沒那麼理所當然：mRNA 疫苗的辛酸血淚史

嚴重特殊傳染性肺炎（COVID-19）自 2019 年底至今，已邁入第四年，全世界至少有 6500 萬人患有長新冠（Long COVID），有時稱為「COVID-19 的急性後遺症（post-acute sequelae of COVID-19）」；至少在 10% 的新冠病毒（SARS-CoV-2）感染中可能發生，影響包括 200 多種症狀與多重器官系統的健康。

根據今年（2023）1 月《自然評論微生物學》（Nature Reviews Microbiology），由漢娜·大衛斯（Hannah E. Davis）與艾力克·白楊（Eric J. Topol）等人的論文指出，目前長新冠發病機制至少有五至六種假設，新冠病毒持續殘留在人體組織中，包括免疫失調、微生物群破壞、自體免疫、血栓和內皮異常、以及神經信號傳導功能失調等，目前尚無經過驗證的有效治療方法。

大衛斯與白楊等人發現，長新冠與所有年齡和急性期疾病嚴重程度相關，36～50 歲之間的診斷比例最高，大多數長新冠發生在「輕度」、「急性」的「非住院」患者中。此研究綜合整理了目前科學對長新冠認知的主要進展：包括免疫學和病毒學、血管問題和器官損傷、神經和認知系統、肌痛性腦脊髓炎（也稱為慢性疲勞綜合症，ME／CFS）和自主神經功能障礙與相關疾病、生殖系統、呼吸系統以及胃腸道系統。其中對生殖系統的影響分析指出，此類病徵在長新冠中經常出現報告，但卻很少有研究來記錄影響的程度，以及性別特異性的病理生理學。

新冠對生殖系統的影響

大衛斯與白楊等人的研究進一步探究長新冠對生殖系統的影響。

在男性方面，生殖器官組織中存在病毒會增加勃起功能障礙的風險，這可能是由內皮功能障礙所引起；而長新冠患者的精子數量、精液量、活力、精子形態和精子濃度會受損，這些現象和 扮演細胞訊號傳導的細胞激素（cytokines）水準升高、以及精液中觀察到與細胞凋亡有關的凋亡蛋白酶（或稱胱天蛋白酶，caspase） 相關。 

在女性方面，目前已知受新冠病毒的影響包括：月經和月經前一周是觸發長新冠的因素、卵巢中卵泡的庫存量（ovarian reserve）下降、以及生殖內分泌紊亂等。新冠病毒感染亦會影響卵巢激素的產生和（或）子宮內膜反應，同時患有新冠和月經不正常的人更容易出現疲勞、頭痛、身體疼痛和呼吸急促。

最常見的月經變化包括月經不調、經前症狀增加和月經不頻繁等。研究也顯示，ME／CFS 與經前期焦慮障礙、多囊卵巢綜合症、月經週期異常、卵巢囊腫、絕經提前和子宮內膜異位症有關。此外，妊娠、產後變化、絕經期和月經週期波動亦會影響 ME／CFS，並影響代謝和免疫系統變化。

經期相關的症狀 發炎反應可能扮演關鍵角色

而美國《時代》週刊（Time）則於今年四月，綜合報導了新冠病毒和長新冠對於男女生殖健康的影響，報導分別分析了最新醫學研究、案例以及後續影響人們的生育選擇。

《時代》指出，根據美國人口普查局的最新數據（2023／3／22），在生育年齡（18～39 歲）患有新冠的成年人中，約有 25% 的症狀持續至少三個月，且女性得到長新冠的風險高於男性。《時代》訪問了長新冠的女性患者，並讓她們描述自己的情況，比如因為極度疲勞而使得原先的神經系統疾病惡化、大多數的時候只有走出家門走一小段路的力氣、或是每週只有足夠的精力洗一次澡。她們說她們很難想像要照顧寵物，更不用說照顧孩子了。

另一方面，長新冠可能影響成人的生育選擇，這個結果可以從另一個問題來觀察。報導中再次強調新冠確診後，對男性而言，新冠病毒可能會損害男性精子數量和品質、睾丸功能和激素水平，短期內也可能會降低生育能力、出現勃起功能障礙，使女性更難懷孕。就女性而言，某些生育指標在確診後至少幾個月內較低，而懷孕期間確診的婦女可能會影響月經週期，增加子癎前症（preeclampsia）與早產等併發症發生的機會。對於患有子宮內膜異位症者來說，除了會增加長新冠的風險外，妊娠和 ME／CFS 亦可能互有關聯。

伊利諾伊大學厄巴納——香檳分校的教授凱特克蘭西（Kate Clancy），在接受時代訪問時說明，長新冠、經期變化和經期症狀發作之間彼此的連結，可能和「發炎反應（inflammation）」有關，因為「子宮在很大程度上是一個免疫器官」，它阻止病原體進入，同時讓胚胎安全生長，並定期脫落和修復組織，因此子宮對發炎和其他免疫反應高度敏感。

因此這也引發另一個問題：在婦女懷孕期間確診新冠，是否會對胎兒造成影響？

長新冠對懷孕婦女的胎兒有何影響？

根據發表在 JAMA Network Open 的研究（2023／3／23），研究人員發現，懷孕期間感染新冠病毒的母親所生的男嬰，更有可能在出生後引發神經發育障礙，增加患自閉症風險。

在早期的研究已經確定，「懷孕期間的其他感染」與「兒童神經發育障礙」之間有關聯。但有關新冠病毒的部分，則是在此新研究中更進一步確認。馬薩諸塞州總醫院和哈佛醫學院論文共同主要作者 安德利亞愛德洛（Andrea Edlow），在接受訪問時說：「與母體新冠感染相關的神經發育風險在男嬰中不成比例地高，這與男性在面對產前不良暴露時已知的脆弱性增加一致。」

加劇的挑戰

另一位共同主要作者洛伊佩利（Roy Perlis）則指出，對於長新冠，有必要透過更大規模的研究和擴展長期監測，來進一步調查、評估這種潛在風險。此外，人們普遍缺乏新冠病毒染疫後的知識，亦存在許多錯誤資訊，對此，大衛斯與白楊等人在研究的最後呼籲，長新冠長期研究和護理知識的不足，是目前亟需解決的迫切問題。研究也呼籲，長新冠對生殖系統的影響，尤其在子宮內膜異位症等發炎性疾病間的機制研究尤其不足，應該要予以重視；除了向生物醫學界提供有關長新冠的教育外，更需要展開大眾宣傳活動、向公眾宣傳長新冠的風險和結果。

長新冠患者的臨床需求不斷增加，研究、評估和治療缺一不可；對於許多患者來說，長新冠不僅僅是一個醫療問題，它還會影響工作、人際關係和生活計劃，包括何時、如何以及是否生育孩子。長新冠不僅加劇醫病關係的挑戰，同時也影響未來世代的健康。

參考文獻

• Davis, H. E., McCorkell, L., Vogel, J. M., & Topol, E. J. (2023). Long COVID: major findings, mechanisms and recommendations. Nature Reviews Microbiology, 1-14.
• Jamie Ducharme, Long COVID Is Making Some People Choose Not to Have Kids, Time, 2023/04/04. https://time.com/6268429/long-covid-reproductive-health/ 
• SciTechDaily, COVID-19 Infection During Pregnancy Linked to Higher Risk of Neurodevelopmental Disorders. 2023/03/27. https://scitechdaily.com/covid-19-infection-during-pregnancy-linked-to-higher-risk-of-neurodevelopmental-disorders/ 

• 作者／照護線上編輯部
• 本文轉載自 Care Online 照護線上《頭暈目眩、肢體無力、口齒不清，多發性硬化症警訊與治療策略，神經科醫師圖文解析》，歡迎喜歡這篇文章的朋友訂閱支持 Care Online 喔
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「可能睡一覺醒來，就突然變得視力模糊、肢體無力、手腳發麻，讓人沒辦法正常上班、上課，生活大受影響。你可以想像，多發性硬化症會對患者造成多麼大的心理壓力！」林口長庚紀念醫院神經內科張國軒醫師指出，「幸好現在已有多種藥物可以使用，能夠減少復發的機會，將病情控制得很穩定。只要和醫師好好配合，便能維持良好的生活品質！」

多發性硬化症（Multiple Sclerosis，簡稱 MS）是種自體免疫疾病，因為患者的免疫系統失調，導致中樞神經系統，包括腦部、脊髓多處出現發炎反應，而造成神經系統受損。張國軒醫師指出，多發性硬化症好發在年輕族群，平均發病年齡約 29 歲。女性和男性的比例大概是 2 至 3 比 1 左右。這個族群具有相當高的生產力，對社會非常重要。

目前並沒有特定基因突變被認為會造成多發性硬化症，張國軒醫師說，雖然在父母罹患多發性硬化症時，小孩得到多發性硬化症的風險會稍微增加，不過仍然屬於罕見疾病，所以具有多發性硬化症家族史的民眾，其實不用過度擔心遺傳的問題。

多發性硬化症的症狀詭譎多變

多發性硬化症的症狀與遭到攻擊的部位有關，每一次發作時遭到攻擊的部位不同，產生的症狀也不同。張國軒醫師說，常見症狀包括眩暈、四肢無力、手腳發麻、感覺喪失、失去平衡、複視、視力異常、口齒不清、三叉神經痛等，症狀千變萬化。

臨床上可依照病程，將多發性硬化症分成幾種類型，包括復發緩解型 RRMS、續發進展型 SPMS、原發進展型 PPMS。張國軒醫師說，七成至八成多發性硬化症患者屬於「復發緩解型 RRMS」，在急性發作後，症狀可能緩解，但會經歷一次又一次的復發，每次復發後會留存一些後遺症，然後維持病況穩定直到下一次復發。

部分復發緩解型 RRMS 患者在持續一段時間後，可能出現漸進式失能障礙的惡化，這類稱為「續發進展型 SPMS」。張國軒醫師說，在復發緩解型發作經過十年之後，大概有四分之一的患者會演變成續發進展型。

另外有極少數病人，在疾病發作後就持續惡化，稱做「原發進展型 PPMS」。

積極治療多發性硬化症，維持生活品質

多發性硬化症的治療可以分成兩方面，急性發作的治療與改變病程的治療。

前者是在急性發作的時候，使用大量類固醇，或其他比較強效的免疫療法，例如血漿置換術，快速控制腦部或脊髓裡發炎的狀況，讓病人能夠快速恢復，且盡量減少神經的破壞，以避免神經學後遺症持續累積。

改變病程的治療是在兩次發作之間，使用一些特別的藥物，調節病人的免疫系統以避免復發，希望能夠減少發作的次數。張國軒醫師說，因為每次發作都會對腦部、脊隨造成傷害，隨著受傷的區域越來越大，留下來的後遺症就會越來越多，而漸漸導致殘疾、失能。若能減少發作次數，可以有效延緩病程惡化，讓病人能夠維持較好的生活品質。

目前已有多種藥物可用於改變病程的治療，包括干擾素、標靶藥物、免疫調節劑等，每種藥物都有不同的機轉，療效也不一樣。張國軒醫師說，臨床上會根據疾病的狀況與健保署的規定，在跟患者討論之後，向健保署申請不同的藥物。

然而過往在治療兒童或青少年多發性症患者時，因缺乏完善臨藥物試驗，使該群患者能夠使用的藥物種類較少，現已有方便性高的口服藥物可供 13～18 歲之兒童或青少年使用。只要和醫師密切配合，按時回診，積極接受治療，便能減少復發頻率、延緩病程惡化。

「蠻多病人在使用藥物後，幾乎沒有任何臨床復發，讓疾病能夠穩定下來。」張國軒醫師說，「降低年復發率，是治療多發性硬化症非常重要的指標。」

由於每次復發都很突然，可能睡一覺醒來，視力就出問題、手腳便沒有力氣，而影響工作、學業、生活，讓患者非常擔憂，而承受極大的壓力。張國軒醫師說，現在已經有很好的藥物，大多數病人都可以控制得很好，能夠保持生活品質、工作能力。我們的患者中有醫師、護理師、工程師、律師，已經穩定控制十幾年，狀況相當穩定。

貼心小提醒

日常生活中，患者要維持適量運動，對肌力、心肺功能、精神狀況都有幫助。張國軒醫師叮嚀，運動不可太激烈，要避免體溫升高，也要避免跌倒受傷。

飲食要攝取均衡營養，少吃高脂、高糖的食物，且不要任意進補。泡溫泉、泡熱水澡可能導致疾病復發、惡化，請盡量避免。

積極接受治療，減少復發機率，便能避免神經系統受損，有效延緩惡化，維持良好的生活品質！

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你一定聽過安慰劑效應，但到底為什麼會有呢？這個謎團難倒了好幾個世代的科學家，超過百年依舊未解，直到最近，終於揭開了一部分謎底。

生醫圈非常振奮，認為一旦破解祕密，就能知道壓力為什麼會讓人生病！更棒的是，還有機會打造出嶄新療法，治療困擾無數人的疾病和癌症！？難道可以靠「轉念」來治病嗎？

安慰劑效應，指的是患者即使吃到或注射的不是真正的藥，對於外來病原體或體內病變的抵抗力竟然也會變好，讓身體好轉。有很長一段時間，科學家對這個現象背後的原理一無所知。

有兩個問題和解開安慰劑效應之謎有直接關係，乍聽之下都是非常不起眼的問題，可是只要多想兩三秒鐘，就會發現居然回答不出來。

小感冒、腸躁症、安慰劑，藏著同一個答案

你一定有過這樣的經驗：感冒以後沒食慾、提不起勁、只想攤平在沙發上，為什麼會這樣？不就是因為病原體攻進身體裡才造成我們「覺得」不舒服嗎？但是再仔細想想，細菌或病毒根本沒有直接攻擊到腦部，那為什麼會冒出這些討厭的感覺？

再來，不少人一緊張就容易拉肚子，或是肚子痛、脹氣，也有人相反，一緊張就便祕，這些都是大腸激躁症（irritable bowel syndrome），簡稱腸躁症的常見症狀。但是，為什麼發生在大腦裡面的情緒會直接刺激遠在腹腔裡的腸子呢？

針對第一個問題，2022 年 6 月《Nature》一項研究發現，只要刺激腦部下視丘的特定區域，即使體內沒有病菌，小鼠也會發燒和食慾不振。換句話說，感染會引發免疫細胞攻擊病原體，導致體內發炎，腦部不必碰觸到病原體，只要透過血液等途徑感知到發炎的刺激，就會出現不舒服症狀。

至於第二個，發表在 2021 年 11 月《Cell》期刊的研究指出，小鼠如果腸道曾經發炎，刺激腦島皮質（insular cortex）就可以使發炎狀態重現；也就是說，大腦會保有免疫系統活動的記憶，以後只要活化同一群神經細胞，就能在腸道重啟一樣的免疫反應。

2023 年 2 月底《Nature》一篇評論文章說，科學家懷疑這種神經機制是身體為了抵抗可能發生的威脅，事先做好準備，但也會聰明反被聰明誤，在沒有原始觸發因素的時候自行啟動，例如壓力使腸躁症的症狀惡化，說不定就屬於這類情況。

這些發現透露了什麼線索呢？

病得輕重、多快復原，是腦在掌控

安慰劑效應和前面這兩個問題都指向一個方向，三個現象裡不斷出沒的——免疫系統。

科學家發現，目前所有的證據都指出，大腦和遍佈全身的神經，實際上是用一種還不太清楚的方式和免疫系統綁在一起。

也可以換一種說法：喜怒哀樂的情緒及正負面心態究竟是如何和身體連結，已經發現至少有一條路徑是透過神經系統和免疫細胞的緊密互動。

2022 年 5 月底，《Nature》刊登一篇報告，介紹了美國哈佛大學醫學院的研究團隊利用「光遺傳學」和其他技術，畫出小鼠腦部和全身的白血球如何「互動」的地圖，這讓我們有機會進一步揣測人體裡發生的事。

所謂的光遺傳學，可以簡單想像成把設計好的蛋白質基因植入想要觀察的神經元細胞裡，這種蛋白質一旦照到特定波長的光就會啟動，刺激神經細胞跟著活化，這樣就可以非常精細地一次只操作單一種神經細胞，畫出解析度相當高的大腦圖譜。

團隊很驚訝地發現，腦部透過兩種方式指揮免疫系統，一種是大腦控制身體動作的運動迴路（motor circuits）發出訊號刺激骨骼肌，釋出能吸引嗜中性白血球這種免疫細胞的細胞因子，誘導原本在骨髓裡的嗜中性白血球快速移動到感染或受傷的部位。另一個則是腦部的下視丘腦室旁核（paraventricular hypothalamus）會分泌特定的化學分子，命令腎上腺分泌激素，快速引導單核球和淋巴球從淋巴結、脾臟、血管等位置移動到骨髓。

無獨有偶，2022 年 4 月底，德國和其他歐洲科學家組成的跨國團隊也在《Nature》上發表研究結果，直接表明動脈發生粥狀硬化的過程可能部分受腦部控制；也就是說，他們發現了神經、免疫和血液循環這三個系統是怎麼樣融合在一起的。

動脈粥狀硬化是血液裡的膽固醇堆積在血管內側，形成斑塊，在局部區域會有慢性發炎，血管也會愈來愈窄。斑塊一旦剝落就變成血栓，是造成中風、心絞痛和心肌梗塞的關鍵因素，目前還沒有醫療技術可以逆轉病人的動脈硬化。

研究團隊發現，小鼠動脈血管壁外層的神經纖維會傳訊號到腦部，也會接收腦部發來的訊號，免疫細胞會大量聚集在神經末梢周圍，人體也有類似的現象。他們以小鼠做試驗，用化學方法或手術切斷神經聯繫，免疫細胞迅速就地解散，血管斑塊的堆積速度也跟著減慢。

懂得向大腦求助

大腦能指揮身體抵抗病痛，這合理的解釋了你我大概都有過的切身之痛，那就是當滿腦子塞滿消極的情緒如壓力、焦慮的時候，特別容易生病，例如感冒、腸胃炎、皮膚癢等等。

更有趣的是，反過來說，如果創造出積極的情緒，對於抵禦疾病是不是也有用呢？答案可能也是肯定的。

過去就有報告指出，加入支持團體和接受一些心理療法的乳癌患者，可以延長存活時間，在其他幾種癌症像是肺癌、惡性黑色素瘤、胃腸道癌症研究上也有提出類似的現象。

因此，現在世界各地有多個研究團隊正在鑽研如何善用「身」和「心」的力量，結合起來一起治好病痛。

例如癌症腫瘤會以釋放神經訊號、分泌化學物質等方式，造成患者的新陳代謝機制和睡眠大亂，美國紐約冷泉港實驗室的團隊發現刺激罹癌小鼠下視丘的特定區塊，可以把代謝和睡眠週期「喬」回來，有助於幫助癌症病人的復原過程變舒服。

而以色列理工學院團隊則把焦點放在位於中腦的腹側被蓋區（Ventral Tegmental Area, VTA）。VTA 是腦部的獎勵中心，含有分泌多巴胺的細胞，和期望、動機、喜好等情緒有關，也就是讓我們會感到快樂、振奮而去做出實際行動的腦部區域。該團隊發現，刺激 VTA 可以驅動免疫系統，使小鼠肺部和皮膚的腫瘤縮小，他們現在要把成果從小鼠用到人身上。

也有一個團隊是從迷走神經（vagus nerve）下手。迷走神經是副交感神經系統的主要成員，從腦一路向下走過心、肺、胃，一直延伸到大腸，已知和調節免疫反應有關。有一家新創企業 SetPoint Medical 運用他們的技術，研發一種大小像膠囊的神經刺激裝置，植入脖子的迷走神經旁邊，可以無線充電、還可以用 iPad 的程式調整刺激強度，目標是治療類風濕性關節炎、克隆氏症（Crohn’s disease）等自體免疫疾病。

「身心一體」，用比較感性的話來說就是：心靈受苦，身體也受苦。原來，這件事不只是主觀的個人感受，其實它有生理學上的道理。

或許，更重要的是，讓明明覺得不舒服卻一直檢查不出病因的人知道，自己的感受並非無病呻吟，也不是想逃避壓力或做錯事情，而是一體的身心真的在發出警報，或許這就是最大的安慰了。

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