健康與醫療資料的加值應用（十一）：線上論壇第四場重點回顧

本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作，泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯，那誰來負責逮捕？

許多人第一時間想到的，可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實，我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強，為什麼癌症還是屢屢得逞？關鍵就在於：癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」，騙過免疫系統的菁英部隊；更厲害的，甚至能直接掛上「免查通行證」，讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見，大搖大擺地溜過。

過去，免疫檢查點抑制劑的問世，為癌症治療帶來突破性的進展，成功撕下癌細胞的偽裝，也讓不少患者重燃希望。不過，目前在某些癌症中，反應率仍只有兩到三成，顯示這條路還有優化的空間。

今天，我們要來聊的，就是科學家如何另闢蹊徑，找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略，會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎？

免疫療法登場：從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前，我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」，就像威力強大的「七傷拳」，殺傷力高，但不分敵我，往往是殺敵一千、自損八百，副作用極大。接著出現的「標靶藥物」，則像能精準出招的「一陽指」，能直接點中癌細胞的「穴位」，大幅減少對健康細胞的傷害，副作用也小多了。但麻煩的是，癌細胞很會突變，用藥一段時間就容易產生抗藥性，這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀，人類才終於領悟到：最強的武功，是驅動體內的「原力」，也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折，也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

你可能不知道，就算在健康狀態下，平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙，全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制，看到癌細胞就立刻清除。但，癌細胞之所以難纏，就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中，有一批受過嚴格訓練的菁英，叫做「T細胞」，他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺，會在自己身上掛出一張「偽良民證」，這個偽裝的學名，「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」，縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時，T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」，叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」，簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時，就等於是在說：「嘿，自己人啦！別查我」，也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子，這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨，等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號，因此 T 細胞就真的會被唬住，轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 （immune checkpoints）」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」，作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效，T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋，重新發動攻擊！

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草，理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用；標靶藥物雖然有效，不過在用藥一段期間後，終究會出現抗藥性；而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤，所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者，也能獲得比起化療更長的存活期，以及較好的生活品質。

不過，儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局，這些年下來，卻仍有些問題。

CD47來救？揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破，但還是有不少挑戰。

首先，是藥費昂貴。 雖然在台灣，健保於 2019 年後已有條件給付，但對多數人仍是沉重負擔。 第二，也是最關鍵的，單獨使用時，它的治療反應率並不高。在許多情況下，大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說，仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果，而且治療反應又比較慢，必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說，這種「沒把握、又得等」的療程，心理壓力自然不小。

為什麼會這樣？很簡單，因為這個方法的前提是，癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢？

想像一下，整套免疫系統抓壞人的流程，其實是這樣運作的：當癌細胞自然死亡，或被初步攻擊後，會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時，體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動，把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說，它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

接著，巨噬細胞會把這個特徵，發布成「通緝令」，交給其他免疫細胞，並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」，就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

而PD-1/PD-L1 的偽裝術，是發生在最後一步：T 細胞正準備動手時，癌細胞突然高喊：「我是好人啊！」，來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢？如果第一關，巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題，根本沒發通緝令呢？

這正是更高竿的癌細胞採用的策略：它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子，就像一張寫著「自己人，別吃我！」的免死金牌，它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α，SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號，大腦就會自動判斷：「喔，這是正常細胞，跳過。」

結果會怎樣？巨噬細胞從頭到尾毫無動作，癌細胞就大搖大擺地走過警察面前，連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布，T 細胞自然也就毫無頭緒要出動！

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中，癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有！

為了解決這個問題，科學家把目標轉向了這面「免死金牌」，開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路，可說是一波三折。

不只精準殺敵，更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥，就像打造一把神兵利器，太強、太弱都不行！

第一代 CD47 藥物，就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」，你可以想像是超強力膠帶，直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時，這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc，這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子，吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了！CD47 不只存在於癌細胞，全身上下的正常細胞，尤其是紅血球，也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果，第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略，完全不分敵我，導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊，造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小，導致一些備受矚目的藥物，例如美國製藥公司吉立亞醫藥（Gilead）的明星藥物 magrolimab，在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病（AML）的單株抗體藥物。

太猛不行，那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體，而是改用「融合蛋白」，也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置，但結合力比較弱，特別是跟紅血球的 CD47 結合力，只有 1% 左右，安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元，收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白，可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上，TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622，則是在6月29號，研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

但第二代也有個弱點：為了安全，它對癌細胞 CD47 的結合力，也跟著變弱了，導致藥效不如預期。

於是，第三代藥物的目標誕生了：能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力，但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」？

為了找出這種神兵利器，科學家們搬出了超炫的篩選工具：噬菌體（Phage），一種專門感染細菌的病毒。別緊張，不是要把病毒打進體內！而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造，再加上AI的協助，就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後，就開始配對流程：

1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖，能打開的通通淘汰！
   
2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖，從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」！

接著，就是把這把「神鑰」的結構複製下來，大量生產。可能會從噬菌體上切下來，或是定序入選噬菌體的基因，找出最佳序列。再將這段序列，放入其他表達載體中，例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」，就大功告成了！

目前這領域的領頭羊之一，是美國的 ALX Oncology，他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1，對巨噬細胞的吸引力較弱，需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的，是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台，從上億個可能性中，篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時，他們選擇的標籤蛋白 IgG4，是巨噬細胞比較「感興趣」的類型，理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中，就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點，有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外，還有漢康生技的FBDB平台技術，這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如，把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果，多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑，到破解「免死金牌」的 CD47 藥物，再到利用 AI 和噬菌體平台，設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說，最棒的好消息，莫過於這些免疫療法，從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力，都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」，帶來了更多的希望。

由財團法人資訊工業策進會委託國立臺灣大學政治學系主辦，台灣青年公民論壇協會與 PanSci 協辦的「健康與醫療資料加值應用公民論壇」，第三場線上論壇於十八日晚上七點舉行。延續前一天在個人隱私、資料安全等議題的兩場意見交流，第三場討論主軸則推展至健康資料庫加值應用衍生的「利益」上。既然健康資料庫的資訊來自於全民，而開放之後又將可帶來龐大商機，那麼這些利益應該如何歸屬呢？

由於議題牽涉層面很廣，論壇討論方向首先從利益回饋的方式切入去看，譬如，如果是學術研究，研究者因為研究很成功而從副教授升為教授了，這種利益該怎麼回饋呢？如果是非學術研究或商業利用，該用什麼金額來算回饋？業者的獲利還是營業額？比例又該是多少，而不至於讓業者拒絕投入利用資料庫創新？這些問題都引發了熱烈的討論。

這些問題雖然沒有在這場線上論壇中取得比較明確的共識，但有不少朋友則對回饋方式提出了有趣的見解與想像。由於健保資料庫中的資料已經匿名處理，無法直接回饋給資料持有人或所屬群體（就算技術上可行，也會有逆推辨識出資料持有者的問題），除了日後在健保、醫療、保險費的補助及賠償上實質回饋，或是填補健保漏洞等方式之外，有幾位參與者另也提出了「使用者付費」的作法，即取得資料必須付出相應的成本，或政府以稅收方式回饋給社會大眾。

關於使用者付費方式，更有人進一步提出，考量仍與資料庫的定位與屬性相關，即必須先釐清資料提供者對資料庫的使用期許，如以公眾領域的方式讓所有人使用，或以有條件限制的方式提供資料等，再談後續應用的使用門檻才具意義。因此，獲利是否應該回饋、回饋方式應當如何設計，又該怎麼把關或監督，還是得看資料庫的使用規則如何訂定。

整體討論方向隨後也延伸至資料庫衍生利益應屬「公有」、「共有」或「私有」的爭議上。參與者們的意見不一，有人認為利益應為私有，讓更多人可近用這些資料，並將之轉為有益的資訊讓更多人可以從中受惠，資料的取用成本甚至可以免費，鼓勵更多人投入開發、加速創新速度；但也有人強調資料庫既然取之於社會大眾，利益就應該公有，並將之列屬為公共財，據此擬定相關回饋方式，會比回饋個人更具實質意義。

鑒於每筆公共財應用的目的與程度都不相同，亦有參與者提出成立「公共資訊財加值運用委員會」的建議，希望藉由委員會審查標準的運作為資料庫的使用把關。除此之外，延續前面將全民健康醫療資料視為公共財的觀點，將資料釋出給廠商進行商業加值運用，有人認為尚有問題未解，即這樣開放資料的做法，應將其作為公眾對商業的投資，抑或將公共財當作「資訊製造業的原料」並採買斷制，即直接賣掉，風險由廠商自行承擔，這些都還需要進一步釐清。

在第三場針對「利益」歸屬與回饋方式的精彩討論結束之後，緊接而來的第四場，則是就議題進行綜合討論。

延伸閱讀：

1. [專題] 2012健康與醫療資料的加值應用
2. 重回現場：線上論壇第三場 | PanSci@Google+
3. 健康與醫療資料的加值應用（八）：線上論壇第一場重點回顧
4. 健康與醫療資料的加值應用（九）：線上論壇第二場重點回顧

財團法人資訊工業策進會委託國立臺灣大學政治學系主辦，台灣青年公民論壇協會與 PanSci 協辦的「健康與醫療資料加值應用公民論壇」，十七日晚上在 Google+ 專頁舉行兩場線上論壇。接續第一場「政府現有健康相關資料之加值，是否須先經個人同意或立法授權？」的主題，在第二場中則針對「健康資料庫加值應用之現況是否侵犯或有未能保護個人資訊自主及隱私之疑慮」進行更進一步的討論。

健保資料庫早就用於納保之外的用途，雖然還僅限於學術研究跟政策等公益項目，但是否有侵犯個人資訊自主及隱私的疑慮，多數參與者指出在參與這次論壇之前，對於其使用情形與用途並不清楚。過去應用健保資料庫進行學術研究已有諸多先例，如中國醫藥大學利用健保資料庫發現肺結核患者罹患肺癌機率高出一般人 11 倍的研究，然而雖然健保資料應用在推展醫學研究與政策制定上有著顯著的好處，但未來因應政府開放資料計劃，這些病歷資料將會結合雲端、更大量釋放給廠商利用，對此，參與者們普遍反應希望要有更謹慎的規劃。

論壇主持人隨後丟出「全民健康保險研究資料庫加值服務申請原則」，詢問眾人意見，多數人認為這份規定不夠直白、需要簡化，亦即政府應該提供便於一般民眾瞭解的資訊。此外，也有人指出，其中的幾項規定說明模糊，如第九條「二代加密配合事項」，是由人工加以判斷，可能會有認定標準不清的疑慮，但這個部分目前並不公開透明，實際執行過程是否確實依規定進行，也無管道可供監督。

討論隨後也聚焦在資料安全議題上，如是否擔心儲存與加密技術被破解或是資料庫被入侵等情形。現階段打算推動的加值計劃，會將健保資料交由目前正在積極佈局雲端系統的台灣廠商如華碩、宏碁、廣達等公司來利用，有參與者直言對台灣的雲端系統和軟體產業沒有信心，但也有參與者提出，雖然技術成熟與否的問題令人擔心，但應用審核過程和廠商操守卻更是關鍵。

在第二場論壇的尾聲，當被問及「如果醫療雲或健保資料庫明天就要推動，你會主動退出嗎？」時，有幾位參與者直接表示希望退出，表示不會退出的參與者則另補充提出希望政府與相關單位，能將設計結構、儲存哪些資料、如何使用等事項完全公開，讓民眾有檢驗的機會，或是要求政府有完善的宣導方案等作為。不表態的參與者則拋出幾個思考角度，希望參予計畫的政府、企業、醫療團隊、民間團體、民眾，從自身角度來想「是否應繼續完整公布資料之相關研究？」「若要繼續相關研究，應定哪些侷限，防範資料庫濫用？」等問題，有待後續討論。

延伸閱讀：

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