行測試，目前全世界施打這些疫苗的人口總數，已超過數億人，並有超過半年的觀察時間。相較於目前高端疫苗的受試者數量以及時間，其安全性仍應審慎評估。

有效性（Effectiveness）

藥物（疫苗）的發展目的是「治療或預防疾病的發生」，因此「有效性」（也就是常聽到的「保護力」）是必須考慮的重點。就當前各種新冠疫苗的三期數據來看， BNT 的有效性是 95% ^[10]、Moderna 為 94.1% ^[11]、AZ 為 70.4% ^[12]。

那麼，這些數字是怎麼跑出來的呢？假設有一個對照組與疫苗組各有 10000 名受試者（兩組人數相同）的試驗，若結果為對照組有 200 名感染者，疫苗組有 40 名，這表示在 10000 人中，原本應該會有 200 名感染者，但有 160 人因施打疫苗而避免感染，因此有 80％ 的有效性。此外，「預防重症跟死亡率」也是類似的邏輯，如果對照組有 20 名重症死亡，但疫苗組只有 1 名，那就有 95% 的預防重症跟死亡率。 

目前 WHO 的疫苗有效性標準是「能夠達到預防疾病 50% 的效果」，亦即在上述的假設中，對照組有 200 名感染者，而疫苗組有 100名感染者就能達標。

有效性評估是第三期臨床試驗的重要研究內容。 但隨著各種新冠疫苗陸續獲得緊急授權，這樣的實驗設計會在試驗倫理上出現疑慮，例如：明明就有獲得許可的疫苗，卻還讓受試者施打安慰劑暴露在感染風險中。因此，一些替代試驗也開始被提出討論，像是「非劣性試驗」，或「免疫橋接試驗」。

非劣性試驗，是指將對照組的安慰劑，換成目前已經獲得許可的藥物（疫苗），來比較新藥與原有藥物的有效性，若兩組最終的感染人數沒有顯著差異，則可以說明新藥與原有藥物具有相似的保護力。目前，日本第一三共公司的疫苗第三期研究有打算採取此試驗方法 ^[13]。

而免疫橋接是指「用其他可替代指標來評估有效性」，在施打疫苗後，身體所引起的免疫作用包含產生抗體，也會引起Ｔ淋巴球的反應，這些都具有對抗病毒的效果。因此，理論上可藉由比較新疫苗與取得授權的疫苗，在人體施打後產生的抗體量等各種指標上是否有差異，來說明新疫苗的有效性。

目前認爲跟疫苗所產生保護效果相關指標包含：中和抗體的量 ^[14] 、 CD4 Ｔ淋巴球及 CD8 Ｔ淋巴球 ^[15]。不過，單用抗體似乎無法完整預測有效性，Curavac（CVnCoV）在第一期的實驗中看到很高的抗體效價^[16]，但實際上的有效性卻只有 47% ^[17]．由此可知，光是抗體效價並不能完全代表有效性。

不過，未來 T 淋巴球的相關指標，可能會是免疫橋接的重要指標。目前市面上的新冠疫苗，皆是設計成對抗最原始的病毒株，而在新冠肺炎流行一年多的現在，病毒也產生了變種，這導致施打疫苗後所產生的抗體，對於變種病毒的中和效果變差。但是，T 淋巴球的功能卻沒有減弱，因此 T 淋巴球被認為在對抗變種病毒中扮演重要角色。

在衛福部公布的「COVID-19 疫苗緊急使用授權審查標準」中的「療效評估標準」提到，國產疫苗的有效性評估是使用免疫橋接來確認，將國產疫苗所產生的抗體濃度與 AZ 疫苗做比較，然此條件僅考慮中和抗體。另外，在「疫苗專家審查會議」的會議紀錄中提及，高端疫苗臨床二期試驗數據，並未包含相關 T 淋巴球及變種病毒株之相關資訊，因此疫苗有效性尚待更多驗證 ^[23]。

品質（Quality）

在確認有效性跟安全性後，品質也是非常重要的，必須確保藥物（疫苗）的「安定性」無虞。

「安定性」包含不同批次生產的藥物（疫苗），有效成分是否過低或超量，是否有其他物質或微生物污染之虞，以及包裝完整性 ^[18]。2018 年世界曾發生過多款血壓藥物因致癌物質污染而回收藥物 ^[19]，日前嬌生疫苗銷毀 6000 萬劑，便是因為生產線交叉污染而導致。去年國內知名藥廠也曾因製程異常及產品安定性規格偏離，而需回收藥品 ^[20]。

Novavax 疫苗在六月發表的第三期試驗，總試驗人數有 14012 人，實驗設計採 1:1 隨機分配，實驗結果說明其有效性可達 89.7% ^[21]。但因為必須向 FDA 展示製程的一致性，而再度延遲了向美國申請 EUA ^[22]。

在疫苗專家審查會議的會議記錄上，可以看到高端疫苗在原料製程放大的過程中（2L-50L）出現了不一致的結果，而 高端有條件通過 EUA 的「條件」，正是要求未來逐批檢驗每一批疫苗是否合於安定性，直至能確定 50L 製程穩定 ^[23]。

結論

根據以上三點，高端疫苗的安全性在目前臨床試驗二期中，似乎沒有出現嚴重的不良反應，但長期需要持續追蹤。有效性雖有中和抗體指標做為參考，但仍需更多證據支持，品質則為蛋白質疫苗的一大挑戰，因為高端及 Novavax 疫苗都出現了這個問題，尚須積極克服。

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