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付出的不只三人,2020 年諾貝爾生醫獎的幕後功臣——《科學月刊》

科學月刊_96
・2020/12/30 ・4543字 ・閱讀時間約 9 分鐘 ・SR值 603 ・九年級
  • 方偉宏/臺灣大學醫技系副教授。

許多科學獎項,往往只頒發給特定幾位研究者,但在這些研究人員背後,其實也都有個默默努力的團隊。而今(2020)年的諾貝爾生理學或醫學獎,頒發給了三位發現C肝病毒的學者,其中獲獎的英國生物化學家霍頓(Michael Houghton)認為,自己能獲得此殊榮靠的是研究團隊中每位科學家的努力與幫忙,團隊中的郭勁宏與朱桂林也功不可沒。

英國生物化學家霍頓(Michael Houghton),2020 年諾貝爾生理醫學獎得主之一。圖/Wikipedia

今年,在諾貝爾生理醫學獎公布頒發給 C 型肝炎病毒的發現者後沒幾天,筆者突然收到紐約大學環境醫學系湯猛雄教授的來信,討論本年度得獎者的遺珠之憾。原來湯猛雄是要為研究肝炎的郭勁宏(George Ching-Hung Kuo)博士抱不平。

與諾貝爾獎失之交臂

郭勁宏在 1961 年畢業於臺灣大學醫技系,並於 1972 年自美國愛因斯坦醫學院(Albert Einstein College of Medicine)取得博士學位。1989 年,他與霍頓、朱桂林(Qui-Lim Choo)和布拉德利(Daniel Bradley)共同發現並成功選殖出C型肝炎病毒。

科學家在1970年代發現,除了 A 型和 B 型肝炎外,似乎還有另一種病原體不明的肝炎。在美國開榮生物科技公司(Chiron Corporation)之下的霍頓團隊,與一同合作的郭勁宏便對此展開研究。到了1989年,霍頓團隊發表了論文,指出在患有「非 A 非 B 型肝炎」的黑猩猩血漿中,發現一段病毒核酸。該病毒後續被確認是新型的病毒,並正名為 C 型肝炎病毒。隨後團隊很快研發出檢測血液中病毒的方法,因而降低由輸血感染 C 肝病毒的風險,大幅提高輸血安全。也因這些研究,郭勁宏獲得了1992年的卡爾‧蘭德斯泰納紀念獎(Karl Landsteiner Memorial Award)、1994年的威廉‧博蒙特獎(William Beaumont Prize),以及2005年的戴爾.A.史密斯紀念獎(Dale A. Smith Memorial Award)。

從以上簡歷可看出郭勁宏確實對 C 肝病毒的發現有所貢獻。而湯猛雄轉來的一份報導,則包含了更為深入的說明,摘要如下:「阿爾特(Harvey Alter)、霍頓及萊斯(Charles Rice)三人因發現 C 型肝炎病毒榮獲 2020 年諾貝爾獎,在描述得獎者工作成就的文件中,說明獲獎原因是『他們的發現為發展篩檢方法定下基礎,大幅減少因為病毒汙染血液感染肝炎的風險,進而引導出有效藥物的發展,改善數以百萬計人民的生活。』自C肝病毒發現至 1992 年為止,他們的研究降低了輸血感染C型肝炎的風險。」

三位得主分別在臨床發現病毒、分析病毒序列、製作病毒的 RNA 變異體,而郭勁宏正是分析病毒序列的幕後推手之一。圖/諾貝爾官網

霍頓為何拒加拿大的科學殊榮?

雖然阿爾特及霍頓是各自進行 C 肝的研究,但這些研究都不是由他們獨自一人進行的。美國生物學家舍爾澤(Jason Sheltzer)在今年 10 月 5 日的推文中指出,霍頓曾於 2013 年榮獲加拿大的蓋爾德納獎(Gairdner Award),但他卻婉拒了這個獎項,原因是另外兩位協助他發現 C 型肝炎的同仁並未同時入選。霍頓在當年發表的聲明節錄如下:

「對於本人在 C 型肝炎研究的肯定,而成為著名的蓋爾德納國際獎的得獎人深感榮幸。然而,我覺得如果只有本人接受這獎項,而沒有包括朱桂林博士與郭勁宏博士兩位同仁,則是一件不公平的事。我們三人密切合作了 7 年,使用一個在傳染病學界的新方法,才得以發現這個難以捉摸、挑戰性很高的病毒。」

舍爾澤的推文指出:「許多人談論的那些大獎項,的確都無法正確反應出現代團隊的科學研究。但是為了謹守個人信念而放棄十萬元的獎項,確實令人驚嘆。

然而再一次,今年諾貝爾委員會(Nobel Committee)在宣布生醫獎得獎人的新聞稿中,也未提及朱桂林與郭勁宏。但本次得獎者的關鍵著作,也就是於 1989 年 4 月發表於《科學》(Science)的兩篇論文,第一作者分別就是朱桂林及郭勁宏。

根據《自然》(Nature)於今年10月20日刊出的專訪描述,在1980年代時,朱桂林每天從上午 8 點到夜間 11 點,一週 7 天都在實驗室工作,但成果始終令人氣餒。當時他與兩位同仁不斷追尋汙染血源的致命病毒,但日子一天一天過去,卻一直沒能發現病毒的存在。如果找不到測試病毒的方法,除了代表會有更多人被未知的病毒感染,他們的研究計畫也隨時會被公司停止,甚至因此丟了工作。而他的工作夥伴郭勁宏也時常工作超時到半夜,常常趕不上回家的晚餐,但兩人都一致認為這段時間是他們生命中的黃金歲月。朱桂林說:「這是一個塞滿工作的艱困時期,但是過得很快樂。」他們最終成功找到 C 肝病毒,這個發現引導出篩測汙染血的方法,並發展出藥物可治癒大部分被感染的病人。

多年的努力——獲獎後的喜悅與失落

而就在霍頓得知自己榮獲諾貝爾獎時,他發出了憂喜參半的情緒:

「能夠得獎是很甜蜜的,但是另一方面卻也感到相當苦澀,因為諾貝爾獎並沒有直接認可整個團隊。」

霍頓長期以來爭取兩位同仁在 C 肝病毒研究的功績,在公布諾貝爾獎得主後的記者會中,他說:「如果沒有他們的付出,我是無法成功的。

1982 年,霍頓於開榮生技公司任職,並開始了找尋新肝炎病毒的計畫,兩年後朱桂林也加入了他的實驗室團隊。在那個聚合酶連鎖反應(polymerase chain reaction, PCR)尚未普及的年代,如新冠病毒等新興感染源要在數週內完成基因解碼是無法想像的。團隊在經年的努力下仍空手而回,霍頓身為實驗室的主管,每 6 週要向開榮的管理團隊做進度報告,但有些管理成員卻直白地表示,C 肝計畫是在浪費錢。霍頓說:「那時我常常受到解僱的威脅。但是我當時所想的是,還有比我正在做的事更好的方式嗎?」

聚合酶連鎖反應(PCR)於 1983 年開始發展,此為 PCR 的簡要流程。圖/wikipedia

而在霍頓隔壁實驗室的郭勁宏更早在 1981 年就加入了開榮公司,主持研究腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)。1985 年當朱桂林和霍頓在篩測數以千萬選殖的基因序列卻都毫無病毒蹤跡時,郭勁宏向他們提供了一些建議,他表示團隊需要改變方針,由於病毒量太少了,難以用正在進行的方法測出,建議從感染檢體中收取的 RNA 片段,植入細菌中做成「基因庫」,然後讓基因庫表現的蛋白,以感染非 A 非 B 型肝炎病人的抗體進行篩檢。

這個方法是寄望於 C 肝病人會產生抗體識別這些病毒序列表現的蛋白質,讓研究人員可以在基因庫中釣出病毒序列。另外,布拉德利也同樣建議他們使用這個方法,但在尚未確認有抗體前,這個方法風險太高,霍頓有些猶豫,不過郭勁宏最終還是說服了霍頓,並一同加入研究,協助設計實驗步驟。

自此,三人團隊日以繼夜地努力,霍頓從感染病患血清製備基因庫,以超高速離心將檢體的 DNA 及 RNA 離心到試管底部形成黏答答的一層。有一天他的製備似乎出現問題,「我拿到了很奇怪的東西,是油狀的核酸萃取。」雖然霍頓的助理建議直接當廢水處理,但他還是用了這個材料進行實驗,沒多久朱桂林在霍頓的油狀萃取發現了小段核酸,他認為很有可能來自於病毒。使用這個片段,團隊可以釣出附近病毒基因的序列,最後將病毒基因體拼湊出來。郭勁宏則立刻使用這些資訊,設計了一個可以篩檢感染血液的測試。1989 年,團隊發表了這項研究,並以朱桂林為第一作者的論文描述病毒的分離,將此病毒命名為「C 型肝炎病毒」,而以郭勁宏為第一作者的論文則列出篩檢 C 肝病毒的步驟。

霍頓於 2009 年 11 月發表在《肝臟學期刊》(Journal of Hepatology)的論文中,說明了朱桂林與郭勁宏在發現 C 型肝炎病毒的貢獻,也提及布拉德利的協助。文章描述了霍頓實驗室在開榮公司的 7 年間,正是阿爾特另文所指出「野心十足」的研究。

以下摘要部分重點:「關鍵的工作夥伴包括了朱桂林博士、在開榮任職的同事郭勁宏博士,以及布拉德利博士,他們提供了許多 C 型肝炎黑猩猩感染模型的生物檢體。我們嘗試了許多分子生物學實驗,包括篩測數以千萬計來自細菌 cDNA 基因庫的材料,這些早期基因體的研究,讓我們雖能鑑定出許多在 C 型肝炎感染宿主時所產生的基因反應,卻沒有一個基因被鑑定是傳染病原。雖然我們的研究開拓了另一條道路,也對於 D 型肝炎病毒全基因體做出完整的分子研究分析,但很不幸的,這些都無法應用於處理 C 肝病毒的分子。

由於郭勁宏博士的貢獻,我另啟一個 cDNA 免疫篩測的盲測計畫,使用 C 肝病毒感染黑猩猩,並以細菌大量選殖 cDNA 基因庫,衍生蛋白體,再用 C 型肝炎病人的血清當做抗病毒抗體的預設來源,以進行大規模的篩測。最後,這個新的研究方法確認了傳染病的病原體,並分離出單一小的 cDNA 株,以各種分子及血清學檢驗的標準驗證,這是來自於 C 肝病毒的基因體。

而在另一篇於去(2019)年9月發表的文章中,霍頓寫道:「在 1985 年末至 1986 年初,除了繼續前述研究實驗外,我們也開始使用免疫篩測,以感染 C 型肝炎黑猩猩的肝臟及血漿所製成的 cDNA 基因庫,再用 C 型肝炎病人的血清當做抗病毒特異性抗體的預設來源,進行了大規模的篩測。雖然這種方法即使是採用功能明確的抗體也不一定會成功,而且基於 C 型肝炎已知慢性的特徵,顯示這種病原不容易激發免疫反應,我仍然決定嘗試具高失敗風險的方式。

隔壁實驗室的郭勁宏正在進行凝血第八因子的特性研究,他是這種實驗方法的熱心推動者,更是激發我嘗試實驗的主要推手。此外,布拉德利也是這個實驗策略的支持者,他也曾對另一個使用這種研究策略的研究團隊提供了黑猩猩的檢體……。在1987 年底,朱桂林、郭勁宏和我三個人都認為已鑑定出血液傳染的 C 型肝炎,並在命名的同時提出第一個專利的申請,1989 年初正式發表研究成果。」

榮耀不該只限於少數人

霍頓表示,他會接受諾貝爾獎,是因為他無法改變諾貝爾獎只頒發給 3 位受獎者的制度,他說:「只要談到給獎方式,就會將整個發現過程的氣氛搞得有點糟。」他列舉了好幾位後來參與 C 肝研究的科學家,「這些優秀的人都值得肯定。」

本文的重點不是霍頓接受獎項與否,而是要討論諾貝爾獎的一項規則:同一獎項不能同時頒發給 3 名以上的得獎者。但事實上,這項規則已是舊世代的遺跡,對於科學界不斷累積的進展幾乎不予肯定。

實際上,每個里程碑級的新發現,無可避免地立基於許多人多年的努力,即使諾貝爾委員會也在公布得獎隨附的文件中,以技術性的方式肯定後續的功勞,包括 C 型肝炎所發展出的第一個有效疫苗,其中包含數十位研究者的名字,但能站在台上接受表揚的人則僅有 3 人。 

當諾貝爾獎新聞公布時,郭勁宏表示他有點失望:「在現今以團隊為研究單位的科學而言,限制得獎人數似乎是過時的做法。」但他也進一步表示:「得獎從來不是目的,我的動機來自於有個夢想,做出不一樣的事,幫助全世界的人。我也想教育我們的孩子,對於自己感動心弦的事業,努力的投入是很重要的。」

  • 〈本文選自《科學月刊》2020 年 12 月號〉
  • 科學月刊/在一個資訊不值錢的時代中,試圖緊握那知識餘溫外,也不忘科學事實和自由價值至上的科普雜誌。

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一生可以聆聽的聲音總量是註定的?戴上你的聽力計算機!

雅文兒童聽語文教基金會_96
・2022/05/17 ・3915字 ・閱讀時間約 8 分鐘
  • 文/黃上維 聽力師|雅文兒童聽語文教基金會

「早上跑了五圈操場,晚上吃個雞排加珍奶應該還好吧……」、「昨天買了一雙限量版精品鞋,這個月就不吃晚餐了……」,生活中充滿算數題,來決定我們的生活習慣與行為,其實,在聽力學領域中,也有類似概念哦!聽的刺激不夠,聽覺系統解析的功能會逐漸衰退;聽的刺激太多,聽覺系統也會感到疲勞或損傷。到底聽多少,才能剛剛好?今天就帶你揭密聆聽的守則。

世界衛生組織(World Health Organization,WHO)統計全球已超過 5% 人口有失能性聽力損失。然而,多數聽力損失可被預防,調查發現將近 50% 的年輕人使用過高的音量聆聽個人音訊設備,約 40% 經常去娛樂場所的人(包括演唱會、運動賽事)則暴露在過久的高音量下[1]。 WHO 為此著手訂定「安全聆聽」的保健策略,如同醫師及藥師給藥時會算劑量,安全聆聽需要計算聲音暴露容許量(sound allowance)。

聽得「過久」或「過大聲」都會造成傷害

聲音是一種能量,基於相等能量原理(equal energy principle),無論能量在時間上的分佈如何,相同聲能的聲音會造成一樣的永久性聽力變化,表示「長時間聆聽較低的音量」會產生與「短時間聆聽非常的大音量」相同的影響。

WHO 提出兩種標準,均以七天作為一周期[2]。當聲音能量加倍(以 3 分貝為級距),容許的時間要減半,如下圖所示,健康成人適用一般標準;「兒童、耳毒性藥物服用史」等對噪音更為脆弱的族群則適用敏感標準,其將風險起始點下修至 75 分貝(dBA)的聲音每周聆聽 40 小時。此外,視障、認知困難者及老年人,考量聽力一旦損失,對其產生的負向影響將更大,也應選用較嚴謹的標準[3]

WHO 聲音暴露容許量。分貝越高,容許時間越少。圖/作者,製作自參考資料 2

聽起來不難嗎?生活中的聲音有多大聲

當我們在身處安靜室內,隔著一張桌子與朋友聊天時,說話音量的分貝就已經有 55-60 分貝(dBA);此時若環境變得吵雜,我們也會不自覺提高說話音量,分貝來到 65 分貝,如此可見生活中的大聲音是無所不在。美國 3M 公司團隊針對超過 1700 種職業、娛樂、社區等噪音源進行實際量測或整理文獻,發表了各項分貝數值[4],本文整理生活常見情境,並將分貝範圍達 75 分貝以上者,標為警示音量。

常見聲音音量分布。淺色底表示範圍,深色底表示平均值。圖/作者,製作自參考資料 4

現在我們來將分貝數對應 WHO 的「成人聲音暴露容許量」,以果汁攪拌機為例,平均音量是 82 分貝,一周應避免超過 25 小時的從旁聆聽,這似乎是件輕鬆的事!(除非你家開果汁店那就另當別論);然而交通機車噪音平均達到 98 分貝,一周應避免超過 40 分鐘的騎乘,對被譽為「機車王國」的台灣而言,似乎就沒有那麼容易。

隱形聽力殺手:環境噪音及娛樂噪音

交通機車噪音除了來自周遭車輛與自體引擎外,氣流吹向安全帽框所產生的風切聲(wind noise)也是一來源,因此噪音量與車速、安全帽種類都有關。早在 30 年前就有研究發現,當騎乘車速約莫每小時 50 公里,佩戴全罩式安全帽的耳邊噪音量較高,為 95 分貝、佩戴 3/4 罩安全帽的耳邊噪音量較低,為 89 分貝;隨著車速提高至約莫 80 公里,兩者分別上升至 103、98 分貝(Ross B.C. , 1989)。看來,機車族不僅要思考哪種安全帽可以保護頭部安全,還得思考該如何在騎車時也保護耳朵的健康。

騎個車也可能會讓自己過度暴露在噪音中?圖/pexels

此外,隨著 3C 產品與藍芽技術推層出新,聽穿戴科技(hearable tech)結合音樂通話、健康追蹤、導航等需求,已成為「人耳兩機」的時尚趨勢,但常見智慧型手機連接耳機的最大輸出音量高達 113.1 分貝[6],當我們使用耳機聆聽,更應當留意音量大小,特別是周遭環境較吵雜時,若為了蓋過捷運、鐵路等交通噪音而不自覺加大音量,結果恐怕得不償失。

「相等能量原理」不是算命神器,你的聽力也要靠自己努力

噪音性聽損實為多重致因、複雜表徵的疾病,不單與聲音大小有關,也不單只損害「察覺」聲音的能力。首先是個體的易感性(susceptibility),基因變異或高血脂將使個人對噪音的暴露更脆弱,而營養均衡的飲食或自體生成的熱休克蛋白(能維持細胞活性、幫助細胞修復的蛋白質)則可提高個人的保護力[7][8];再者是細胞損傷的針對性,噪音導致的暫時性聽損雖有機會恢復,但長期來看恐加速與老化相關的聽損,且噪音對聽覺神經結構的破壞,將使「分辨」聲音的能力也退步[9]。因此雖單靠相等能量原理難以完美詮釋終身的噪音危害,但作為基礎的估算仍有其價值。

善用工具!落實安全聆聽

為了盡可能減少噪音性聽損的風險,許多防音防護具(hearing protection devices)已經上市,除了一般通用的耳塞、耳罩,依照不同款式與材質、正確配戴與否,所能帶來的噪音衰減評比值(Noise Reduction Rating,NRR)在 0-35 分貝間[10];臺灣亦有不少助聽器公司,能由專業聽力師為我們取下專屬耳型(ear impression),再製作成客製化耳塞,更貼合個人的耳道以提高舒適。

在特殊製防音具中,分為基於音量水平(level-dependent)或基於頻率均等的衰減(uniform attenuation)。音量水平僅針對高音量衰減,而能保留安靜情境中較低音量的語音溝通需求,通常可應用在營造、紡織、航空等高噪職業。簡單來說,這樣的技術可以過濾機械運作時產生的大聲噪音,讓作業員較輕鬆聽到其他同事的說話聲。均等的衰減技術則考慮傳統耳塞對高頻率音的衰減大於低頻率音,因此在設計上利用聲學特性對高頻音產生額外共振,這樣就能留有貼近原音的清晰音質,可供音樂家、音響工程師,及講求高音質的大眾使用[11]

客製化防噪耳塞,結合內部音管做濾音功能,預期能達到頻率均等的衰減。圖/作者

人人在手的安全聆聽幫手

響應 WHO 與國際電信聯盟(International Telecommunication Union)在 2019 年提出的安全聆聽設備標準[2],許多手機與耳機製造商已開始著手在軟硬體端導入 WHO 的聆聽標準,可由「設定」內的「聲音與觸覺回饋/音效與震動」或下載應用程式做設定,功能雖因廠牌有異,但多涵蓋下述項目:

  1. 耳機高音量通知:當聆聽超過聲音累積允許量時發出通知提醒。
  2. 降低耳機高音量:選定設備最高音量限制,系統會分析耳機音訊並降低任何超出的音訊。
  3. 即刻檢視耳機音量:在聆聽音訊時,查看當前的音量變化。
  4. 個人化音訊調節:輸入專屬的聽力圖,系統能根據個人在不同頻率的聽力程度客製化調整音訊,使聆聽感受更清晰,或許你就能稍微調降整體音量,延長聆聽的允許時間。
  5. 累積耳機音量:部分根據耳道聲學,自動計算一段時間的耳內音量,標示使用狀況屬於正常或大聲;或將聲音暴露容許量以百分比告知每日/每周聆聽的餘額。
  6. 累積環境音量:自動計算一段時間的環境音量,標示正常或大聲;或將聲音暴露容許量以百分比告知每日/每周接觸的餘額。
為了一生的聽覺健康,記得落實安全聆聽的守則。圖/pexels

噪音對健康的影響不止於聽覺,也與睡眠障礙、新陳代謝與心血管疾病、兒童的認知表現下降有關[12]。因此不論先天的聽力基礎如何,聽力保健是人人都要關心的健康議題。大家不妨現在就拿起手機與耳機、開始設定,讓智慧 3C 發揮「智慧生活」的價值,協助你我「落實安全聆聽」吧!

參考資料

  1. World Health Organization. (2021). World Report on Hearing, 40,65. Available at:https://www.who.int/publications/i/item/world-report-on-hearing
  2. World Health Organization. (2019). Safe listening devices and systems: a WHO-ITU standard, 15-16. Available at:https://www.who.int/publications/i/item/9789241515276
  3. Berglund, Birgitta, Lindvall, Thomas, Schwela, Dietrich H & World Health Organization. Occupational and Environmental Health Team. (‎1999)‎. Guidelines for community noise, 35. Available at:https://apps.who.int/iris/handle/10665/66217
  4. Elliott H. Berger, Rick Neitzel, & Cynthia A. Kladden. 3M Personal Safety Division. (2015). Noise Navigator: Sound Level Database, 39-46 Available at:https://multimedia.3m.com/mws/media/888553O/noise-navigator-sound-level-hearing-protection-database.pdf
  5. Ross B. C. (1989). Noise exposure of motorcyclists. The Annals of occupational hygiene, 33(1), 123–127. https://doi.org/10.1093/annhyg/33.1.123
  6. Kim, G., & Han, W. (2018). Sound pressure levels generated at risk volume steps of portable listening devices: types of smartphone and genres of music. BMC public health, 18(1), 481. https://doi.org/10.1186/s12889-018-5399-4
  7. Le, T. N., Straatman, L. V., Lea, J., & Westerberg, B. (2017). Current insights in noise-induced hearing loss: a literature review of the underlying mechanism, pathophysiology, asymmetry, and management options. Journal of otolaryngology – head & neck surgery, 46(1), 41. https://doi.org/10.1186/s40463-017-0219-x 
  8. 張寧家(2011)。 影響台灣勞工噪音性聽力障礙易感性相關因子之研究。高雄醫學大學醫學研究所博士學位論文。 
  9. Wu, P. Z., O’Malley, J. T., de Gruttola, V., & Liberman, M. C. (2021). Primary Neural Degeneration in Noise-Exposed Human Cochleas: Correlations with Outer Hair Cell Loss and Word-Discrimination Scores. The Journal of neuroscience, 41(20), 4439–4447. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.3238-20.2021
  10. Centers for Disease Control and Prevention, USA. (December 11, 2018). How Do I Prevent Hearing Loss from Loud Noise? Retrieved from https://www.cdc.gov/nceh/hearing_loss/how_do_i_prevent_hearing_loss.html
  11. Patricia A. Niquette. (Mar 7, 2007). Uniform Attenuation Hearing Protection Devices. Retrieved from https://hearingreview.com/hearing-products/uniform-attenuation-hearing-protection-devices
  12. Basner, M., Babisch, W., Davis, A., Brink, M., Clark, C., Janssen, S., & Stansfeld, S. (2014). Auditory and non-auditory effects of noise on health. Lancet, 383(9925), 1325–1332. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(13)61613-X

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