Loading [MathJax]/extensions/tex2jax.js

2

25
4

文字

分享

2
25
4

利用「免疫橋接」研究審查國產疫苗合適嗎?現行的 EUA 有何不足?

miss9_96
・2021/06/29 ・4230字 ・閱讀時間約 8 分鐘

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

臺灣食品藥物管理署(以下簡稱食藥署)於 6 月10 日發佈國產 COVID-19 疫苗緊急使用授權審查基準,此項緊急使用授權(EUA, emergency use authorization)裡面採用了哪些方法評估疫苗的保護力?又有那些地方值得討論呢?

任何決策,都是建立在「取捨、利大於弊」的概念下,現實中沒有「唯一、最好」的選項,只有「當下」判斷、潛在成本和收益都可以接受的策略。

在 2020 年尚無任何 COVID-19 疫苗時,研發的藥廠要尋找到願意配合三期試驗的國家,並不會遇到太大的困難。但疫情發展至現在,已有六款世界衛生組織(WHO, World Health Organization)緊急許可的疫苗,各國已不太可能允許他國藥廠,將無效安慰劑注射在本國人民體內。

因此現實上,步伐稍慢的疫苗,想進行雙盲安慰劑的三期試驗,日趨困難 [1]。然而,各國疫情不曾停歇、且每個人都需接種疫苗的壓力,迫在眉睫。

有了可用疫苗後,各國越來越難同意為了試驗,將無效安慰劑注入國民體內。圖/envato elements

因此不久的未來,各國、各藥廠極可能透過比較接種者的免疫反應,也就是所謂的「免疫橋接研究」以預測、判斷候選疫苗的效果。

例如法國 Valneva 藥廠,已在四月展開免疫橋接的三期臨床試驗,對照組是 AZ 牛津疫苗,試圖比較兩支疫苗間的抗體和T細胞反應。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

目前尚無任何國家以免疫橋接研究,審查通過 COVID-19 疫苗的緊急使用授權。但在現實壓力下,食藥署願意將此議題浮上檯面,讓社會、科學界討論,仍是值得嘉許之舉。

食藥署公布之國產 COVID-19 疫苗緊急使用授權標準。圖/食藥署

現行食藥署 EUA 裡可能有所忽略的地方

透明開放細節不足

可惜的是,儘管食藥署以新聞稿+製圖說明,但未詳述實驗方法、技術細節、對照組族群樣貌,甚至也未提供參考文獻、他國政府文件等等,使民眾無法更了解政府作法。

反觀美國,為了讓人民更相信疫苗,創新的開放態度令人驚嘆。目前通過的3支 COVID-19 疫苗在緊急使用授權的評估過程中,其專家會議討論與投票皆全程直播,相關資料更在會議前2天上網供全球下載瀏覽。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

高度的開放文化,讓相信或不相信政府的美國人民,都能憑藉科學討論。

食藥署公布之國產 COVID-19 疫苗緊急使用授權標準中,療效部分。圖/食藥署

抗體中和病毒效價,不一定等同疫苗真實保護力

食藥署 EUA 的標準,以評估比較兩支疫苗的「抗體中和病毒效價」為主;換言之,食藥署認為抗體中和效價一定程度反應了疫苗的「真實保護力」(此部分數據以往由三期臨床取得)。

日前期刊《Nature Medicine》有一篇研究,就是透過研究輝瑞、AZ 等疫苗的中和病毒效價,和三期保護力數據,建構出預測模型,其趨勢的確一定程度支持:

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

抗體中和效價,可換算真實保護力 [1]。

疫苗在一或二期臨床試驗中,產生之抗體對於中和原始株病毒的強度(設康復者血清抗體強度為1),和其疫苗在三期試驗中表現之保護力的比較。

但是最近也出現反例,德國 CureVac 藥廠,近日公布 mRNA 疫苗(CVnCoV 12 µg)三期試驗數據,其保護力僅47%,未達預設的50%最低標準。

但回顧其疫苗的抗體中和病毒效價,數值和康復者血清相當,皆為 113(如下圖);若以《Nature Medicine》的研究而言,CureVac 的疫苗保護力應該要高於AZ疫苗、甚至應有八成以上,但三期試驗的結果卻僅有47%。

換言之,CureVac 藥廠的研究結果,為抗體中和效價可換算真實保護力的可能,帶來了一個鮮明的反例。

抗體中和病毒效價實驗中,CureVac疫苗和康復者血清之數值。中文資訊為本文作者加註。圖/參考文獻2

現有的標準忽略了T細胞的角色

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

食藥署 EUA 的標準中,僅提及「抗體」;然而,可能忽略了T細胞的重要性(也可能是較難評估)。

我們人體的免疫力分為兩個系統,分別承擔不同面向的防禦 [3]:

  • 「抗體」為主的體液免疫(humoral immunity)
  • 「T細胞」為主的細胞免疫(cellular immunity),又分為
    • 「殺手T細胞」:可搜尋被病毒感染的細胞並將之殲滅。
    • 「輔助T細胞」:可活化、誘導其他淋巴系統,如:即時反應、分泌抗體的漿細胞(plasma cell)、記憶型B細胞(memory B cell),其中記憶型B細胞可長期存活,即使血清裡沒有抗體,當它遭遇病毒,也能即刻反應、產生抗體擊退來敵。 [4, 5]

「抗體」能辨認、咬住尚在體液的病毒,阻止它侵入細胞;然而,當細胞被病毒感染、變成殭屍細胞,不斷地誕生病毒子代後,負責控制災區、清除殭屍細胞,就是殺手T細胞的工作了。

而輔助T細胞更是帶領整個免疫團隊全面反擊病毒,並且負責後續長期免疫力(記憶型B細胞)的關鍵 [4, 5]。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

換言之,抗體可以避免感染,而T細胞也許是主導長期免疫、阻止疾病惡化、預防重症的關鍵

人類T細胞的掃描電子顯微鏡圖。圖/NIAID Flickr’s photostream

因此,食藥署 EUA 的標準裡,未納入T細胞的考量,是「難以評估」,還是「無須評估」?此部分尚待食藥署提出科學證據向民眾說明 [註1]。

而面臨 COVID-19 持續出現變異株的情況,更有研究逐漸顯示出,相較於抗體,T細胞可能才是對抗變異株病毒的強大幫手。

「臉盲」的抗體認不出變異病毒,但T細胞記得

我們常聽到「XX變異株的抗體效力下降6倍」等新聞,而擔心疫苗就此無效。但好消息是,科學家發現「就算抗體認不出變異病毒,但T細胞會記得」。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

荷蘭科學家招募 98 名不曾感染 COVID-19 且接種過 輝瑞-BNT 疫苗的自願者,檢測其抗體和T細胞對冠狀病毒的反應 [6]。

在抗體方面,若將原始株的中和效價定為1,則 β 變異株(B.1.351, 俗稱南非變種病毒)的中和效價下降 3.3 倍,α 株(B.1.1.7, 俗稱英國變種病毒)效價增加 2.2 倍。

顯示棘蛋白的突變,影響了抗體辨認病毒的能力。

但T細胞似乎沒有「臉盲」的問題。不管是用原始株,或變異株棘蛋白刺激,T細胞都能被活化,且幅度不因病毒突變而減弱。

顯示疫苗訓練的T細胞,辨認病毒的能力,不受突變而影響。

輝瑞-BNT 疫苗接種者,體內抗體和T細胞對 SARS-CoV-2 原始株、α, β 變異株之反應。中文為本文作者加註。圖/參考文獻6

而腺病毒載體疫苗也有類似的情況,20 名嬌生疫苗接種者的研究裡,面對原始病毒抗體中和效價為 340,但針對各變異株時,抗體開始出現「臉盲」、中和效價皆下降。α 變異株效價為 121,而 β 變異株更僅為 67 [7]。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

而嬌生疫苗活化的T細胞,也沒有「臉盲」的毛病。用原始株,和變異株的棘蛋白刺激殺手T細胞後,其活化的程度、效果都接近,不因病毒突變而減弱。

顯示嬌生疫苗訓練的T細胞,和 輝瑞-BNT 疫苗相同,攻擊變異株病毒的能力,不因突變而降低 [註2]。因此,變異株病毒的威脅日趨嚴重的現在,以疫苗誘發T細胞的評估,也許應該更加被重視。

嬌生疫苗接種者,體內抗體和T細胞對冠狀病毒原始株與變異株之反應。中文為本文作者加註。圖/參考文獻7

過往的理論已告訴我們,抗體和淋巴細胞分別保護人體的不同面向。

首條防線是抗體,目的是阻絕病毒感染細胞;若病毒已侵入細胞,就控制感染、清除殭屍細胞的工作,可能就得落在殺手T細胞的肩膀上;而帶領整體免疫大軍反攻、長期免疫的關鍵,可能就是輔助T細胞 [3]。

而去年初科學家也發現,降低 COVID-19 重症的關鍵,應該是輔助T細胞和殺手T細胞。54 名 COVID-19 感染者的資料顯示,病人的T細胞越活躍,疾病程度越輕微 [3]。同理可推論,若疫苗誘發的T細胞越活躍,預防重症的能力就可能越高。

作者個人意見

有鑒於未來國際間,必然會以免疫橋接方式審核 COVID-19 疫苗;食藥署率先認真研究此方法值得嘉許。

但希望能學習美國政府取信於民的精神,詳細說明抗體中和病毒之實驗方法、基礎資料,並向民眾說明選用抗體中和病毒效價之優劣,以及忽略T細胞可能的風險等。

也希望政府能在 EUA 會議之前,提前公布會議資料(直播就不強求了),讓民眾能更相信國產疫苗。

最後,若國產疫苗有幸通過 EUA,請務必讓民眾有選擇的權力。同時收集、追蹤,並研究首批接種者的各項數據。用科學,做國產疫苗最好的靠山。

保持冷靜,繼續前進。Keep Calm and Carry On.

  • 本文感謝 Tsai-Yi Lu 協助

註解

  • 註1:疫苗誘發的保護力中,尚有「非中和性抗體+細胞清除」等免疫反應,可協助清除病毒 [5]。目前食藥署EUA標準裡,皆忽略之。
  • 註2:輔助T細胞的結果類似殺手T細胞,可詳閱參考文獻6。

參考文獻

  1. 蔣維倫 (2021) 落後的COVID-19疫苗難進行三期臨床試驗,該怎麼辦?科技報導
  2. Peter Kremsner, Philipp Mann. et. al. (2020) Phase 1 Assessment of the Safety and Immunogenicity of an mRNA- Lipid Nanoparticle Vaccine Candidate Against SARS-CoV-2 in Human Volunteers. medRxiv. DOI: https://doi.org/10.1101/2020.11.09.20228551
  3. Carolyn Rydyznski Moderbacher, Sydney I. Ramirez. et. al. (2020) Antigen-Specific Adaptive Immunity to SARS-CoV-2 in Acute COVID-19 and Associations with Age and Disease Severity. Cell. https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.09.038
  4. Isaak Quast and David Tarlinton (2021) B cell memory: understanding COVID-19. Immunity. DOI: 10.1016/j.immuni.2021.01.014
  5. Heidi Ledford (2021) Could mixing COVID vaccines boost immune response? Nature. DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-021-00315-5
  6. Daryl Geers, Marc C. Shamier. et. al. (2021) SARS-CoV-2 variants of concern partially escape humoral but not T-cell responses in COVID-19 convalescent donors and vaccinees. Science Immunology. DOI: 10.1126/sciimmunol.abj1750

Galit Alter, Jingyou Yu. et. al. (2021) Immunogenicity of Ad26.COV2.S vaccine against SARS-CoV-2 variants in humans. Nature. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-021-03681-2

-----廣告,請繼續往下閱讀-----
文章難易度
所有討論 2
miss9_96
170 篇文章 ・ 1083 位粉絲
蔣維倫。很喜歡貓貓。曾意外地收集到台、清、交三間學校的畢業證書。泛科學作家、科學月刊作家、故事作家、udn鳴人堂作家、前國衛院衛生福利政策研究學者。 商業邀稿:miss9ch@gmail.com 文章作品:http://pansci.asia/archives/author/miss9

0

1
1

文字

分享

0
1
1
伺服器過熱危機!液冷與 3D VC 技術如何拯救高效運算?
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2025/04/11 ・3194字 ・閱讀時間約 6 分鐘

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

本文與 高柏科技 合作,泛科學企劃執行。

當我們談論能擊敗輝達(NVIDIA)、Google、微軟,甚至是 Meta 的存在,究竟是什麼?答案或許並非更強大的 AI,也不是更高速的晶片,而是你看不見、卻能瞬間讓伺服器崩潰的「熱」。

 2024 年底至 2025 年初,搭載 Blackwell 晶片的輝達伺服器接連遭遇過熱危機,傳聞 Meta、Google、微軟的訂單也因此受到影響。儘管輝達已經透過調整機櫃設計來解決問題,但這場「科技 vs. 熱」的對決,才剛剛開始。 

不僅僅是輝達,微軟甚至嘗試將伺服器完全埋入海水中,希望藉由洋流降溫;而更激進的做法,則是直接將伺服器浸泡在冷卻液中,來一場「浸沒式冷卻」的實驗。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

但這些方法真的有效嗎?安全嗎?從大型數據中心到你手上的手機,散熱已經成為科技業最棘手的難題。本文將帶各位跟著全球散熱專家 高柏科技,一同看看如何用科學破解這場高溫危機!

運算=發熱?為何電腦必然會發熱?

為什麼電腦在運算時溫度會升高呢? 圖/unsplash

這並非新問題,1961年物理學家蘭道爾在任職於IBM時,就提出了「蘭道爾原理」(Landauer Principle),他根據熱力學提出,當進行計算或訊息處理時,即便是理論上最有效率的電腦,還是會產生某些形式的能量損耗。因為在計算時只要有訊息流失,系統的熵就會上升,而隨著熵的增加,也會產生熱能。

換句話說,當計算是不可逆的時候,就像產品無法回收再利用,而是進到垃圾場燒掉一樣,會產生許多廢熱。

要解決問題,得用科學方法。在一個系統中,我們通常以「熱設計功耗」(TDP,Thermal Design Power)來衡量電子元件在正常運行條件下產生的熱量。一般來說,TDP 指的是一個處理器或晶片運作時可能會產生的最大熱量,通常以瓦特(W)為單位。也就是說,TDP 應該作為這個系統散熱的最低標準。每個廠商都會公布自家產品的 TDP,例如AMD的CPU 9950X,TDP是170W,GeForce RTX 5090則高達575W,伺服器用的晶片,則可能動輒千瓦以上。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

散熱不僅是AI伺服器的問題,電動車、儲能設備、甚至低軌衛星,都需要高效散熱技術,這正是高柏科技的專長。

「導熱介面材料(TIM)」:提升散熱效率的關鍵角色

在電腦世界裡,散熱的關鍵就是把熱量「交給」導熱效率高的材料,而這個角色通常是金屬散熱片。但散熱並不是簡單地把金屬片貼在晶片上就能搞定。

現實中,晶片表面和散熱片之間並不會完美貼合,表面多少會有細微間隙,而這些縫隙如果藏了空氣,就會變成「隔熱層」,阻礙熱傳導。

為了解決這個問題,需要一種關鍵材料,導熱介面材料(TIM,Thermal Interface Material)。它的任務就是填補這些縫隙,讓熱可以更加順暢傳遞出去。可以把TIM想像成散熱高速公路的「匝道」,即使主線有再多車道,如果匝道堵住了,車流還是無法順利進入高速公路。同樣地,如果 TIM 的導熱效果不好,熱量就會卡在晶片與散熱片之間,導致散熱效率下降。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

那麼,要怎麼提升 TIM 的效能呢?很直覺的做法是增加導熱金屬粉的比例。目前最常見且穩定的選擇是氧化鋅或氧化鋁,若要更高效的散熱材料,則有氮化鋁、六方氮化硼、立方氮化硼等更高級的選項。

典型的 TIM 是由兩個成分組成:高導熱粉末(如金屬或陶瓷粉末)與聚合物基質。大部分散熱膏的特點是流動性好,盡可能地貼合表面、填補縫隙。但也因為太「軟」了,受熱受力後容易向外「溢流」。或是造成基質和熱源過分接觸,高分子在高溫下發生熱裂解。這也是為什麼有些導熱膏使用一段時間後,會出現乾裂或表面變硬。

為了解決這個問題,高柏科技推出了凝膠狀的「導熱凝膠」,說是凝膠,但感覺起來更像黏土。保留了可塑性、但更有彈性、更像固體。因此不容易被擠壓成超薄,比較不會熱裂解、壽命也比較長。

OK,到這裡,「匝道」的問題解決了,接下來的問題是:這條散熱高速公路該怎麼設計?你會選擇氣冷、水冷,還是更先進的浸沒式散熱呢?

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

液冷與 3D VC 散熱技術:未來高效散熱方案解析

除了風扇之外,目前還有哪些方法可以幫助電腦快速散熱呢?圖/unsplash

傳統的散熱方式是透過風扇帶動空氣經過散熱片來移除熱量,也就是所謂的「氣冷」。但單純的氣冷已經達到散熱效率的極限,因此現在的散熱技術有兩大發展方向。

其中一個方向是液冷,熱量在經過 TIM 後進入水冷頭,水冷頭內的不斷流動的液體能迅速帶走熱量。這種散熱方式效率好,且增加的體積不大。唯一需要注意的是,萬一元件損壞,可能會因為漏液而損害其他元件,且系統的成本較高。如果你對成本有顧慮,可以考慮另一種方案,「3D VC」。

3D VC 的原理很像是氣冷加液冷的結合。3D VC 顧名思義,就是把均溫板層層疊起來,變成3D結構。雖然均溫板長得也像是一塊金屬板,原理其實跟散熱片不太一樣。如果看英文原文的「Vapor Chamber」,直接翻譯是「蒸氣腔室」。

在均溫板中,會放入容易汽化的工作流體,當流體在熱源處吸收熱量後就會汽化,當熱量被帶走,汽化的流體會被冷卻成液體並回流。這種利用液體、氣體兩種不同狀態進行熱交換的方法,最大的特點是:導熱速度甚至比金屬的熱傳導還要更快、熱量的分配也更均勻,不會有熱都聚集在入口(熱源處)的情況,能更有效降溫。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

整個 3DVC 的設計,是包含垂直的熱導管和水平均溫板的 3D 結構。熱導管和均溫板都是採用氣、液兩向轉換的方式傳遞熱量。導熱管是電梯,能快速把散熱工作帶到每一層。均溫板再接手將所有熱量消化掉。最後當空氣通過 3DVC,就能用最高的效率帶走熱量。3DVC 跟水冷最大的差異是,工作流體移動的過程經過設計,因此不用插電,成本僅有水冷的十分之一。但相對的,因為是被動式散熱,其散熱模組的體積相對水冷會更大。

從 TIM 到 3D VC,高柏科技一直致力於不斷創新,並多次獲得國際專利。為了進一步提升 3D VC 的散熱效率並縮小模組體積,高柏科技開發了6項專利技術,涵蓋系統設計、材料改良及結構技術等方面。經過設計強化後,均溫板不僅保有高導熱性,還增強了結構強度,顯著提升均溫速度及耐用性。

隨著散熱技術不斷進步,有人提出將整個晶片組或伺服器浸泡在冷卻液中的「浸沒式冷卻」技術,將主機板和零件完全泡在不導電的特殊液體中,許多冷卻液會選擇沸點較低的物質,因此就像均溫板一樣,可以透過汽化來吸收掉大量的熱,形成泡泡向上浮,達到快速散熱的效果。

然而,因為水會導電,因此替代方案之一是氟化物。雖然效率差了一些,但至少可以用。然而氟化物的生產或廢棄時,很容易產生全氟/多氟烷基物質 PFAS,這是一種永久污染物,會對環境產生長時間影響。目前各家廠商都還在試驗新的冷卻液,例如礦物油、其他油品,又或是在既有的液體中添加奈米碳管等特殊材質。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

另外,把整個主機都泡在液體裡面的散熱邏輯也與原本的方式大相逕庭。如何重新設計液體對流的路線、如何讓氣泡可以順利上浮、甚至是研究氣泡的出現會不會影響元件壽命等等,都還需要時間來驗證。

高柏科技目前已將自家產品提供給各大廠商進行相容性驗證,相信很快就能推出更強大的散熱模組。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----
文章難易度

討論功能關閉中。

鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
223 篇文章 ・ 313 位粉絲
充滿能量的泛科學品牌合作帳號!相關行銷合作請洽:contact@pansci.asia

1

20
0

文字

分享

1
20
0
不抽菸也會得肺癌?PM2.5 如何「叫醒」沉睡的癌細胞?
PanSci_96
・2024/06/25 ・4403字 ・閱讀時間約 9 分鐘

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

不好意思,你很可能會得這種癌症。其實,我也是。

它就是台灣十大癌症榜首,肺癌。

現在,根據 2023 年 11 月衛福部發布的最新統計數字,肺癌一年的新增病人數已經超越大腸直腸癌,成為台灣每年癌症發生人數之最,堪稱臺灣人的「國民病」。

可怕的是,肺癌在癌症之中有三個之最:死亡率最高、發現時已經是晚期的比例最高、醫藥費也最高。現在再加上發生人數最高,堪稱從癌症四冠王。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

你說肺癌是抽菸的人的事?錯!台灣抽菸人口比例在全球排名 30,比日本、韓國、中國和多數歐洲國家都還低!顯然抽菸並不是肺癌的唯一主因!那難道是二手菸?還是空污惹的禍?還是台灣人的基因天生脆弱?我們到底要怎麼做才能遠離肺癌?

臺灣人的肺癌特別在哪?癌症和基因有關嗎?

根據衛福部國健署的說法,肺癌人數的增加,其實與 2022 年 7 月開始推動肺癌篩檢的政策有關。

隨著篩檢量的上升,近年內肺癌的確診人數預期還會再往上。

原來是因為篩檢量啊,那就不用擔心了。但換個角度想,這才是肺癌最可怕的地方,它可能已經存在在很多人身體裡,而我們卻沒能發現它。肺癌早期幾乎沒有症狀,高達 50% 的患者發現時已經是第 4 期。屆時不只肺部遍布腫瘤,癌細胞可能還轉移到大腦、骨頭等器官,讓治療變得加倍困難。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

對付肺癌,最關鍵點是愈早發現愈好。按照國健署統計,如果第 1 期就發現,5 年存活率可達九成以上,第 2 期發現降為六成,第 3 期存活率大約三成,一旦到第 4 期,僅僅剩下一成。

當然,最好的方法,就是做好預防,打從一開始就不讓癌細胞誕生。

那麼我們就要先了解問題到底是出在環境,還是你、我身體中的基因? 過去關於肺癌的遺傳研究,多半以歐美國家為主,套用到我們身上總有些牛頭不對馬嘴。幸好,我這裡一份以臺灣人為主角的大規模研究報告,將為我們揭露答案。

這份研究是由中央研究院團隊主導,結合臺灣大學、臺北醫學大學、臺中榮總等單位的研究,還登上生物領域頂尖期刊《Cell》2020 年 7 月的封面故事。非常具有權威性,不能不看。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

同時,這也是全球第一次完整剖析東亞地區肺癌的成因。他們的主題很明確:「為什麼不吸菸也會得肺癌?」

在西方,肺癌病人裡面只有 20% 左右的人不吸菸。但是在臺灣,卻有超過一半的肺癌病人都不抽菸,顯示有其他致癌要素潛伏在基因裡作怪。另外,臺灣肺癌病人的男女比例和西方人也大不同,臺灣女性通常更容易罹患肺癌。 為了瞭解肺癌,研究團隊取得肺癌病人的腫瘤和正常組織,解讀 DNA 序列和蛋白質表現量,最後鑑定出 5 種和西方人明顯不同的變異特徵。

其中最受關注的,是一種 APOBEC 變異,因為它有可能是臺灣女性為什麼容易罹患肺癌的關鍵。

這種變異特徵屬於內生性的,也就是人體機制自然產生的 bug。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

APOBEC 不是指單一基因,它是細胞內負責編輯 mRNA 的一組酵素,包含 11 個成員。主要功用是把胞嘧啶核苷酸(C)轉變尿嘧啶核苷酸(U)。簡單來說,APOBEC 原本是細胞正常活動的一環。但因為它有改寫核酸序列的能力,在 DNA 修復過程同時活躍時,就很有可能出事。這就像是一個創意豐富的阿嬤,看到破損的古畫,就在沒和別人討論的情況下上去東湊西補,用自己的方式重新修復了這件藝術。一個與原本不同的突變細胞可能就這樣產生了。

APOBEC 變異在臺灣女性病人身上特別明顯,舉例來說,60 歲以下沒有吸菸的女性患者,就有高達四分之三有這種變異特徵。研究團隊認為,APOBEC 出錯造成的基因變異可能是導致女性肺癌的關鍵。 除了內生性變異,另外一個容易導致肺癌發生的,就是周遭環境中的致癌物。

致癌物有哪些?

研究團隊總結出 5 種肺癌危險物質:烷化劑、輻射線、亞硝胺(Nitrosamine)、多環芳香烴(PAHs),還有硝基多環芳香烴(Nitro-PAHs)。

其中,亞硝胺類化合物主要來自食品添加物和防腐劑,多環芳香烴大多來自抽菸和二手菸,硝基多環芳香烴則是透過汽機車廢氣和 PM2.5 等毒害肺部。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----
圖/unsplash

他們進一步分析,大略來說,女性在不同年紀,致癌因素也有差異。60 歲以下的女性肺癌病人,APOBEC 特徵的影響比較明顯;70 歲以上的女性患者,和環境致癌物的相關度比較高。 既然找到致癌原因,我們該如何著手預防呢?你知道肺癌,其實有疫苗可打!?

空氣污染和肺癌有關嗎?有沒有癌症疫苗?

想預防肺癌,有 2 種對策,一種是「打疫苗」,一種是「抗發炎」。

是的,你沒聽錯,英國牛津大學、跟佛朗西斯.克里克研究所,還有倫敦大學學院在 2024 年 3 月下旬公布,他們正在研發一款預防性的肺癌疫苗,就叫 LungVax。它所使用的技術,和過往牛津大學協同阿斯特捷利康藥廠製造 COVID-19 AZ 疫苗時的方法相似。

他們已經募到一筆 170 萬英鎊的經費,預計未來兩年資金陸續全數到位,第一批打算先試生產 3000 劑。不過,關於這款肺癌疫苗,目前透露的消息還不多,我們挺健康會持續追蹤這方面研究的進展。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

在疫苗出來之前,我們還有第二個對策:抗發炎。發炎和肺癌有什麼關係呢?這就要先回到一個問題:為什麼空污會提高得肺癌的機率呢?

一個很直觀又有力的推測是,空污會導致肺部細胞 DNA 突變,因此而催生出腫瘤。

圖/unsplash

但是修但幾勒,科學要嚴謹,不能只看結果。科學史上發生過很多次表象和真實截然不同的事件,空污和肺癌會不會也是這樣?

2023 年 4 月《Nature》的一篇封面故事,明確地說:Yes!肺癌真的和我們想的不一樣。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

其實早在 1947 年,就有以色列生化學家貝倫布魯姆(Isaac Berenblum)質疑主流觀點,他提出的新假設是:除了 DNA 突變以外,癌細胞還需要其他條件才能坐大。用白話說,就是肺癌是個會兩段變身的遊戲副本頭目,正常細胞先發生變異,接著再由某個條件「扣下扳機」,突變細胞才會壯大成腫瘤。

也就是説,只要攔住任一個階段,就有機會能防範肺癌。假如這論點正確,全球肺癌防治的方向將會直角轉彎。

《Nature》的研究支持這個假說,扭轉了過去 70 多年來的看法。在這項里程碑研究中,臺灣也是要角。

時間回到 2020 年,《Nature Genetics》上發表了一份針對 20 種致癌物質的研究報告,包括鈷、三氯丙烷和異丙苯等,但注意,這研究指出這些致癌物大多沒有增加實驗鼠的 DNA 變異量。

這個現象實在太違反直覺,過了 3 年,疑團還是懸而未決。直到《Nature》的跨國研究出爐,才解開部分謎底。

英國倫敦佛朗西斯.克利克研究所主導 2023 年的一項研究,他們鎖定對象為肺腺癌。肺腺癌是典型「不吸菸的肺癌」,台灣每 4 個肺癌病人就有 3 人是肺腺癌,尤其是女性肺腺癌患者有高達九成不抽菸。 為了抽絲剝繭探明空污和肺癌的關係,研究團隊聚焦在肺腺癌患者常發生的表皮生長因子受體基因變異,縮寫 EGFR。他們收集英國、加拿大、韓國和臺灣四國大約 3 萬 3 千名帶有 EGFR 突變的病人資料,進行深入分析,並且發現 PM2.5 和肺腺癌發生率有顯著關聯。研究團隊進一步用小鼠做試驗,把小鼠分成吸入和未吸入 PM2.5 兩組,結果發現吸入組更容易長出惡性腫瘤。

圖/pexels

到目前為止都還不算太意外,然而,團隊切下肺部細胞、分析 DNA 以後發現,DNA 的突變量居然沒有明顯增加!但是有另一件事發生了:堆積在肺的 PM2.5 顆粒會吸引免疫細胞從身體各處聚集過來,並分泌一種叫做 IL-1β 的發炎因子,導致肺組織發炎。

這下子有趣了,根據克利克研究所團隊的檢驗結果,估計每 60 萬個肺部細胞有 1 個帶有 EGFR 突變,這些細胞在發炎環境裡會快馬加鞭生長。相反的,當他們給小鼠注射抑制 IL-1β 的抗體,肺癌發病率就跟著下降。 《Nature》一篇評論引述美國加州大學舊金山分校分子腫瘤學專家波曼(Allan Balmain)的看法。他總結說,空污致癌的主要機制,可能不是因為空污誘發了新突變,而是持續發炎會刺激原本已帶有突變的細胞生長。換句話說,本來在熟睡的壞細胞會被發炎反應「叫醒」。

這會給肺癌防治帶來巨大衝擊,這樣一來,問題就從「用公衛或醫療方法防止 DNA 變異」變成了「如何抑制發炎」。

人體的細胞每天不斷分裂,用新細胞替換老舊細胞。但是這就像工廠生產線,良率無法百分百,組裝幾十萬產品難免會做出幾件瑕疵品,也就是帶有基因突變的細胞。換句話說,從自然界角度來看,DNA 變異是一種自發現象,醫療手段實際上幾乎不可能阻止。

但是,降低發炎卻是有可能做到的,例如注射抑制 IL-1β 因子的抗體。不過,就公共衛生來說,要給幾千萬人施打抗發炎因子藥物根本不切實際,因為太花錢,而且也可能造成其他的副作用。 波曼在《Nature》評論裡建議,透過簡易可行的飲食方式來降低體內發炎,或許有機會減少某些癌症的風險。這也就是說,科學家應該重新回來審視,怎樣把每天的生活點滴點石成金變成防癌手段。

圖/unsplash

這也等於預告了肺癌的下一階段研究方向,除了內科、外科醫療科技持續精進,尋求預防惡性疾病的最佳飲食要素,也成為聚焦重點。

也想問問你,關於肺癌,你最看好的下一個突破是什麼呢?

  1. 希望有篩檢技術 2.0,不但百發百中,如果連X光都不必照,只要抽血就能順便驗出有沒有癌細胞,那該多好。
  2. 當然是癌症疫苗,最好是能一勞永逸。
  3. 科學證實有效的抗發炎防癌食物組合,我一定立刻加入菜單,不過還是希望味道要好吃啦。

留言告訴我們你的想法吧,如果你覺得這集的內容特別實用,記得分享給你的親朋好友!

歡迎訂閱 Pansci Youtube 頻道 獲取更多深入淺出的科學知識!

-----廣告,請繼續往下閱讀-----
所有討論 1

0

0
0

文字

分享

0
0
0
流感合併肺炎鏈球菌感染恐致命?如何預防?肺炎鏈球菌疫苗接種方式介紹!
careonline_96
・2024/06/14 ・2739字 ・閱讀時間約 5 分鐘

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

「千萬不可小看肺炎鏈球菌!歷史及醫學文獻上告訴我們,即使青壯年感染流行性感冒,合併肺炎鏈球菌感染,可能病程進展快速,短短 48 小時就過世,相當可怕!」台大醫院內科部感染科教授兼科主任陳宜君醫師指出,「如果肺炎鏈球菌由上呼吸道黏膜進入血液,可能侵襲各個器官,演變為侵襲性肺炎鏈球菌感染症。患者的狀況可能兵敗如山倒,而住進加護病房;可能因而器官衰竭,如肝腎功能受損,嚴重甚至導致洗腎。這些情況都讓家屬很難過、無法接受。」

侵襲性肺炎鏈球菌感染症確診數,在 2023 年底有明顯上升的趨勢,且感染案例數創三年新高1,民眾務必提高警覺。根據疾病管制署的統計,侵襲性肺炎鏈球菌感染症患者中,65 歲以上民眾佔了 44.5 %2。陳宜君醫師提醒,換言之有 55.5 % 是 65 歲以下民眾,比例超過一半。肺炎鏈球菌對各個年齡層都有影響,所以不是只有老年人,各年齡層都要注意。

不可輕忽!肺炎鏈球菌潛伏體內,流感合併肺鏈重症高四倍!

除了 5 歲以下嬰幼兒、65 歲以上老年人之外,還有許多族群屬於侵襲性肺炎鏈球菌感染症的高危險族群,包括慢性病患(如慢性腎病變、慢性心臟疾病、慢性肺臟病、糖尿病、慢性肝病、肝硬化患者)、酒癮者、菸癮者、脾臟功能缺損或脾臟切除、先天或後天免疫功能不全、人工耳植入者、腦脊髓液滲漏者、接受免疫抑制劑或放射治療的惡性腫瘤者或器官移植者3

此外,原本健康民眾在感染流行性感冒、新冠肺炎等病毒後,呼吸道黏膜免疫會受到影響,續發性細菌感染的機會上升。陳宜君醫師說,台大醫院兒科團隊發表過一個很重要的研究,發現單純得到流感的患童約有 5 % 會住加護病房,而流感合併肺鏈的患童約有 20 % 會住加護病房4,顯示流感合併肺鏈比一般流感的重症風險高出四倍之多。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

肺炎鏈球菌主要存在鼻腔黏膜,當免疫力正常時不會產生問題,但當黏膜免疫力下降時,便可能侵入組織,造成中耳炎、鼻竇炎、肺炎等感染;而免疫力低下患者,便可能發展成重症。陳宜君醫師說,患者會出現發燒、咳嗽、氣喘、噁心、胸痛、頭痛、呼吸急促等症狀,可能進展為肺炎、腦膜炎、關節炎、骨髓炎、心包膜炎、溶血性尿毒症、腹膜炎、敗血症等,危及性命5

接種肺炎鏈球菌疫苗,預防勝於治療

面對肺炎鏈球菌感染,預防永遠勝於治療!陳宜君醫師說,肺炎鏈球菌經由飛沫散播,所以可以透過戴口罩、勤洗手、避開擁擠密閉的空間,更積極的做法就是接種肺炎鏈球菌疫苗。

肺炎鏈球菌可分為 92 種以上血清型,其中約有 30 種血清型會造成人類的感染,所以會針對較常見的血清型製作肺炎鏈球菌疫苗6。目前台灣有結合型疫苗(PCV)與多醣體疫苗(PPV)。

多醣體疫苗(PPV),通常不具備長期免疫記憶。陳宜君醫師解釋,結合型疫苗(PCV)可以誘發 T 細胞免疫,有助產生免疫記憶,提供較長時間的保護力7

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

研究顯示,接種一劑結合型疫苗(PCV)後,再接種一劑多醣體疫苗(PPV),有助提升免疫記憶,提供較長時間的保護力,並使保護範圍更廣,能有效降低感染肺炎鏈球菌導致嚴重併發症或死亡的風險8。因此,疾病管制署針對 65 歲以上民眾提供公費疫苗政策:接種 1 劑 13 價結合型肺炎鏈球菌疫苗(PCV13)及 1 劑 23 價肺炎鏈球菌多醣體疫苗(PPV23),以保護年長者免於重症威脅9

不過,一般年輕族群亦不可輕忽。陳宜君醫師提到,因為肺炎鏈球菌疫苗是準備讓健康民眾施打,所以在研發疫苗時,對安全的要求非常高。結合型疫苗(PCV)與多醣體疫苗(PPV)皆為不活化疫苗,免疫不全者皆可接種,且能夠與流感疫苗同時接種。國際建議在左手臂接種流感疫苗,在右手臂接種肺炎鏈球菌疫苗。

關於肺炎鏈球菌疫苗的接種方式,疾病管制署建議:

  • 從未接種肺炎鏈球菌疫苗的民眾,可先接種 1 劑結合型疫苗(PCV),間隔至少 1 年後再接種 1 劑多醣體疫苗(PPV)。若是高風險對象,可先接種 1 劑結合型疫苗(PCV)後,間隔至少 8 週後再接種多醣體疫苗(PPV)。
  • 曾接種過 1 劑結合型疫苗(PCV)的民眾,可於間隔至少 1 年後再接種 1 劑多醣體疫苗(PPV)。若是高風險對象,可於接種結合型疫苗(PCV)後,間隔至少 8 週後再接種多醣體疫苗(PPV)。
  • 曾接種過多醣體疫苗(PPV)的民眾,可於間隔至少 1 年後再接種 1 劑結合型疫苗(PCV)10

「肺炎鏈球菌感染不只造成肺炎!」陳宜君醫師叮嚀,「狀況許可時,建議及早接種疫苗,做好預防措施,才能保護自己、保護身邊的人。」

註解

  1. 衛生福利部疾病管制署 65 歲以上公費肺炎鏈球菌疫苗三階段開打,呼籲長者接種(access date 2024/3/8)
    https://www.cdc.gov.tw/Bulletin/Detail/hr4M-Qmi3Fu2KPC3En2a6Q?typeid=9 ↩︎
  2. 衛生福利部疾病管制署 肺炎鏈球菌疫苗 (Pneumococcal Vaccine)(accessed date 2023/12/15)
    https://www.cdc.gov.tw/Category/Page/ORBnRmMgImeUqPApKawmwA ↩︎
  3. Hsing, T. Y., Lu, C. Y., Chang, L. Y., Liu, Y. C., Lin, H. C., Chen, L. L., Liu, Y. C., Yen, T. Y., Chen, J. M., Lee, P. I., Huang, L. M., & Lai, F. P. (2022). Clinical characteristics of influenza with or without Streptococcus pneumoniae co-infection in children. Journal of the Formosan Medical Association = Taiwan yi zhi121(5), 950–957. https://doi.org/10.1016/j.jfma.2021.07.012 ↩︎
  4. 衛生福利部疾病管制署 侵襲性肺炎鏈球菌感染症(accessed date 2024/03/08)
    https://www.cdc.gov.tw/Disease/SubIndex/oAznsrFTsYK-p12_juf0kw
    ↩︎
  5. 衛生福利部疾病管制署  侵襲性肺炎鏈球菌感染症 疾病介紹(accessed date 2024/03/08)
    https://www.cdc.gov.tw/Category/Page/MEYvHLbHiWOcLfQKKF6dpw
    ↩︎
  6. Pollard, A. J., Perrett, K. P., & Beverley, P. C. (2009). Maintaining protection against invasive bacteria with protein-polysaccharide conjugate vaccines. Nature reviews. Immunology9(3), 213–220. https://doi.org/10.1038/nri2494 ↩︎
  7. Intervals Between PCV13 and PPSV23 Vaccines: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) (cdc.gov) (accessed date 2023/12/15) https://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm6434a4.htm ↩︎
  8. 衛生福利部疾病管制署 為提升民眾免疫保護力,10月2日起分三階段擴大65歲以上民眾公費接種肺炎鏈球菌疫苗(accessed date 2024/03/08) https://www.cdc.gov.tw/Bulletin/Detail/q9_r5mAOvcpIPSUvrjGFpw?typeid=9 ↩︎
  9. 衛生福利部疾病管制署 肺炎鏈球菌疫苗 (Pneumococcal Vaccine) (accessed date 2023/12/15)
    https://www.cdc.gov.tw/Category/Page/ORBnRmMgImeUqPApKawmwA ↩︎
  10. 衛生福利部疾病管制署 肺炎鏈球菌疫苗 (Pneumococcal Vaccine) (accessed date 2023/12/15)https://www.cdc.gov.tw/Category/Page/ORBnRmMgImeUqPApKawmwA ↩︎

本衛教文章由台灣輝瑞協助刊登(PP-PRV-TWN-0166-202404)

-----廣告,請繼續往下閱讀-----
-----廣告,請繼續往下閱讀-----