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《醫療崩壞!》實習醫師之死

貓頭鷹出版社_96
・2012/10/16 ・2497字 ・閱讀時間約 5 分鐘 ・SR值 466 ・五年級

國小高年級科普文,素養閱讀就從今天就開始!!

撰文/白映俞醫師

民國一○○年四月,是我從外科總醫師轉任急診主治醫師的第一個月,那個早晨,如同過去在醫院值班的其餘五百多個日子一樣,我睡在醫院,鬧鐘設在六點二十分,當耳邊響起Linkin Park的嘶吼後,無論腦中有多麼混沌,我都會直起身甩甩頭,走向值班室的洗手間。

是的,值班時候絕不敢賴床,能睡到被鬧鐘叫醒,而不是在凌晨接到任何急救或照會的電話聲,早已是萬幸。於是,我總把這個能按部就班刷牙洗臉上廁所的機器人行程,當成是重要的儀式,好像走錯任何一步,都會遭天譴似的。

梳洗完畢進到急診診間,看見學弟的手正放在電話上,急迫地看著我說:「學姊,我們剛好要呼叫你。」

「怎麼了?」我順手移動滑鼠,瀏覽著電腦上的病人名單。

「不是!」另一個學弟接著說:「醫護大樓那邊有緊急狀況,急救小組已經趕過去了,等一下應該就會送過來,小凱醫師先跑過去幫忙了。」

「知道是誰嗎?」無論是誰,只要住在醫護大樓,就可能是任何一位我們所親近、熟識的人。儘管外科醫師的訓練生涯裡見過太多大風大浪,但接獲這次通報時,只感覺血液裡大量的腎上腺素湧出,腦子瞬間清醒。

「目前還不知道……」學弟們的臉上也都掛著些許緊張與憂慮。我點點頭,告訴自己定下心神,跟學弟們說:「走,我們都過去內科幫忙。」

我們三人一起跑到內科急救區,氣氛凝重,沒有人說話。急救車上早已準備齊全,急救推床也已備妥,我們三人就在這個狹小的空間裡踱步著。

「病人到!」檢傷護理師的女高音吼叫著,小凱醫師隨著擔架快跑進入急救區,「是學弟!實習醫師!」

「來,挪床,一、二、三!」

「心電圖!氧氣!打靜脈導管!」

「心臟按摩!」

「打強心劑!靜脈輸液!」

「第一劑保斯民打了!」

「繼續心臟按摩!」

在震驚中,沒有人停下腳步,反而都像脫韁野馬般衝了出去,急著能多幫上一點,能多作些什麼。

急救繼續進行著,而學弟的身體卻毫無反應。心電圖一直沒有起色,但沒有人願意承認,願意放手。大家都繼續作著任何能作的事情,不願意結束。

我們一邊施行心肺復甦術,一邊把學弟移到加護病房,心臟外科及心臟內科的大批人馬已經等在那裡,準備放置葉克膜。見到熟悉的學弟沒有一絲氣息,總醫師大吼著:「快!這個學弟很認真,大家一定要救他!」緊挨著牆壁,讓器械推進房間的我,頓時眼眶蓄滿了淚水。

我看了一眼正在鋪單消毒的心臟外科同事,心裡默默想著,有這群人真好,永遠都願意挺身當閻王的絆腳石。心臟外科的學妹抬起頭,給了我意味深長的一瞥,她的眼裡正訴說著驚訝、難過、害怕、心涼。我懂,我都懂,但是我低下頭,寧願看著器械也不敢再看她的眼神。

心臟外科的主治醫師找到血管後插進導管,發出一句振奮人心的話:「血是紅的,還有機會!」沒有人答腔,但每個專業人員都用盡全力搶救學弟。一回頭,加護病房外已經擠得水洩不通,聞風而至的醫師、主管、同學、同事,大家都想來看看有沒有能幫忙的地方。這時我瞥見學弟的室友小文縮在角落,在呼吸器聲響此起彼落又人聲鼎沸的加護病房裡,顯得無聲無息,但他臉上的眼淚正瘋狂地滑落。

唉,早上是小文發現學弟在廁所失去意識的吧,一定是嚇壞了。我頓了一下,想要走過去拍他的肩膀,可是,我停住了;我怕,我走過去,也會蹲下來和他一塊痛哭,畢竟,我也嚇壞了。

走出加護病房,我打了通電話給同為外科醫師的先生,就劈頭講了這段經過,最末,我加了句:「老公,我愛你,你一定要好好的。」

「你也要好好的,去休息一下。」然後我們靜默了一陣才掛斷電話。

早上八點多,我的腦海還在不斷重複播放每個急救的細節,偶然插播著過去和學弟對話的點滴與畫面,想著曾教他如何判讀電腦斷層,而他認真地聆聽;想著想著好多事情。這時候的情緒,已經分不清楚是在高點還是在低點,我只覺得沒辦法休息,但需要同伴,於是我走進最熟識的開刀房。也因此聽說了學弟被送到急診室前的那個片段:室友小文聽到學弟的鬧鐘響個不停,於是起床察看,這才發覺浴室的門反鎖著,呼叫卻沒有回應。小文馬上向管理室及隔壁的外科阿柏學長求援,撞開反鎖的門,看到學弟已然沒了氣息。阿柏立刻開始施行心肺復甦,壓胸、口對口人工呼吸,直到救護人員趕到。

我腦海的片段更多了,我佩服著阿柏的果斷,在沒有任何器械幫忙下,作到了最極致的救助;心疼著小文的慌亂,在半夢半醒間愕然發現室友沒了反應;開刀房裡的同伴,都講著那個浴室的門,大家想著,還有沒有多一點的可能,好像,只要那個門能早一點點開,我們就有多一點點的機會,只要多給我們一點點時間,我們可能可以……

早上十點多,雖然盡了一切的努力,學弟還是走了。

看到加護病房外排排站著許多同為實習醫師的學弟學妹,我鼻頭好酸,還是不知道要上前和他們說點什麼,他們也都各自一個個沉默著,流著淚。

後來的後來,事情的發展已經超乎我的想像。也許因為那天的我屬於深陷其中的人,反而不願意再去多看任何一點媒體的報導或評論的浪潮。直到有一天主任打電話給我,說:「你知道學弟在外科實習的時候,選你為「最佳住院醫師」喔!」

那一刻,曾經試圖壓抑的一切又湧上心頭,我完全講不出話來。

我只能默默的祝禱:「學弟,謝謝你。在我心中,你也一直是好棒、好優秀的實習醫師。」

再後來的後來的某天,心臟外科的主治醫師跑來告訴我:「我剛剛去寫了健保申覆。」

我盯著電腦螢幕,頭也不抬地答了一句:「我也常在寫啊,刪一堆,什麼都亂刪。」

「我今天寫的是學弟的申覆……」他說。

「幫學弟裝了葉克膜,結果被核刪了?」我問,雖然沒有太多的訝異。

「嗯。」他沒有憤恨,只淡淡地說:「想起來好悶啊……我們到底做了什麼?我們所有能做的都做了,但好像總還有許多人覺得我們做得不夠,而健保卻總是覺得我們做了太多。」因為一向如此,我們只能無奈地在這個體制所定下莫名的規則裡轉呀,繞呀。

當然,直到現在,我的心中還依舊在想著,是不是還能再多做點什麼?能再改變點什麼?

或許這難題的解答,該是要從制度面著手。

 

摘自《醫療崩壞!沒有醫生救命的時代》第一章〈台灣醫療崩壞正在進行中,而你該怎麼辦?〉。本書由貓頭鷹出版社出版,獲2012年10月PanSci選書推薦

文章難易度
貓頭鷹出版社_96
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貓頭鷹是智慧的象徵。1992年創社,以出版工具書為主。經過十多年的耕耘,逐步擴及各大知識領域的開發與深耕。現在貓頭鷹是全台灣最重要的彩色圖解工具書出版社。最富口碑的書系包括「自然珍藏、文學珍藏、台灣珍藏」等圖鑑系列,不但在國內贏得許多圖書獎,市場上也深受讀者喜愛。貓頭鷹的工具書還包括單卷式百科全書,以及「大學辭典」等專業辭典。貓頭鷹還有幾個個性鮮明的小類型,包括《從空中看台灣》等高成本的視覺影像書;純文字類的「貓頭鷹書房」,是得獎連連的知性人文書系;「科幻推進實驗室」則是重新站穩台灣科幻小說市場的新系列,其中艾西莫夫的科幻小說,已經成為台灣讀者的口碑選擇。

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【2022 年搞笑諾貝爾藝術史獎】浣腸也搞儀式感!藥理學家的馬雅考古
寒波_96
・2022/09/21 ・5148字 ・閱讀時間約 10 分鐘

搞笑諾貝爾獎每年都是新的開始,2022 年也不例外。今年「第 32 次第一屆搞笑諾貝爾獎」一共頒發 10 個獎項,藝術史獎 2 位學者的得獎理由是:

「以跨領域手法研究古代馬雅陶器畫面的儀式性浣腸(A Multidisciplinary Approach to Ritual Enema Scenes on Ancient Maya Pottery)」。

浣腸場景的馬雅陶器,盡在不言中。圖/取自 mayavase

2022 年,肛門或成最大贏家!

浣腸(enema)別名灌腸,就是直接向肛門注入液體,刺激排泄。灌腸也指稱香腸的作法,浣腸讀起來比較有儀式感,本文之後就採用浣腸稱呼。

今年的生物學獎也和肛門有關,肛門或成最大贏家!有種蠍子斷尾求生後,連肛門都會一起脫落,而且無法再生,再也無法排泄,最終便秘致死。好在即使屁股沒惹一半,還可以再活幾個月,完成傳宗接代的蠍生大事。

同時看到馬雅人的浣腸研究,想說能不能幫斷尾的蠍子也浣腸一下,解決便秘問題……馬上想到它們已經沒有屁股,不再有機會享受浣腸的樂趣,嗚嗚。 😭

有趣的是(疑似贅句,本文應該沒有無趣的事),2022 年受到表揚的藝術史獎來自 1986 年發表的論文,本身就很有考古精神,36 年過去,如今得獎者都老惹。

大部分搞笑諾貝爾獎頒給近幾年的研究。但是一查之下大吃一驚,穿越歲月的表揚很少,卻不算罕見:

2022 年的藝術史獎頒給 1986 年的研究,時隔 36 年。

2021 年的昆蟲學獎頒給 1971 年的研究,時隔 50 年。

2013 年的安全工程獎頒給 1972 年的研究,時隔 41 年。

2013 年的公共衛生獎頒給 1983 年的研究,時隔 30 年。

2011 年的公共安全獎頒給 1967 年的研究,時隔 44 年。

2011 年的生物學獎頒給 1983 年的研究,時隔 28 年。

2010 年的公共衛生獎頒給 1967 年的研究,時隔 43 年。

2008 年的化學獎頒給 1985 年的研究,時隔 23 年。
……

中間是考古學家地獄慕斯(Nicholas Hellmuth),右下是藥理學家德史密特(Peter A.G.M. de Smet)。圖/取自 頒獎影片

研究民族藥物的藥理學家:一個博士不夠,就再讀一個!

今年等待 36 年的 2 位得獎者,是什麼來頭呢?馬雅是個位於中美洲,有數千年歷史的文化,如今依然有數百萬馬雅人樸實地生活著,儘管不如古代輝煌。研究馬雅考古的人,應該是考古學家吧!其中一位地獄慕斯(Nicholas Hellmuth)確實符合想像,他正是探索古馬雅的考古學家。

然而,另一位德史密特(Peter A.G.M. de Smet)不是考古學家,而是藥理學家。這項探討馬雅浣腸的研究,源自他博士論文中的一部分,而且這是他的第二個博士學位。

德史密特是荷蘭人,就讀烏特勒支大學(Utrecht University),公元 1979 年取得「藥學博士(Doctor of Pharmacy)」,具有一流的藥理學專業。後來他對民族藥物,也就是各地的草藥、菸草等傳統藥物產生興趣,於是 1981 年起又深造數年,1985 年再取得一個 PhD 博士。

他的博士題目叫作《美洲的儀式性浣腸與鼻菸(Ritual enemas and snuffs in the Americas)》,這段期間他幹勁十足地完成多達 11 篇論文!這麼多素材都被整合進博士論文,後來有出書。

德史密特出版過好幾本書,有亞馬遜作者頁面。圖/取自 亞馬遜網頁

這位藥學博士在第二個博士論文中(第 13 頁),一整個理組嗆文組的 fu:

「儀式性用藥的資料中,不當使用藥理學數據,是驚人的常見錯誤。實際上這不太意外,因為這個領域中的作者,往往缺乏藥理學背景。」

初出茅廬的德史密特,整理當時藥理學、民族學、考古學的多方資訊,加上自己的實驗,探討美洲原住民在浣腸、吸菸兩項行為的材料、手法、效果,使他成為以現代科學探討民族藥理學(ethnopharmacology)的先驅。

40 年來他身兼藥理學家、民族藥物學家的雙重身份,兩個領域都頗有建樹,總共發表上百篇論文,有些引用數相當可觀。2011 年還出過一本書,由 20 世紀初的明信片討論各地的民族藥物。

出現浣腸場面的馬雅陶器畫面,中間有位睡蓮美洲豹。圖/取自 Here are the winners of the 2022 Ig Nobel Prizes

藥理學×考古學:馬雅人為什麼浣腸?

馬雅人為什麼浣腸?馬雅世界後來成為歐洲人殖民地,早在殖民時期便有紀錄,馬雅人以浣腸行醫療用途。這也是當今受過醫學訓練的醫師、護理師之基本專業。

然而,1977 年重現於世的古代陶器,上頭的浣腸畫面卻不像醫療,而是某種儀式的場景。此後累積愈來愈多證據,現在可以肯定馬雅人不只為了醫療浣腸,還會在儀式性的場子中浣腸,有搞別人屁股,也可以自己搞自己屁股,還有互相浣腸的。

馬雅浣腸是德史密特的博士論文中,少數有關考古的題材,他不懂考古學,因此找到前輩地獄慕斯助拳。地獄慕斯搜藏不少馬雅小本本(主要是 6 到 9 世紀的古典期晚期),在其協助下,德史密特能充分發揮藥理學專業,跨領域探討古代馬雅人的浣腸學問。

出現浣腸注射器的馬雅陶器畫像。馬雅人長相並不奇怪,畫面中人只是戴著面具喝酒。圖/取自〈【食慾流動】今晚我想來點中美洲烈酒

「儀式(ritual)」的目的千變萬化(很多人類學家不知道怎樣解釋就說是儀式,老套路),馬雅浣腸的目的是什麼?德史密特認為一項意義可能是「淨化」。浣腸就是人為強制排出消化道中的廢物,在淨化儀式中適合作為象徵。

有些浣腸的目是追求快感,馬雅人應該也不例外,畢竟有些浣腸儀式的畫面,看起來就是派對。在儀式中使用藥物、興奮劑助興,不論古今都很常見。馬雅浣腸多半也是令參與者愉悅的儀式。還有人浣腸的目的是保健,像是現在也有人提倡咖啡浣腸。由此推敲,浣腸儀式能達到綜合性的目的。

浣腸跨越時空。福大命大的法蘭西大皇帝「太陽王」路易十四,便以喜愛浣腸聞名,別稱「大腸王」,據說一生浣腸超過 2000 次。當時浣腸和放血一樣,是流行的醫療與保健手段,不過懂玩的路易十四,想必也從中獲得不少快感。

提醒各位讀者,浣腸未必會傷害人體,但是一定有風險。不論目的是醫療、愉悅或保健,都要審慎進行,一旦碰到狀況,快點尋求醫療協助。尤其千萬不要用屁股直接喝酒或興奮劑!肛門、腸道細胞的吸收效果好,恐怕會不知不覺地中毒。

大腸王路易十四一邊浣腸,一邊接見外賓的歷史畫面。圖/取自 wiki 公共領域

實驗精神,注入!

注入肛門的液體是浣腸關鍵,浣腸液的配方、用量大有學問。幾乎可以確定馬雅人會用酒精浣腸,畫像中便能見到稱為「balché」的含酒精發酵飲料。

一堆博士牲讀的要死要活,即使僥倖畢業,也常常像 Long COVID 後遺症般,罹患遺憾終生的 Long PhD。德史密特的博士生涯卻充滿趣味,他拿自己的屁股做實驗,測試不同濃度與用量,讓讀者也猝不及防地上車。

讓人享受快感的浣腸,要將浣腸液留在腸道一段時間,不能馬上排出,所以不能注入太多。

德史密特在博士論文第 57 頁寫到,現代西醫操作下,超過 200 cc 只作為刺激排泄使用。古代藝術品中,有些看起來 size 很大大大的注射器,能注入不少浣腸液,其目的看似為快速大爆射的淨化功能,而非慢慢醞釀,體驗灌腸的愉悅感。

然而,德史密特又指出,他用自己屁股做實驗發現,即使注入 500 cc 的酒精灌腸液,也能輕易地維持不會大爆射。因此不能說注射器比較大支,就一定無法享受快感。

大腸王路易十四直呼內行:這荷蘭仔,懂玩!

攻打荷蘭的太陽王路易十四畫像。圖/取自 wiki 公共領域

浣腸液除了酒精,馬雅人還有哪些素材?

酒精以外,德史密特還測試過 DMT(dimethyltryptamine,N,N-二甲基色胺)浣腸,沒什麼特別感覺,不過他謹慎使用的劑量非常低。致幻劑 DMT 可以調製死藤水(ayahuasca)等迷幻藥,吃多會出人命,千萬不要胡亂嘗試。

作為藥理學家,德史密特討論多款可能的成分,不過沒有自稱試用過。像是咖啡因、尼古丁、迷幻蘑菇(psilocybian mushroom)、毒蠅傘(fly agaric,學名 Amanita muscaria)、睡蓮(water lily)、柯拉豆屬植物的蟾毒色胺(Anadenanthera alkaloid bufotenin,巴西植物 paricá 的種子)等等。

德史密特認為,他探討的大部分化學物質都不適合用於浣腸液,或是有機會被馬雅人使用。稀釋的咖啡因、尼古丁溶液肯定能用來浣腸,而且效果不錯。可是沒有馬雅人使用咖啡因、尼古丁浣腸的鐵證。

還有睡蓮值得一提。有些陶器畫面上出現睡蓮,可能作為儀式用途;而某些種類的睡蓮中又含有可作為致幻劑(hallucinogen)的成分,這才懷疑到睡蓮。但是睡蓮是否用於浣腸,至今仍缺乏可靠的證據。

這些研究看似搞笑,有什麼意義呢?不少人類學家、民族學家、考古學家,歷史學家做研究時,會接觸藥物與儀式,卻時常缺乏足夠的藥學知識,對於目的、用法、用量、效果等問題無法深入探討。人類學家 David J. Minderhout 在 1987 年的書評提到,德史密特以藥理學的視角切入,能彌補人類學、民族學的不足,對藥用植物感興趣的人,這類研究頗有參考價值。

總之就是,叔叔有練過,大家不要模仿。浣腸是有風險的行為,不論出於什麼目的,都要謹慎操作。

2022 年搞笑諾貝爾獎頒獎典禮影片(藝術史獎從 47:50 開始):

更多有趣的研究,請到【2022 搞笑諾貝爾獎】

延伸閱讀

參考資料

  1. 2022 年搞笑諾貝爾獎得獎名單
  2. Here are the winners of the 2022 Ig Nobel Prizes
  3. 德史密特在 WHO 旗下 International Classification of Traditional Medicine(ICTM)的網頁
  4. 德史密特 1985 年的博士論文《Ritual enemas and snuffs in the Americas》
  5. de Smet, P. A., & Hellmuth, N. M. (1986). A multidisciplinary approach to ritual enema scenes on ancient Maya pottery. Journal of ethnopharmacology, 16(2-3), 213-262.
  6. Minderhout, D. J. (1987). Ritual Enemas and Snuffs in the Americas. Peter AGM de Smet.

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁

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寒波_96
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生命科學碩士、文學與電影愛好者、戳樂黨員,主要興趣為演化,希望把好東西介紹給大家。部落格《盲眼的尼安德塔石器匠》、同名粉絲團《盲眼的尼安德塔石器匠》。

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光學顯微技術探入果蠅腦袋最深處——描繪超高解析度的 3D 神經結構!
科技大觀園_96
・2021/08/30 ・3333字 ・閱讀時間約 6 分鐘

在常見的醫療影像技術中,有正子造影(PET)、磁振造影(MRI)及超音波等等,雖然
如何透過神經細胞彼此的連結產生進一步的功能,是21世紀科學界想破解的謎團。圖/Pixabay

大腦:人類未竟的疆土

當我望著無邊無際的蔚藍海洋、聽到浪花聲、感受微風的輕拂,喜悅地回想起和好友在此旅行的回憶,並決定拿起手機拍下眼前的美景,我是如何感知世界、如何儲存與提取記憶?我的情感、思想、決策與行為是如何發生的?這些心智行為的奧秘藏在擁有 860 億個神經細胞的大腦,是我之所以為我的關鍵。

究竟大腦如何運作?這些神經細胞是如何透過彼此的連結與交互作用產生進一步的功能?進入 21 世紀以來,美國、歐盟、日本、中國等紛紛成立大型且長期的腦科學研究計畫,企圖揭開大腦的奧秘。

我國科技部也推出「台灣腦科技發展及國際躍升計畫」,整合既有研究能量與專業人才,期望建構模式動物至部分人腦的腦神經網路結構及功能圖譜,並帶動腦部疾病的精準醫療。

光學顯微鏡:小動物腦研究的利器

想要全面分析大腦的結構與訊號,解開單一或一群神經細胞的連結情形,精良的觀測工具是其根本,因此臺大物理系教授朱士維致力研發先進的光學顯微鏡技術。

朱士維表示,常用於醫療的影像技術,像是正子造影(PET)、磁振造影(MRI)、超音波等,雖然可以穿透很深的物體,但是解析度不夠高,無法看到單一細胞;而解析度極高的電子顯微鏡穿透深度卻很小,只能看到表層。光學顯微鏡恰好介在中間,適合用於研究小動物的腦。近期,朱士維的跨領域團隊發表了數個嶄新的顯微技術,分別在解析神經訊號和結構有了重大突破。

數個影像技術在解析度與穿透深度的分布。圖/朱士維提供

飆速3D攝影,解析神經的功能性連結

首先,研究團隊發表了「高速體積成像系統」,是全球第一次可在活體果蠅腦中以毫秒解析度取得神經結構 3D 高速動態影像!

「高速體積成像系統」是由雙光子顯微鏡與「可調變的聲波漸層透鏡」(TAG)結合構成。拍攝二維的動態影像並不稀奇,厲害的是,研究團隊如何把二維變成三維?關鍵就在於「可調變的聲波漸層透鏡」。由於液體透鏡的密度,會決定光的折射率,進而影響焦距的長短,研究團隊透過壓電材料激發液體透鏡共振,當透鏡的密度不斷變化,焦點也會快速移動,其振盪頻率可高達 100 kHz – 1 MHz,也就是說,在 10 萬分之一秒以內即可完成焦點的來回移動。

「可調變的聲波漸層透鏡」(TAG)放置在物鏡前面,透過壓電材料促使TAG密度改變,進而移動焦點位置。圖/朱士維提供
焦點快速移動的示意動畫。圖/朱士維提供

一般雙光子顯微鏡每拍攝一次只能拍到水平面(xy 軸)的像素並組成二維影像,若加上「可調變的聲波漸層透鏡」組成「高速體積成像系統」,即可同時進行深度(z 軸)的來回掃描,在同樣的時間內拍攝出一個包含各個深度的體積三維影像。 

同樣的時間下,原本只能掃描一個水平面,有了「可調變的聲波漸層透鏡」,則可掃描完一個體積。圖/改自參考資料 2

這項強大的技術對於研究神經與神經之間的功能性連結非常有用,譬如說,想了解果蠅如何處理嗅覺訊號,我們可以給果蠅聞一種特殊氣體,以「高速體積成像系統」綜觀其腦,即可找出此特殊的嗅覺刺激會引發哪些下游神經反應。接著,選擇想深入研究的神經,將拍攝範圍鎖定在該神經所在的區域,便可以毫秒時間解析度與微米空間解析度,追蹤訊號在這些神經細胞之間的傳遞順序。 

朱士維表示,「高速體積成像系統」的突破之處,在於可以於腦中劃定任意形狀的空間,並以毫秒等級的時間解析度,看見目標神經中各個神經細胞的電生理動態行為。

研究團隊更進一步發展光學神經激發系統,用光精準地刺激個別神經,再透過「高速體積成像系統」,輔以自動化影像分析,精準定位有反應之神經區域,做到「全光學生理」觀察(all-optical physiology)。目前已成功解析果蠅的視覺神經迴路中,上下游的神經連結與編碼模式。

「高速體積成像系統」以高速動態影像研究神經細胞功能上的連結,為建立果蠅的「功能性全腦連結體(connectome)」提供強而有力的工具。

探入果蠅腦深處,描繪超高解析度的 3D 結構

此外,在結構解析方面,顯微鏡光是能看到神經細胞還遠遠不足。神經細胞有樹突、軸突等向外延伸的纖維,有些纖維寬度只有 100 奈米,當兩條神經纖維緊鄰彼此,需要小於 100 奈米的解析度才能將它們區分開來。而且,神經纖維常常延伸至很遠的地方與其他神經細胞連結,因此顯微鏡的穿透深度,還須深至腦的最底層。

朱士維團隊發表了「深組織超解析光學技術」(Confocal lOcalization deep-imaging with Optical cLearing, COOL),在果蠅全腦中達成 20 奈米的超高空間解析度,剖析腦中神經的細微結構,能分辨出相鄰或彼此纏繞的神經纖維,藉以判斷神經連結的路徑。

三維的神經纖維分布圖像。「深組織超解析光學技術」可將兩條緊密交纏的神經纖維清楚分離開來。右下圖為相同神經與染色,傳統共軛焦影像無法分辨神經纖維的細緻結構。圖/朱士維提供

「深組織超解析光學技術」結合了四個關鍵技術,包含「螢光蛋白標定」、「共軛焦掃描顯微鏡」、「光學組織澄清技術」以及「定位顯微技術」。

「定位顯微技術」是 2014 年諾貝爾化學獎的得獎項目,透過操縱螢光分子輪流放光,再分別計算螢光分子的中心位置,打破光學顯微鏡的解析度極限,大幅提高解析度至接近 20 奈米。「光學組織澄清技術」則是江安世院士發明的 FocusClearTM 試劑,因其獨特的化學配方,讓生物組織各部位的折射率一致,呈現透明狀態。

朱士維團隊找出可適用於腦組織的螢光分子並改善其放光能力,成功將定位顯微技術應用在果蠅腦,並且透過光學組織澄清技術讓腦組織透明化,減少組織的散射與像差,提高穿透深度,以及利用共軛焦掃描顯微鏡一層一層地掃描不同深度的影像。最終,組合成三維的超高解析影像。

這項技術最厲害之處在於可穿透厚度約 200 微米的果蠅腦,在果蠅全腦皆達成 20 奈米的解析度,可應用在建立果蠅全腦的神經連結網路。

跨領域團隊 開創顯微技術新紀元

這些研究成果仰賴跨領域的團隊,除了朱士維,還有清華大學腦科學研究中心主任、中央研究院院士江安世、中研院物理所副研究員林耿慧、清大工程與系統科學系副教授吳順吉、清大生醫工程與環境科學系助理教授朱麗安、捷絡生技公司執行長林彥穎等人,共同參與研究。

諾貝爾生醫獎得主 Sydney Brenner 曾說:「科學的進展往往是始自新的技術」,腦科學作為 21 世紀科學界的兵家必爭之地,顯微技術的研發重要性不言可喻。朱士維團隊在動態的神經訊號與靜態的神經結構,皆發展出相應的顯微技術,可說是為腦科學領域開拓出令人期待的嶄新未來。

朱士維團隊開發的兩種顯微技術比較表。圖/沈佩泠繪

參考資料

  1. K.-J. Hsu, Y.-Y. Lin, Y.-Y. Lin, K. Su, K.-L. Feng, S.-C. Wu, Y.-C. Lin, A.-S. Chiang, S.-W. Chu*, “Millisecond two-photon optical ribbon imaging for small-animal functional connectome study”, Opt. Lett. 44, 3190-3193 (2019). 
  2. C. Huang, C.-Y. Tai, K.-P. Yang, W.-K. Chang, K.-J. Hsu, C.-C. Hsiao, S.-C. Wu, Y.-Y. Lin*, A.-S. Chiang*, and S.-W. Chu*, “All-optical volumetric physiology for connectomics in dense neuronal structures”, iScience22, 133-146 (2019)
  3. H.-Y. Lin, L.-A. Chu, H. Yang, K.-J. Hsu, Y.-Y. Lin, K.-H. Lin, S.-W. Chu*, A.-S. Chiang, “Imaging through the whole brain of Drosophila at λ/20 super-resolution”, iScience14, 164-170 (2019). 
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「從一種藥人人吃,到人人吃適合自己的藥!」Taiwan Biobank 助攻臺灣精準醫療
研之有物│中央研究院_96
・2021/04/23 ・3835字 ・閱讀時間約 7 分鐘 ・SR值 583 ・九年級

國小高年級科普文,素養閱讀就從今天就開始!!

本文轉載自中央研究院研之有物,泛科學為宣傳推廣執行單位。

  • 採訪撰文│陳亭瑋
  • 美術設計│林洵安

Taiwan Biobank 的重要性

每個人長期的健康狀況,皆是遺傳基因加上生活型態與環境因子長期綜合下來的結果。「臺灣人體生物資料庫」(Taiwan Biobank),期望透過結合生活習慣、環境因子、臨床醫學與生物標幟等資訊,建立屬於臺灣本土的人體資料庫,為國人量身打造「精準醫療」與「精準健康」的基礎。

從精準醫療到精準健康

為什麼有些人年紀輕輕沒有三高也會中風,卻也有人菸酒熬夜樣樣來卻不曾罹癌?你身邊一定也有些怎麼吃也吃不胖的朋友,或是號稱喝水也會胖的夥伴。每個人長期的健康狀況,皆是遺傳基因加上生活型態與環境因子互相綜合的結果。

2012 年成立至今的「臺灣人體生物資料庫」(Taiwan Biobank),宗旨即期望透過結合生活習慣、環境因子、臨床醫學與生物標幟等資訊,建立屬於臺灣本土的人體資料庫。

Biobank 的基本價值會出現在「精準醫療」,或者是「精準健康」。

「所謂精準醫療,是說你生病了以後幫你治好;精準健康進一步做到預防,讓人盡量不要生病。」Taiwan Biobank 主持人李德章說明。

中研院生物醫學科學研究所李德章博士,同時也是臺灣人體生物資料庫主持人,說明臺灣人體生物資料庫最重要的願景即為促進國人的精準醫療與精準健康。
圖│研之有物

精準的關鍵:了解個別遺傳變異

精準醫療的重要面向:即透過對於基因、代謝的理解,個別化調整治療用藥。除了許多癌症的標靶藥物可經由基因型擇選治療方案,藥物在人體內的效應與代謝相關,受多基因調控影響,有極大的族群或是個體差異。

李德章舉出教科書的經典案例,白種人的血壓的常用有效藥物為 β 受體阻斷藥( ß-blockers)以及血管張力素轉換酶抑制劑(ACE inhibitors),而非洲裔卻需改採鈣離子通道抑制劑(calcium channel blockers)方可見效。2015 年發表的研究也指出,許多常用藥物實際只有少數比例的病患有反應,如精神用藥「千憂解」(Cymbalta、Duloxetine)僅有九分之一的患者可見效。

上一個世紀是一種藥所有人吃;因為精準醫療,二十一世紀的用藥就會變成每個人吃適合自己的藥物。

上圖為 2015 年美國常用藥物在病人身上實際發揮療效的比例示意圖:每當一人有效(藍色),仍有許多人無效(灰色)。精準醫療不只是針對症狀施以平均用藥,還能依照個體的情況用藥。
圖│研之有物(資料來源│Nature

除了影響用藥的效果,基因變異也與許多疾病的未來風險有很高的關聯。臺北榮民總醫院在 2020 年正式發表的研究,就發現了臺灣族群中特有的腦中風基因突變——在 NOTCH3 基因上的 R544C 突變,可能造成遺傳性的腦部小動脈血管病變,會增加 11 倍發生腦部小血管阻塞性中風的機會。由臺灣生物資料庫提供的背景資料,推估臺灣約近百分之一的人,即近 20 萬人帶有這個突變。

此外,臺灣 2010 年痛風的患病率為 6.24%,相對於世界平均 4%,是罹病率最高的國家之一。臺灣人痛風比例這麼高,究竟是受到哪些基因的影響?過去痛風遺傳研究主要以歐美族群為主,少見針對亞洲人的基因遺傳研究。近年來,研究人員終於可透過臺灣人體生物資料庫大量比對,破解與痛風相關的遺傳因素。

在人體生物資料庫中進行比對、確認族群的遺傳特徵,才能針對族群特性,對於生活方式提出調整建議,防範於未然,這就是「精準健康」的奧義。

老化臺灣,如何活得好?

特別是日趨人口老化的臺灣,精準健康的概念更形重要!衛生福利部 2018 年的統計,國人健康平均餘命達 72.3 歲,但不健康平均存活年數高達 8.4 年,許多人晚年長期慢性疾病纏身。如果未來能找到臺灣人癌症、阿茲海默症等慢性病的高風險族群,調整其生活型態,有助於延遲其發病時間、延緩病情進展。

有些疾病不太可能治癒,如阿茲海默症,可是如果這個病發生的時間能夠延遲個十年,對社會、對個人的影響就很巨大。

此外,如何調整生活型態,降低疾病的發生,也可以從人體資料庫找到答案。以運動改善肥胖來說,許多研究指出:基因遺傳與肥胖、代謝症候群有很強的關聯。那麼,藉由運動真的能夠協助控制體重嗎?

臺灣大學、國家衛生研究院及台北榮總研究團隊透過臺灣的數據指出,經由後天培養運動的習慣,可有效降低因為先天基因而造成的肥胖風險。研究甚至可更細緻回答到每個人最有效的運動種類,諸如慢跑、爬山、國標舞、健走及散步等等。

隨著臺灣人體資料庫逐步完善與逐年追蹤,更多有關臺灣國人健康的重要資訊可望逐漸挖掘出來。

我們的任務就是想辦法把它作出夠高品質的資料,讓大家很放心的去使用。

打造最高品質生物資料庫

然而,這些夢幻研究均必須仰賴資料庫收集巨量、高品質的檢體。臺灣人體生物資料庫主要收集 20 歲以上具有臺灣國籍的自願參與者,總目標為 20 萬人,目前已經累積超過 14 萬人的資料,並完成 3 萬名第一次追蹤的資料。

以上是臺灣人體生物資料庫收集檢體的四步驟。「民眾可收到自己的檢查報告嗎?」答案是不會主動提供。因為資料庫收集資料以生物醫學研究為目的,不會主動提供檢測結果,但如果特別有要求,則會在兩個月內提供檢驗數據以茲參考。
圖│研之有物(資料來源│Taiwan Biobank)

收集到的檢體後續會經歷分裝、部分儲藏部分送檢、各種基本檢驗、送交抽取 DNA、進行基因定序等工作。目前已經完成了 2000 位全基因體定序資料,由此開發專為國人設計的全基因體定型晶片 TWB2,並完成超過 10 萬名全基因體定型。到目前為止資料庫的數據總資料量已高達 1.5 PB,檢體儲存數量也已經超過三百萬管。

珍貴的檢體裝在冷凍管,部分儲存在攝氏零下 180 度液態氮冷凍桶中,檢體總數量已達三百萬管。
圖│研之有物

所有資料在進到資料庫之後就採去個資化管理,個資數位檔案以保密形式儲存於實體隔離機中。只有必要的時候才會在監督單位「倫理委員會」審核同意下,由第三方提供金鑰部分解密以取得必要資料,確保個資的隱密性。整體資料安全與隱私步驟,獲得德國評價協會 TUV NORD 個人隱私保護管理(ISO29100)與資訊安全管理系統驗證(ISO27001)兩項認證。

「這麼大量的收案量,最大的挑戰是什麼?」由於收案需要充分的說明、徵得受試者同意,挑戰在於「科普」,尤其是早期民間對於遺傳、基因的科學觀念不太普及,在收案階段說明就需要煞費苦心,還要使用臺語等民眾慣用的語言解說,對收案第一線人員就是個考驗。「早期到鄉鎮開說明會,一般民眾大多數不了解基因,不少人認為我們是詐騙集團哩!」但用心經營的成果,讓後續繼續響應追蹤的民眾日益增多。

臺灣人體生物資料庫收集案件需要充分的說明,並徵得受試者同意。
圖│Taiwan Biobank

這些年辛苦收案、累積資料,也開始反應在研究發表上。截至 2021 年統計,已經結案的釋出檢體總數接近 20 萬管,釋出的資料超過 1 億人次。國際成果發表也逐年增加,截至 2020 年底已累計達 203 篇,2020 年更是大爆發國際發表達到 86 篇之多。

這是政府提供出來的,應該算是系統基礎建設,建設好以後就要盡量讓大家來用。

因為數位資料的特性,就在於累積越大使用越多,則其分析的成本效益越大。李德章初估資料庫完成 2021 件全基因體定序的成本約為 1.2 億元,而今數位釋出全基因體定序的資料已高達 16 萬人次,如果全數由使用者自行分析完成,其成本將高達近 99 億元,成本效率實際相當驚人。

臺灣生物資料庫 3.0,啟動!

生物資料庫現在的階段將從 Biobank 2.0 逐步轉為 3.0,重點在於怎麼讓資料庫永續,讓民眾感受到資料庫的貢獻。在達到品質與數據的累積之後,讓收集的資料可以作出回饋。因此接下來的重點目標,還包括跟國家高速網路與計算中心合作,讓研究人員可以在平台上便利進行分析的工作。現在臺灣生物資料庫網站已有提供一些公開資料,所有人都能夠進行查詢、了解國人的一些健康基本資訊統計,登入後更可獲得更多的資料。

達到質與量之後的 Biobank 3.0 ,重點是怎麼讓大家用、獲得回饋。

李德章表示,未來有機會,當然還希望可以在經費許可下,收集更多樣多元的資料。像是近期才加入採樣內容的糞便檢體、正在討論是不是可以加入穿戴裝備累積生活習慣的資料、有經費的話也希望能完成更多 DNA 甲基化的表觀遺傳學資訊,甚至於補充收羅新住民下一代的遺傳資料。

臺灣生物資料庫的這些累積,都將為臺灣精準醫療、精準健康的未來,奠定無以倫比的重要基石。

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