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變種病毒是什麼?變異病毒株會影響臺灣和疫苗功效嗎?

PanSci_96
・2020/12/31 ・3572字 ・閱讀時間約 7 分鐘 ・SR值 565 ・九年級

編按:12 月 27 日自英國返台的發燒少年(案 792)確診,經基因比對後,確定為感染 COVID-19 的變種病毒——病毒變異株(B.1.1.7 病毒株)。而在 2020 年的最後一天,搭乘同班機的 20 多歲男性(案 791),也確診為病毒變異株,衛福部也緊急宣佈從 2021/1/1 開始限制入境。

這隻病毒變異株為何強悍?病毒變異株對疫苗又有何效果影響呢?跟著泛科學一起來看看吧!

SARS-CoV-2 突變體——B.1.1.7 病毒株

2020 年 11 月下旬,謎團正困擾著英國的公衛學者們。新型冠狀病毒疾病(COVID-19)在英國境內快速傳播,政府祭出了嚴格的管制;然而,公衛學者們詫異地發現,儘管在各種管制下,英國境內的肯特郡(Kent),COVID-19 的感染率仍居高不下。

比對基因後,英國科學家才發現了新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)的變異株,被稱為 VOC 202012/01(Variant of Concern 202012/01,直譯為「2020 年 12 月第一個值得關注的突變株」) [1],又稱為「B.1.1.7 病毒株」,同時觀察到此變異株,已快速地傳入了英國的首都倫敦。11 月時,倫敦的新增感染者約有四分之一和此病毒變異株有關;然而到了 12 月,已高達三分之二的新增感染者,皆由此病毒變異株所感染 [2],可見其令人驚駭的強悍傳染力。

改一點胺基酸,感染力更強

值得關注的是,目前已知 B.1.1.7 病毒株有 17 個突變 [3, 4] [註1],而其中 8 個突變發生在病毒表面的棘蛋白(spike protein)。而棘蛋白就是負責和人體細胞受體(ACE2)結合、撬開並感染細胞的關鍵;同時也是輝瑞(Pfizer)和莫納德(Moderna)mRNA疫苗的關鍵蛋白。

棘蛋白是輝瑞(Pfizer)和莫納德(Moderna)mRNA疫苗的關鍵蛋白,棘蛋白的變異有可能影響現行疫苗的效果。圖/Pexels

換言之,倘若棘蛋白的胺基酸變異過大,不僅可能會強化病毒和人體細胞的結合力、進而提升病毒感染力。更有可能導致輝瑞(Pfizer)和莫納德(Moderna)mRNA疫苗失效。

根據倫敦帝國理工學院的沃爾茲(Erik Volz)博士說法,B.1.1.7 病毒株傳播力可提升70% [註2] [2]。其中有兩個突變位置受到關注 [3, 4],分別是:

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  • N501Y:在棘蛋白的受體結合域(receptor-binding domain, RBD),也就是病毒棘蛋白與宿主受體接觸的部位,其上的第 501 個胺基酸,從天門冬醯胺(N)變成酪氨酸(Y)。此突變可能會提高感染力、使抗體療法失效:[5]
     
    1. 感染力的提升:增強棘蛋白和人體細胞受體(ACE2)之結合,進而更容易侵入人體細胞。從過往的人工改造棘蛋白的資料顯示,N501Y 的突變,很可能提高棘蛋白和 ACE2 受體的交互作用[6]。同時,科學界認為,和 △69-70 缺失的突變共同作用下,可能會提高病毒整體的傳染力[6]
       
    2. 抗原性:棘蛋白的受體結合域,是抗體最常辨認、咬住病毒、使其病毒無法侵入人體的地方。因此,受體結合域裡的突變,很可能會導致試驗中的抗體療法失效;換言之,位於受體結合域的 N501Y 突變,很可能會讓未來的抗體療法直接胎死腹中。[6]
       
  • △69-70:棘蛋白 N 端第 69、70 個胺基酸缺失—科學家利用表面有 ACE2 受器的細胞進行實驗。數據顯示,和現今主流的病毒株棘蛋白相比,缺失了第 69、70 個胺基酸的突變棘蛋白,突變的棘蛋白反而提高了兩倍的感染力[7]

我們該擔心什麼?

雖然細胞實驗證明,棘蛋白突變後,與細胞的受體結合力更強[5]。美國疾病管制與預防中心認為,更緊密的結合不一定等於更嚴重的傳染力[4];但部分科學家認為此變異株應該具有更高的傳染力[3]若治療用的藥物、抗體等,其標的為棘蛋白,那麼突變後的棘蛋白,可能使目前的藥物、抗體失去療效。[4,8]

突變的病毒可能會引起「逃避免疫」[8],指原來可辨認老病毒的抗體,卻再也無法對抗新的變種病毒了。舉例而言,人們施打疫苗後產生抗體,然而此抗體僅能抓出老病毒、卻無法有效辨認新的病毒變異株,因此施打疫苗後,仍然可能會再次受到感染。

疫苗會無效嗎?

現在領先的輝瑞(Pfizer)、莫納德(Moderna)的 COVID-19 疫苗,皆是 mRNA 疫苗。其原理是將設計過的 mRNA 注射、餵食給人體細胞。吃了疫苗的細胞接受 mRNA 的指令,產生目標的病毒蛋白。而人體的免疫細胞發現此病毒蛋白,開始進行學習、訓練,進而產生免疫力[9]而這兩家廠商皆不約而同地選用了棘蛋白來設計疫苗的 mRNA,也因此「面對來自英國的病毒變異株,mRNA 疫苗是否仍有效?」,成了大家擔心的議題[9]

理論上,針對小幅度的突變,疫苗仍應有效。免疫細胞會辨認目標蛋白的多個位置,因此少許的突變,人體內仍有足量的免疫細胞能辨認出入侵者[2]。而和輝瑞共同製造出全球第一支針對 COVID-19 的 mRNA 疫苗廠商——BioNTech 執行長 Uğur Şahin 表示,他們的 mRNA 疫苗設計,訓練免疫細胞的病毒棘蛋白全長超過 1,270 個胺基酸,而此病毒變異株只有 9 個胺基酸和 mRNA 疫苗設計不同,因此在學理上,輝瑞疫苗應仍有效對抗病毒變異株[3]。同時他們也正著手進行實驗,預計在 2021 年的第一週就能知道,輝瑞疫苗能否對抗變種病毒了[3]

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輝瑞疫苗理論上能對抗病毒變異株,但還需要實驗驗證。圖/Pexels

然而,出現在英國的病毒變異株,也讓我們看到未來數十年間,人類生活的新面貌。 SARS-CoV-2 的快速突變、累積下來的變化量,非常有可能讓舊式的疫苗失效、使新種病毒脫離疫苗的克制,導致疫苗逃逸(vaccine escape)效應[10]

可以想像,COVID-19 疫苗很可能需要每年更新,猶如現今的秋冬流感疫苗一般;我們也可能得要過著每年都得挨上一針的生活了。

慶幸的是,以 mRNA 疫苗技術而言,更新疫苗設計非常迅速[11];單以莫納德(Moderna)開發的 COVID-19 第一批 mRNA 疫苗而言,該公司僅花了 25 天就製造出了疫苗,可謂神速[9]

面對病毒變異株,我們應該做什麼?

雖是老生常談,但保持社交距離、戴口罩仍是你我應該要做到的,而在病毒變異株尚未廣泛傳播的現在,限制人員流動顯得更為迫切。另外,加速疫苗接種也有助於限制病毒變異株的傳播,並能有效防止病毒進一步變異。[5]

延伸閱讀:封城真的有效遏止疫情延燒嗎?由剛解封的武漢談起

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保持冷靜,繼續前進。Keep Calm and Carry On.

註解

  • 註1:突變的位置和數量,美國疾病管制與預防中心(US CDC, 參考文獻 4)說法和《Science》(參考文獻 3)不太一樣,本文參考《Science
  • 註2:僅有新聞報導提及,尚未有經同儕審查論文,或政府官方的資料佐證傳染力提升70% 

參考文獻

  1. 2020/12/20. COVID-19 (SARS-CoV-2): information about the new virus variant. 英國政府
  2. 2020/12/22. 新冠病毒變種:對引發擔憂的英國病毒突變我們知道什麼。BBC中文
  3. Kai Kupferschmidt (2020) Mutant coronavirus in the United Kingdom sets off alarms, but its importance remains unclear. Science. DOI: 10.1126/science.abg2626
  4. 2020/12/22. Implications of the Emerging SARS-CoV-2 Variant VOC 202012/01. US CDC
  5. SA Kemp, WT Harvey, RP Datir, DA Collier, IATM Ferreira, AM Carabelli, DL Robertson, RK Gupta (2020) Recurrent emergence and transmission of a SARS-CoV-2 Spike deletion ΔH69/V70. bioRxiv
  6. Investigation of novel SARS-COV-2 variant 
  7. McCarthy, K. R., Rennick, L. J., Nambulli, S., Robinson-McCarthy, L. R., Bain, W. G., Haidar, G., & Duprex, W. P. (2020). Natural deletions in the SARS-CoV-2 spike glycoprotein drive antibody escapebioRxiv.
  8. 疫情顯微鏡:新冠病毒變異的5種潛在後果(黃麗華) | 蘋果新聞網 | 蘋果日報
  9. 讓免疫系統再次偉大!mRNA疫苗會是COVID-19的救世主嗎? – 科學月刊Science Monthly
  10. Dumonteil, E., & Herrera, C. (2020). Polymorphism and selection pressure of SARS-CoV-2 vaccine and diagnostic antigens: implications for immune evasion and serologic diagnostic performance. Pathogens9(7), 584.
  11. COVID-19 (SARS-CoV-2): information about the new virus variant – GOV.UK
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客廳裡的癌症革命:工程師如何靠 ChatGPT 與 AlphaFold 替愛犬打造專屬 mRNA 疫苗?
PanSci_96
・2026/05/07 ・2575字 ・閱讀時間約 5 分鐘

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本文由 AI 協助生成,內容經編輯審閱。

想像一下,如果有一天,救命的解藥不再僅僅來自大藥廠耗資數十億美元的無塵實驗室,而是出自你家客廳的一台筆記型電腦?這聽起來像極了科幻電影的瘋狂劇本,卻是一個為了挽救愛犬性命,真實上演的科學奇蹟。

這場「素人對抗癌症」的戰鬥,不只徹底打破了我們對醫療邊界的認知,更像一顆投入靜水中的巨石,激起的漣漪正迅速蔓延到整個人類醫學、長壽社會與個人健康責任的論述核心。今天,就讓我們來拆解這場傳奇救犬記背後的科學邏輯,看看「生物可程式化」的時代如何悄悄降臨。

一隻狗、一位工程師,與一個不肯認輸的決定

故事的主角是澳洲軟體工程師 Richard Sutherland。他領養了一隻曾有創傷歷史的柴犬 Kuma,Kuma 很快成了他生命中不可或缺的夥伴。然而在 2023 年,Kuma 被確診為高度惡性的「肥大細胞瘤」(Mast Cell Tumor, MCT),這是犬類中最常見也最兇猛的皮膚惡性腫瘤。獸醫遺憾地告知,即便進行手術與化療,Kuma 存活的時間恐怕也只剩幾個月。

面對死神的宣判,Sutherland 拒絕單純等待奇蹟。身為工程師,他本能地選擇了另一條路:定義問題,然後寫出解法。他動用了約 3,000 美元(約台幣十萬元)的個人積蓄,委託商業基因體公司對 Kuma 的腫瘤組織進行了「全外顯子組定序」(Whole Exome Sequencing, WES)。

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這項技術專門聚焦於基因組中實際被轉譯成蛋白質的那 1-2% 編碼區域。相較於昂貴且龐雜的全基因組定序,WES 更適合用來尋找腫瘤的「體細胞突變」。但問題來了,取得幾十 GB 的原始定序數據後,一個沒有生物醫學背景的工程師,該如何在超過兩萬個基因的龐大變異資料中,揪出那幾顆真正驅動癌症的「子彈」?

科學的鑰匙:ChatGPT、AlphaFold 與 mRNA 的三重奏

這不是盲目的嘗試,而是一場精密的科學工程。Sutherland 其實正踏在目前全球頂尖生技公司(如 Moderna、BioNTech)積極推進的「個人化新抗原疫苗」(Personalized Neoantigen Vaccine)研發前線上。他靠著三件神器,完成了這項不可能的任務。

步驟一:用 ChatGPT 尋找「新抗原」

癌細胞突變會產生原本不存在於正常細胞的異常蛋白質片段,如果這些片段能呈現在細胞表面被免疫系統識別,就稱為「新抗原」(Neoantigen)。要成為有效的靶標,突變必須夠多、必須能與個體的 MHC(主要組織相容性複合體)緊密結合,還要能活化 T 細胞去毒殺癌細胞。

Sutherland 利用 ChatGPT 作為他的「智識介面」,協助撰寫 Python 腳本、整理與篩選突變資料。雖然 AI 本身不是生物資訊引擎,但它強大的代碼輔助與文本推理能力,大幅降低了門檻,讓他得以建構出原本需要博士級專家才能完成的分析管線。

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步驟二:AlphaFold 的蛋白質立體建模

找出潛在的新抗原後,必須確認它的「形狀」真的和正常蛋白質不同。這時,DeepMind 劃時代的 AI 工具「AlphaFold 2」登場了。過去需要耗資百萬、耗時數年的蛋白質結構解析,現在只需要網路連線,幾分鐘內就能精準預測立體折疊結構。Sutherland 藉此確認了突變蛋白確實能作為疫苗的標靶。這證明了一件事:結構生物學被徹底民主化了。

步驟三:客製化 mRNA 疫苗上陣

目標確認後,他設計了一段對應的 mRNA 序列。這段序列就像是一張發給免疫系統的「通緝令」,注射進體內後會教導細胞製造這些腫瘤特徵蛋白,啟動免疫系統追殺帶有相同特徵的癌細胞。在取得獸醫主管機關的「特殊人道同情豁免」許可後,這劑客製化疫苗被施打在 Kuma 身上。幾週後,奇蹟發生了:Kuma 的腫瘤開始縮小,活力也逐漸恢復。

醫療典範轉移:從「大數法則」到專屬於你的「N-of-1」

傳統藥物開發是建立在「統計多數」上的,尋找對「平均患者」有效的療法。但現實是,每個人、每顆腫瘤都是獨特的,這就是為何同一種化療對某些人有效,對另一些人卻毫無作用(即腫瘤異質性)。

Sutherland 的做法,展現了未來的「N-of-1 醫療」:臨床試驗的樣本數不是一萬人,而是「一個人」(或一隻狗)。隨著基因定序成本崩跌、AI 分析能力平民化,以及 mRNA 合成技術的成熟,這種「不找萬能藥,只為你打一把專屬鑰匙」的醫療模式,正逐漸從實驗室走向現實。

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長壽社會的挑戰:成為自己身體的守護者

台灣即將在 2025 年邁入超高齡社會,活得長已是常態,但「活得好」才是考驗。當醫療技術逐漸軟體化,癌症或許將從「絕症」轉為可管理的「慢性病」。未來我們甚至能定期更新癌症疫苗,維持免疫系統對腫瘤的監控。

Kuma 的故事揭示了一種全新的主體性:我們不應再只是被動接受治療的患者。借助智慧穿戴裝置收集生理數據、了解自身的基因風險,並透過 AI 輔助整合健康資訊,每個人都可以成為自己健康的「共同決策者」。醫師的角色也將從「知識的壟斷者」轉變為「認知的橋接者」,協助我們辨識偽科學,共同制定健康策略。

技術民主化的光明與陰影

當然,我們不能忽視這場革命帶來的風險。Sutherland 的成功發生在法規相對彈性的獸醫領域,若在人體上進行,未經監管的「生物駭客」(Biohacking)行為將帶來極大的安全隱憂。此外,個人基因數據的隱私保護、以及高昂技術可能加劇的「健康貧富差距」,都是社會必須迫切面對的倫理挑戰。

Kuma 的故事不是終點,而是一個時代的預告。醫療的邊界正在被那些拒絕等待、選擇親手書寫解方的人們重新定義。活得長是科技的恩賜,但活得有尊嚴、有主體性,則需要我們每一個人的覺醒。或許未來的某一天,你的健康,就掌握在你親手敲下的那一行代碼裡。

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參考資料

  1. Alexandrov, L.B., et al. (2013). Signatures of mutational processes in human cancer. Nature, 500, 415–421.
  2. Jumper, J., et al. (2021). Highly accurate protein structure prediction with AlphaFold. Nature, 596, 583–589.
  3. Reynisson, B., et al. (2020). NetMHCpan-4.1 and NetMHCIIpan-4.0: improved predictions of MHC antigen presentation by concurrent motif deconvolution and integration of MS MHC eluted ligand data. Nucleic Acids Research, 48(W1), W449–W454.
  4. Sahin, U., et al. (2017). Personalized RNA mutanome vaccines mobilize poly-specific therapeutic immunity against cancer. Nature, 547, 222–226.
  5. Marusyk, A., et al. (2012). Intra-tumour heterogeneity: a looking glass for cancer? Nature Reviews Cancer, 12, 323–334.
  6. Tie, J., et al. (2016). Circulating tumor DNA analysis detects minimal residual disease and predicts recurrence in patients with stage II colon cancer. Science Translational Medicine, 8(346).
  7. Karikó, K., & Weissman, D. (2005). Suppression of RNA recognition by Toll-like receptors: the impact of nucleoside modification and the evolutionary origin of RNA. Immunity, 23(2), 165–175.
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找回擁有食物的主導權?從零開始「菇類採集」!——《真菌大未來》
積木文化
・2024/02/25 ・4266字 ・閱讀時間約 8 分鐘

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菇類採集

在新冠肺炎(COVID-19)大流行後,馬斯洛「需求層次理論」裡的食品與安全在眾目睽睽下被抽離出來,變成後疫情時代最重要的兩個元素。對食物的焦慮點燃人們大腦中所有生存意志,於是大家開始恐慌性地購買,讓原本就已經脆弱、易受攻擊的現代糧食系統更岌岌可危。

值得慶幸的是,我們的祖先以前就經歷過這一切,留下來的經驗值得借鏡。菇類採集的興趣在艱難時期達到顛峰,這反映了人類本能上對未來產生的恐懼。1 無論是否有意,我們意識到需要找回擁有食物的主導權,循著古老能力的引導來找尋、準備我們自己的食物,如此才能應付食物短缺所產生的焦慮。

在新冠肺炎大流行後,馬斯洛「需求層次理論」裡的食品與安全在眾目睽睽下被抽離出來,變成後疫情時代最重要的兩個元素。圖/pexels

我們看見越來越多人以城市採集者的身分對野生菇類有了新的品味,進而找到安全感並與大自然建立起連結。這並不是說菇類採集將成為主要的生存方式,而是找回重新獲得自給自足能力的安全感。此外,菇類採集的快感就足以讓任何人不斷回歸嘗試。

在這個數位時代,菇類採集是讓我們能與自然重新連結的獨特活動。我們早已遺忘,身體和本能,就是遺傳自世世代代與自然和諧相處的菇類採集者。走出現代牢籠、進入大自然從而獲得的心理和心靈滋養不容小不容小覷。森林和其他自然空間提醒著我們,這裡還存在另一個宇宙,且和那些由金錢、商業、政治與媒體統治的宇宙同樣重要(或更重要)。

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在這個數位時代,菇類採集是讓我們能與自然重新連結的獨特活動。圖/unsplash

只有願意撥開遮蓋的落葉並專注尋找,才能體認到菇類的多樣性和廣泛分布。一趟森林之旅能讓人與廣大的生態系統重新建立連結,另一方面也提醒我們,自己永遠屬於生命之網的一部分,從未被排除在外。

腐爛的樹幹不再讓人看了難受,而是一個充滿機遇的地方:多孔菌(Bracket Fungi)──這個外觀看起來像貨架的木材分解者,就在腐爛的樹幹上茁壯成長,規模雖小卻很常見。此外,枯葉中、倒下的樹上、草地裡或牛糞上,也都是菇類生長的地方。

菇類採集是一種社會的「反學習」(遺忘先前所學)。你不是被動地吸收資訊,而是主動且專注地在森林的每個角落尋找真菌。不過度採集、只拿自身所需,把剩下的留給別人。你不再感覺遲鈍,而是磨練出注意的技巧,只注意菇類、泥土的香氣,以及醒目的形狀、質地和顏色。

只有願意撥開遮蓋的落葉並專注尋找,才能體認到菇類的多樣性和廣泛分布。圖/unsplash

菇類採集喚醒身體的感官感受,讓心靈與身體重新建立連結。這是一種可以從中瞭解自然世界的感人冥想,每次的發現都振奮人心,運氣好的話還可以帶一些免費、美味又營養的食物回家。祝您採集愉快。

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計畫

菇類採集就像在生活中摸索一樣,很難照既定計畫執行,而且以前的經歷完全派不上用場。最好的方法就是放棄「非採集到什麼不可」的念頭,持開放心態走出戶外執行這項工作。菇類採集不僅是享受找到菇的滿足感,更重要的是體驗走過鬆脆的樹葉、聞著森林潮濕的有機氣味,並與手持手杖和柳條筐的友善採菇人相遇的過程。

菇類採集很難照既定計畫執行,最好的方法就是放棄「非採集到什麼不可」的念頭。採集過程幾乎就像玩捉迷藏,只不過你根本不確定自己在找什麼,甚至根本不知道要找的東西是否存在。圖/unsplash

你很快就會明白為什麼真菌會有「神秘的生物界」的稱號。真菌無所不在但又難以捉摸,採集過程幾乎就像玩捉迷藏,只不過你根本不確定自己在找什麼,甚至根本不知道要找的東西是否存在。但還是要有信心,只要循著樹木走、翻動一下原木、看看有落葉的地方,這個過程就會為你指路。一點點的計畫,將大大增加你獲得健康收益的機會。所以,讓我們開始吧。

去哪裡找?

林地和草原,是你將開始探索的兩個主要所在。林地底層提供真菌所需的有機物質,也為樹木提供菌根關係。橡樹、松樹、山毛櫸和白樺樹都是長期的菌根夥伴,所以循著樹種,就離找到目標菇類更近了。

林地底層提供真菌所需的有機物質,也為樹木提供菌根關係。圖/pexels

草原上也會有大量菇類,但由於這裡的樹木多樣性和環境條件不足,所以菇類種類會比林地少許多。如果這些地點選項對你來說都太遠了,那麼可以試著在自家花園或在地公園綠地當中尋找看看。這些也都是尋菇的好地方。

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澳洲新南威爾斯州奧伯倫

澳洲可以說是真菌天堂。與其他大陸隔絕的歷史、不斷變化的氣候以及營養豐富的森林,讓澳洲真菌擁有廣大的多樣性。澳洲新南威爾斯州(New South Wales)的奧伯倫(Oberon)就有一座超過四萬公頃的松樹林,是採集菇類的最佳地點之一。

在那裡,有廣受歡迎的可食用菌松乳菇(又稱紅松菌),據說這種真菌的菌絲體附著在一棵歐洲進口樹的根部,而意外被引進澳洲。 1821 年,英國真菌學家塞繆爾・弗里德里克・格雷(Samuel Frederick Gray)將這種胡蘿蔔色的菇命名為美味乳菇(Lactarius deliciosus),這的確名符其實,因為「Deliciosus」在拉丁語中意為「美味」。如果想要在奧伯倫找到這些菇類,秋天時就要開始計劃,在隔年二月下旬至五月的產季到訪。

位於澳洲新南威爾斯州的奧伯倫就有一座超過四萬公頃的松樹林,是採集菇類的絕佳地點。圖/unsplash

英國漢普郡新森林國家公園

在英國,漢普郡的新森林國家公園(Hampshire’s New Forest)距離倫敦有九十分鐘的火車車程。它由林地和草原組成,當中有種類繁多的植物群、動物群和真菌可供遊客觀賞,甚至還有野生馬匹在園區裡四處遊蕩。

這片森林擁有兩千五百多種真菌,其中包括會散發惡臭的臭角菌(Phallus impudicus),它的外觀和結構就如圖鑑中描述般,與男性生殖器相似且不常見。還有喜好生長於橡樹上,外觀像架子一樣層層堆疊的硫色絢孔菌(Laetiporus sulphureus ,又稱林中雞)。該國家公園不允許遊客採收這裡的菇,所以請把時間花在搜尋、鑑別與欣賞真菌上。如果幸運的話,該地區可能會有採集團體可以加入,但能做的也僅限於採集圖像鑑別菇類,而非採集食用。

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在英國,漢普郡的新森林國家公園由林地和草原組成,當中有種類繁多的植物群、動物群和真菌可供遊客觀賞。該國家公園不允許遊客採收這裡的菇,所以請把時間花在搜尋、鑑別與欣賞真菌上。圖/unsplash

美國紐約市中央公園

甚至紐約市的中央公園也有採集菇類的可能性。雖然在 1850 年代公園建造之時並未刻意引進菇類物種,但這個占地八百四十英畝的公園現已登錄了四百多種菇類,足以證明真菌孢子的影響之深遠。

加里・林科夫(Gary Lincoff)是一位自學成才、被稱作「菇類吹笛人」2 的真菌學家,他住在中央公園附近,並以紐約真菌學會的名義會定期舉辦菇類採集活動。林科夫是該學會的早期成員之一,該學會於 1962 年由前衛作曲家約翰・凱吉(John Cage)重新恢復運作。凱吉也是一位自學成才的業餘真菌學家,並靠自己的能力成為專家。

甚至紐約市的中央公園也有採集菇類的可能性。雖然在 1850 年代公園建造之時並未刻意引進菇類物種,但這個占地八百四十英畝的公園現已登錄了四百多種菇類。圖/wikipedia

進行菇類採集時,找瞭解特定物種及其棲息地的在地專家結伴同行,總是有幫助的。如果你需要一個採集嚮導,求助於所在地的真菌學會會是一個正確方向。

何時去找?

在適當的環境條件下(例如溫度、光照、濕度和二氧化碳濃度),菌絲體全年皆可生長。某些物種對環境條件較敏感,但平均理想溫度介於 15~24 ℃ 之間,通常是正要進入冬季或冬季剛過期間,因此秋季和春季會是為採集菇類作計畫的好季節。

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秋季和春季是為採集菇類作計畫的好季節,但因為菇類受溫度變化模式和降雨量的影響很大,所以每年採菇的旺季時間會略有不同。圖/unsplash

當菌絲體從周圍吸收水分時,會產生一股破裂性的力量,讓細胞充滿水分並開始出菇。這就是菇類通常會出現在雨後和一年中最潮濕月份的原因。牢記這些條件,就可以引導你找到寶藏。但也要記得,因為菇類受溫度變化模式和降雨量的影響很大,所以每年採菇的旺季時間會略有不同。

註解

  1. Sonya Sachdeva, Marla R Emery and Patrick T Hurley, ‘Depiction of wild food foraging practices in the media: Impact of the great recession’, Society & Natural Resources, vol. 31, issue 8, 2018, <doi.org/10.1080/08941920.2 018.1450914>. ↩︎
  2. 譯注:民間傳說人物。吹笛人消除了哈梅林鎮的所有老鼠,但鎮上官員拒絕給予承諾的報酬,於是他就吹奏著美麗的音樂,把所有孩子帶出哈梅林鎮。 ↩︎

——本文摘自《真菌大未來:不斷改變世界樣貌的全能生物,從食品、醫藥、建築、環保到迷幻》,2023 年 12 月,積木文化出版,未經同意請勿轉載。

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【2023 諾貝爾生理醫學獎】mRNA 疫苗背後的辛酸血淚,為何 mRNA 研究不受待見?
PanSci_96
・2023/11/05 ・5173字 ・閱讀時間約 10 分鐘

mRNA?別浪費時間,不值得做!

天啊,你知道在實驗室搞 mRNA 有多麻煩嗎?連呼吸都要小心耶!

而且在細胞裡的 mRNA 一瞬間就會被分解成碎片,比廢柴還廢,哪可能生成需要的蛋白質?各位泛糰們好,2023 年的諾貝爾生理與醫學獎是由卡塔琳・考里科以及德魯・韋斯曼兩位科學家獲得,他們獲獎的研究,是許多人現在已經很熟悉的 mRNA 疫苗開發技術,但你可能不知道,其實當初 mRNA 打入實驗小鼠體內,引發非常嚴重的免疫風暴,甚至可能打一隻死一隻。

這這這……設計要來救人的藥物,反而致命? 生醫獎得主考里科的同事甚至認為 mRNA 只是個「笑話」,這怎麼回事?

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那個 mRNA 瘋女人來了?

你!渴望力量嗎?啊不,是想要合成 mRNA 嗎?我可以幫你喔!

圖/萌娘百科

由於屢屢爭奪印表機使用權僵持不下,故事的兩位主角就此破冰,當時是 1997 年,地點在美國賓州大學醫學院,此時身材高大、外向爽朗的女主角伸出了橄欖枝,正等待回答,男主角卻冷淡地說:「如果你成功了,我會試試。」難道故事就此結束嗎?當然沒有。

先回頭介紹一下考里科。她是匈牙利人,本來家境還不錯,但兩歲時,因為父親公開批評執政的共產黨政府,就此失去了工作,餘生只能打零工,全家住在沒自來水也沒電的磚房裡。遭遇這般變故的卡里科並沒有放棄自己,反而堅持鑽研科學,在匈牙利頂尖的塞格德大學取得了生物化學博士學位,並獲得博士後研究員的工作,投入 mRNA 研究。然而天要降大任,就有人要遭殃,大學的研究中心資金短缺,就把她給解聘了。

卡塔琳・卡里科。圖/wikimedia

為了能讓自己的研究對世界產生影響,1985 年,她決定出國深造,移民美國,但由於政府嚴控資金外流,她把所有積蓄 1,200 美元偷偷縫進女兒的玩具熊裡,才能讓一家人在人生地不熟的紐約暫時安頓。雖然幾乎不會講英文,幸運的考里科很快在天普大學蘇多尼教授的實驗室找到工作,等等,我剛剛說幸運嗎?

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對不起,我收回。她沒多久就被蘇多尼教授舉報為非法移民,只因她答應了約翰霍普金斯大學另一份薪水比較高的職位,要衰就衰到底,約翰霍普金斯大學隨即撤回了聘書,她跟先生還得花錢請律師來駁回引渡令,更別提因為蘇多尼繼續中傷她,她也找不到其他工作。

圖/giphy

幾經波折,她終於在賓州大學醫學院找到了研究助理教授的工作。但由於她不是醫生,也不是正規職員,無法取得終身職,其他同事根本不把她當同事看,對她投入的 mRNA 研究自然也沒興趣。加上考里科雖然外向開朗,但也口直心快,換句話說,根本就是白目。她只在乎研究,不顧他人顏面,總是直言批評同事研究中的錯誤。她既不能升等、申請研究經費也屢屢失敗,沒辦法從細胞跟生物體中藉由 mRNA 生成治療性蛋白質,獲得數據,那就更沒辦法申請經費。

這時幸運的考里科獲得了一位同事支持,總算做出了一點成果,透過把 mRNA 插入培養皿的細胞裡,使細胞製造出「尿激酶受體」蛋白質。等等,我剛剛又說幸運嗎?對不起,我再次收回。卡里科雖然做出成果,她的熱臉依舊貼上了同事們的冷屁股,即使她主動替許多同事合成 mRNA,也只獲得了「那個 mRNA 瘋女人」的評價。1995 年她的先生因為簽證問題困在匈牙利好幾個月,她則被驗出長了腫瘤,得開刀。這時賓州大學的主管卻要她選擇離開或是接受降級。

為了讓女兒能獲得賓州大學的學費優惠,她嚥下這口氣,接受降薪,職稱變成從來沒人擔任過的——「資深研究調查員」,為什麼沒人擔任過?因為沒人被開除現職之後還願意繼續留在賓州大學裡,她是第一個。

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越是山窮水盡,她越覺得解脫,就在這時她遇上了剛來到賓州大學的韋斯曼。

德魯・韋斯曼。圖/wikimedia

韋斯曼雖然冷淡,但他不是只對考里科冷淡,而是對所有人都很冷淡,他根本不聊八卦,只在乎研究,加上他才來不久,因此根本不知道考里科有多慘,也不在乎別人怎麼說考里科的壞話。韋斯曼早年曾當過安東尼佛奇實驗室的研究員,研究愛滋病,他目睹許多研究員因為無法獲得經費,而遷怒於不願幫忙的佛奇,藉由媒體傳播關於佛奇的負面消息,這讓他極為重視科學研究的誠信與純粹。

韋斯曼雖然對人冷淡,卻是個標準貓奴,他女兒會從收容所把病貓跟棄養貓帶回家,他還曾為了幫貧血的貓打針補充紅血球生成素,差點趕不上重要會議。他也是個偶爾會對同事亂講話的人,但不是因為他也白目,而是因為患有第一型糖尿病,血糖劇烈變化影響了他的認知功能,甚至會突然昏倒。

儘管對 mRNA 沒什麼興趣,正在研究愛滋病毒疫苗的韋斯曼的確用得上 mRNA,而考里科也真的很懂 mRNA。於是,韋斯曼跟考里科這兩支樹枝孤鳥竟然在 1998 年開始合作。幸運的考里科終於……等等?我剛剛說幸運嗎?

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COVID-19 疫情帶來的契機

在解釋 mRNA 如何應用前,我們複習一下分子生物學的重要概念:中心法則 (central dogma),也就是 DNA 轉錄成為 mRNA,再依據 mRNA 編碼,將對應的胺基酸組裝起來成為蛋白質。

分子生物學的中心法則。圖/learngenomics.dev

如果我們可以合成 mRNA,只要修改 mRNA 上的編碼,再將這些 mRNA 送入人體細胞內,直接將細胞當作生產蛋白質的工廠,使人體自己產生正確的蛋白質,不就可以治療遺傳疾病了嗎?!

另外,疫苗也是一個應用方向,mRNA 就像是傳令兵,它帶著敵軍病毒的情報交給如同將領的樹突細胞,產出帶有病毒特徵的蛋白質,進而刺激整個免疫系統備戰,並培養出有長期保護力的記憶型 B 或 T 細胞大軍。

剛剛說到,兩人一開始合作是針對愛滋病疫苗的研發,但是當韋斯曼將 mRNA 打入小鼠後,驚訝的發現這些小鼠會一直生病,甚至死亡,免疫反應強到把本體都幹掉了,如果 mRNA 注射會導致死亡,這故事要怎麼說下去?

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圖/giphy

講到這,我相信大家都明白了,這兩位科學家都不太幸運,但他們還有一個共通點,就是不知道放棄兩個字怎麼寫。

他們想,一般細胞每天也都會製造 mRNA,為什麼這些 mRNA 不會被免疫系統當成入侵者,引發嚴重的發炎反應,造成細胞死亡?

他們後來在實驗中發現注射 tRNA 的小鼠不會有這樣的免疫反應,而 tRNA 與其他 RNA 最大的差異就是有大量的鹼基修飾,難道說關鍵就是修飾?

卡里科擁有非常好的RNA修飾合成的技術,那有沒有可能透過修飾,找到不會引發嚴重免疫反應,卻同時可以順利轉譯出蛋白的 RNA 分子呢?最後他們發現將 RNA 分子中的尿嘧啶核苷「U」修改成為假尿嘧啶核苷分子「ψ」,就能夠躲過免疫反應又可以產生蛋白質,並且在 2005 年時,他們將這個方法應用在猴子身上,修改後的 mRNA 不僅可以躲過免疫系統的攻擊,也能夠有效產生蛋白質。

原來卡里科和韋斯曼找到的方法,其實就是免疫系統透過檢視 RNA 裡修飾的型式或比例,藉此判斷敵我的設計機制,因為通常病毒的 RNA 不會經過修飾,所以當體外合成的 mRNA 注射進入人體中,就會被免疫系統辨識成外來病毒,引發體內的免疫反應。

這時只要將外來的 mRNA 經過足量修飾,就可以「騙」過細胞,讓細胞正式成為你的蛋白質工廠。

雖然卡里科與韋斯曼確信自己已經攻克了 mRNA 應用的難題,但很多的科學家仍然對 mRNA 的應用感到疑慮,這些科學家認為這麼不穩定的分子,不容易量產和使用,2013 年,卡里科從日本參加完研討會回來,甚至發現連自己的研究室被清空,讓給了別的研究員,他們兩人的重大發現彷彿被全世界遺忘。

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不,他們的研究沒有被遺忘,在史丹佛大學的 Derrick Rossi 和 Luigi Warren 在幹細胞研究中,同樣遇到了 mRNA 應用的困難,直到 Rossi 和 Warren 得知了卡里科與韋斯曼的研究,才突破難關,成功透過加入特定 mRNA,將皮膚細胞轉變成多功能幹細胞,之後在 2010 年,Rossi 成立了世界第一家 mRNA 公司,也就是現在我們熟知的莫德納公司的前身。

而在得知莫德納將與英國的 AZ 合作開發血管內皮因子 mRNA 後,卡里科認為在大學繼續待下去也無法應用她在 mRNA 上的長才,於是前往德國,與 BNT 的創辦人烏爾.薩欣會面,並加入成為副總裁,保留兼任老師的資格。那年是 2013 年,BNT 還是個連網站都沒有的小生技公司,卡里科的決定也因此被學校的主管嘲笑。然而快轉到 2019 年,接下來的事大家都知道了。

烏爾.薩欣。圖/wikimedia

2019 年的 12 月 1 日,首例新冠病毒感染個案在中國武漢發生,隔年 1 月 5 日,新冠病毒全基因體解序完成,向全世界發布。2 月,新冠疫情開始往全球散播。

1 月 25 日莫德納公司的 Stephane Bancel 與美國國衛院國家過敏與傳染病研究所所長 Anthony Fauci 進行會議,2 月底莫德納完成 mRNA-1273 疫苗的動物試驗,同時,BNT 開發出二十多隻 mRNA 候選疫苗,從新冠病毒完成基因體解序後的第 66 天,3 月 16 日,世界上第一位 mRNA 疫苗臨床受試者開始施打,這是人類首次能夠在短時間內,製作出對抗新興傳染病的疫苗的時刻。

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而這一切,若不是當年卡里科與韋斯曼的努力不懈,突破 mRNA 的應用限制,使 mRNA 疫苗成為可能,那麼 COVID-19 所造成的死亡人數會遠遠高於現在統計的 695 萬人。

擇善固執還是冥頑不固

在科學研究中,我們常常看到戴著光環的成功案例,但不被失敗擊倒,其實才是科學的真實樣貌。

圖/wikimedia

相較過往,這次諾貝爾奬很「快」頒給了 mRNA 研究,為什麼說快呢?因為諾獎往往是在論文發表後幾十年才會頒布,慎重到必須是寫進教科書等級的實證研究,才有資格。所以研究者不僅研究厲害,也要活得到頒奬,這次能夠這麼快受到諾貝爾奬肯定,代表 mRNA 疫苗確實是終結疫情的重要功臣,有目共睹,實至名歸。

卡里科在獲獎的當下表示,儘管最近幾年得到很多肯定,但其實這一路上並不是一帆風順,所以說獲獎的瞬間還不太相信,甚至覺得這是不是個 Joke,根據法新社報導,卡里科說只有他母親對他很有信心,每年都會聆聽諾貝爾委員會宣布得主,卡里科 Karikó 回應說:「我當時只能苦笑一下,因為我從未得到過研究資助,也沒有一個固定的團隊。我甚至都不是一名正式的教授,因為我被降了職,所以我並不抱什麼期望。我回答她說,『這是不可能的』。」

很遺憾的,卡里科的母親在 5 年前離世,沒能看到她真的獲得諾貝爾獎。

聽完卡里科跟韋斯曼的故事,最後我想問問你,如果你轉生成卡里科,你覺得哪個時刻會讓你最想放棄呢?

  1. 當然是 2013 年,一回國竟然發現連研究室都被清空那時候。
  2. 應該是罹患腫瘤,丈夫又在匈牙利,學校還要開除我那時候。
  3. 光是出生在共產時期的匈牙利,我就想放棄了。

等等,要是你放棄,我們就沒有 mRNA 疫苗了耶,你想清楚啊!

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參考資料

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