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從寄生到互利

科學月刊_96
・2012/07/16 ・4544字 ・閱讀時間約 9 分鐘 ・SR值 550 ・八年級
寄生蟲將其一生的大多數時間居住在宿主或寄主上,造成被寄生動物的危害。
但若從長久演化眼光來看,寄生蟲需要與寄主同舟共濟,一齊生存。

文 / 程樹德

《詩經》魏風有〈碩鼠〉一詩,「碩鼠碩鼠, 無食我黍,三歲貫女,莫我肯顧,逝將去女,適彼樂土」。婉約的詩人將壞統治者比喻做大肥鼠,雖長年供養著牠,但牠不肯為人民謀福利,只好離開肥鼠到理想的新樂土去。現代歷史學者麥克尼爾(W. McNeil)寫他名著《瘟疫與人》時,也幽默地將病原稱為微寄生蟲,將暴虐的掌權者稱為「巨寄生蟲」。

寄生蟲上身

不管是微寄生蟲或巨寄生蟲,被利用的生物總要用某些方法來祛除寄生蟲,例如動植物群體會以突變方式產生抵抗力,以防止寄生蟲上身。縱使寄主擺脫不了寄生蟲,寄生蟲會因長遠利益,不會陷寄主於劣勢,因為一旦寄主不能在天擇中生存,寄生蟲自然也被淘汰。故從長久演化眼光來看,寄生蟲畢竟需要與寄主同舟共濟,一齊生存。

圖一:依照科學家馬古里斯所提倡的內共生理論,粒線體(A)和葉綠體(B),很早前皆是獨立生存的細菌,大約在17 億 ~20 億年前,進入真核細胞的細胞質內。

最經典的例子,是有核細胞內的兩種胞器,粒線體和葉綠體。依照科學家馬古里斯(Lynn Margulis, 1938~2011)所提倡的內共生理論,這兩種小胞器,很早前皆是獨立生存的細菌,大約在17億~20億年前,進入真核細胞的細胞質內。再經共同演化過程後,原粒線體為細胞提供呼吸的能力,原葉綠體讓細胞捕捉光能,這兩種能力,大大拓展了真核細胞的生存能力,進而促進多細胞生物的演化。

但進入細胞的細菌,並不只限於粒線體和葉綠體。近90年前(西元1924年),渥巴赫(S.Burt Wolbach)及赫提許(Marshall Hertig)從庫蚊(Culex pipientis)體內,發現了類似立克次菌(rickettsia)的細菌。12年後賀氏將之申報為新種新屬,命名為渥倍奇菌(Wolbachia pipientis)。其後不曾引發學者的興趣,直到1971年,在洛杉磯加州大學的嚴珍妮(Janice Yen)及巴爾(A.R.Barr)發現,雌庫蚊若沒被渥倍奇菌感染,它的卵在受精後,會被受菌感染的雄蚊精子所殺死,這奇怪現象稱「細胞質不相容性」(cytoplasmic incompatibility)。1990年,加州大學河濱分校的史陶塞莫(R. Stouthamer)發現渥倍奇菌能讓某些昆蟲進行孤雌生殖,即不需要有雄性的參與,就能雌生雌,一代代傳衍下去。這兩個稀奇現象,大大挑動了學者的興趣,使這渥倍奇菌成了研究的寵兒。

渥倍奇菌

圖二:在一個染色的寄生蜂卵裡,可 見到渥倍奇菌(較亮處)寄生於其中。

經過這二十多年的研究,研究學者知道渥倍奇菌普遍存於昆蟲內,經過統計分析,它可能感染了65%以上的昆蟲之種;另外也能感染其他節肢動物,如、蜘蛛、蠍子及等足目(Isopods),以及線蟲中的絲蟲(Filarial nematode),使它成為粒線體及葉綠體外,最廣泛的細胞內共生菌。

由於現代DNA定序能力突飛猛進,兩株渥倍奇菌的全基因體核酸順序已被訂出,均只有一百多萬鹼基對,算是頗短的。在立克次菌這一目,基因體都不大,在80~210萬之間,這狀況是否因它們長期寄生細胞內,而有縮減之勢?渥倍奇DNA含有許多重複序列、病毒痕跡以及跳躍基因,但沒有保留完整的管家基因(housekeeping genes),即幫助它們在營養上,較能獨立生存的基因。這是否意味,它們已完全放棄了胞外生長的能力呢?至少目前,沒人能在培養皿內,不加昆蟲細胞,而能讓它生長,這也使研究略為困難。

扭曲寄主生殖能力

渥倍奇菌善於扭曲寄主的生殖能力,其「細胞質不相容性」是首先被發現的。現今的理論假設,渥倍奇菌先改變精子形成過程的某些步驟,而精子須進入被同種菌感染的未受精卵之後,方能擺脫前一個改變;若精子進了沒感染之卵,或受不同種菌感染的卵,則卵不能發育而死。

菌何以下此毒手,害了自己寄主的精子?它不能與別菌和平共存嗎?原來渥倍奇菌不能承載於精子上,卻能住在卵子內,這就可以由「競爭」或「自私」立場來解釋了。菌既無法由精子散播,反倒能以它為毒餌,破壞同一寄主族群內,其他雌寄主的生存機會,間接促進同種細菌所寄生的雌昆蟲的生存競爭能力,這真是了不起的巧詐呢!

雖然我們對菌這項分子機制的操作方法,尚不明瞭,但從細胞學階層分析中,倒有了較可信的理論。渥倍奇菌似可在延緩精子形成時,有絲分裂的過程,使其核內染色體沒有緊縮,而一旦受精後,雌核與雄核分裂因不同調,以致死亡。

第二項對生殖的扭曲,是「孤雌生殖」,即受菌感染的雌寄主,卵不必受精,即能發育為雌幼蟲。從演化邏輯言之,這很符合菌的生存利益,既然雌寄主要花不少精力尋找配偶,何不改變它為無性生殖呢?是以菌似乎能使減數分裂失敗,造成未受精卵內,已有雙套染色體,就可直接發育。

第三項對寄主的改造,是「變雄為雌」。既然雄寄主難以當散播媒介,何不將之變性呢?這現象先發現於等足目的動物內。細菌可寄生於雄性腺內,使之肥大而喪失功能,進而讓寄主發育成雌性,而在菌所感染的鱗翅目及半翅目昆蟲內,菌似乎干涉性別決定過程,讓昆蟲向雌性發育。

第四項能力是「殺死雄性」。從菌的利益來說,雌後代價值高於雄後代,故讓寄主生出全雌的後代,有較大好處。當初研究人員從鱗翅目這一昆蟲(Ostrinia scapulalis)發現全雌的後代時,以為這是菌變雄為雌的把戲(前述第三項能力),但當用四環素餵雌寄主,以除掉渥倍奇菌後,雌寄主所生一窩幼蟲,全是雄性,這就與第三項現象不符合了,因若為第三項現象,則菌被清除後,該是雌雄兼具呢!仔細研究後,方知有菌寄生時,雄卵先雌化,再死亡;而無菌時,雌卵在發育成幼蟲時都死了。這是致死性的雌化現象。

傳染方式

由於渥倍奇菌能造成廣泛的感染,以致進入百萬種以上昆蟲內。究竟它如何傳染呢?由於它不能在細胞外生長,直接取菌注入昆蟲卵內,是實驗室內可行的方法;在大自然中,寄生蜂或許是傳播細菌的媒介之一,它的產卵管可像注射針一般,將細菌由一種昆蟲,帶入另一種蟲子。此外,研究者也發現,在實驗室技術下,目前雖然沒法讓細菌脫離細胞而獨立生長,但在室溫下,分離出來的細菌仍能存活一週以上。這種堅韌的存活力,或能讓細菌有他種傳染方式,如昆蟲間打鬥或相食,細菌可由口或傷口進入;如細菌沾附植物上,或許能被昆蟲食入?

細菌一旦進入寄主,渥倍奇菌怎樣行動呢?佛里曼等人(Frydman, et al.)曾將菌注入成年黑腹果蠅(Drosophila melanogaster)體內,再追蹤其去向。發現菌能進入卵巢,先集中於體幹細胞的養護細胞(somatic stem cell niche, SSCN)內,這些細胞位於幹細胞旁,負責支撐幹細胞的增殖,而幹細胞則有分裂能力,可補充耗損的體細胞,細菌從這一據點,進入體幹細胞及生殖幹細胞(germline stem cell),最後進入發育中的卵細胞,由此進入寄主的後代子女中。

過往二十多年,對渥倍奇菌的熱烈研究,一方面基於好奇心,希望知道它如何扭曲寄主的生殖,另一方面也頗具實用價值,例如絲蟲能引發人類的象人症(elephantiasis)。此症是因大量絲蟲堵塞了淋巴系統的體液回流,造成巨大的睪丸、臀部或大腿。而渥倍奇菌所呈現的蛋白質,或許就是引發發炎反應的嫌犯,由於長久的共同演化,絲蟲要依賴菌方能生存,故用抗生素除菌,成了治療絲蟲症的新方向。

渥倍奇菌能造成寄主生殖障礙,也成了控制害蟲族群的可能方法。這原理與以前曾施行過的,釋放大量不孕雄性昆蟲,以與野生雄蟲競爭交配,進而降低族群內子代個體數目的「生物防治法」(biological control)頗為相似。此外能傳播登革熱病毒的伊蚊(Aedes)也有共生的渥倍奇菌,有人設法除掉菌,以促蚊子速死,讓它來不及傳播病毒。

從寄生到互利共生

圖三:卵巢枝的最頂端, 形狀像長了尖尾巴的俄羅斯娃娃。

寄生蟲在長期演化過程中,能否漸變成互利共生,仍是演化生物學者關懷的問題。渥倍奇菌與昆蟲,正是很好的研究材料。西元2007年,以澳洲墨爾本大學的威克絲(A. R.Weeks)帶頭的團隊報告指出,只需20年時間,就能觀察到「渥倍奇菌由寄生,向互利共生演化」。

1986年霍夫曼發現,加州南部的一種擬果蠅(D. simulans)有此菌寄生,也有細胞質不相容現象;後續威克絲發現,原來受感染族群,只限於加州南部之得哈洽彼橫斷山脈以南(Tehachapi Range),但向北移動速度頗快,10年內北進700公里,現已廣泛存於北美大陸各擬果蠅的族群內。在1980年代,菌寄生後,使雌蠅產卵數降低了15~20%,表示這是對個體生殖有害之寄生現象。而它仍能擴充感染率,就因菌有一個殺手,即前述第一項現象,讓沒被感染的雌蠅失去所有子代,進而擴充受感染蠅在下一代族群中的比例。

威氏於2002及2004年收集加州爾灣(Irvine)及河邊兩地多株的野生果蠅,養於實驗室中,並用抗生素殺滅渥倍奇菌,建立無菌果蠅族群。接著測量有菌或無菌雌蠅,在5天及10天內的產卵數,並予統計分析。威氏發現2002年及2004年的野生受感染雌蠅,平均產卵率已高出未受感染蠅10%。

短短二十年內,由有害的寄主,變為有利的共生,且其產卵率差異達25~30%,是很驚人的,細菌怎麼來操縱雌蠅呢?在細胞階層的運作,2011年由波士頓大學佛里曼領導之團隊揭密。

這個團隊先前用顯微鏡觀察黑腹果蠅的卵巢, 發現菌集中在體幹細胞之養護細胞(somatic stem cell niche, SSCN)中,這是支撐體幹細胞分裂的支持細胞,正如人類的濾泡細胞團團圍繞著發育之中的卵細胞,幫助它儲存大量養分。

我們得先知道卵巢的細部結構,想像有兩隻「佛手」,其果蒂端由一隻丫型管連在一齊,丫型管即輸卵管,其底部就是卵從母體擠出來的端點。佛手的每一根指頭,叫做小卵巢(ovariole)或卵巢枝(germarium),由一連串不同發育過程的卵細胞,及其養護細胞所構成。其指頭最頂端,像是長了尖尾巴的俄羅斯娃娃(圖三)。這娃娃的尾巴是生殖幹細胞的養護細胞(germline stem cell niche, GSCN),這些細胞支持其頂部的生殖幹細胞(germline stem cell)分裂,生殖幹細胞就位於俄羅斯娃娃的臀部。當生殖幹細胞分裂後,其一仍當幹細胞,另一進行分化,準備變成卵子。位於俄羅斯娃娃腰部外圈的體幹細胞也大量分裂,造成濾泡細胞,包裹住發育中的卵細胞,形成卵室(egg chamber)。卵室因堆積卵黃而增大,成了俄羅斯娃娃的頭部,頭部再擴大就脫離娃娃,成卵圓形卵室,最後成熟為卵,經由丫型輸卵管排出。

佛氏團隊用毛里秀斯果蠅(D. mauritiana)當研究材料,發現其受感染雌蠅產卵數,竟為未感染者4倍,這麼大的差異,遠超過威克絲的野生擬果蠅(D. simulans)。他們細查其卵巢,見細菌也聚集在生殖幹細胞之養護細胞內,是否細菌能操控這些細胞,進而促進生殖幹細胞的分裂頻率呢?為回答這問題,他們用三種生物化學指標來測其分裂活動,其一是磷酸組蛋白(phospho-histone H3)的抗體,這種蛋白存於進行有絲分裂之細胞中;其二是核酸DNA合成指標,溴尿嘧啶;其三是融合體(fusome),這是像驚嘆號形狀的細胞器官,只存於生殖幹細胞內。三種指標都顯示,被菌感染的卵巢,生殖幹細胞分裂活動,兩倍於未感染者。

另外兩倍的產卵能力來自何處?在俄羅斯娃娃腰部, 另有強烈細胞凋亡活動(apoptosis),以調節卵的生產量。佛氏團隊用生化方法,測凋亡的活性,發現被感染之俄羅斯娃娃腰部,細胞凋亡降低了2倍左右。

在細胞階層,這項新研究指出,菌促進生殖細胞分裂,並降低其凋亡,能讓被感染雌蠅,生出4倍量的卵。

演化的推理,與政治推理相似,即「誰得利?」(Cui Bono),微寄生蟲接受了這演化邏輯,由寄生到互利。「巨寄生蟲」們,也該有此體會,努力的創造利益,讓被寄生者活得好些!

參考資料

Fast, E.M. et al., Wolbachia enhance Drosophila Stem Cell proliferation and target the Germline Stem Cell Niche, Science, Vol. 334: 990-992, 2011.

程樹德,任教陽明大學微免所

原文發表於科學月刊第四十三卷第六期

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揭開人體的基因密碼!——「基因定序」是實現精準醫療的關鍵工具

科技魅癮_96
・2021/11/16 ・1998字 ・閱讀時間約 4 分鐘

為什麼有些人吃不胖,有些人沒抽菸卻得肺癌,有些人只是吃個感冒藥就全身皮膚紅腫發癢?這一切都跟我們的基因有關!無論是想探究生命的起源、物種間的差異,乃至於罹患疾病、用藥的風險,都必須從了解基因密碼著手,而揭開基因密碼的關鍵工具就是「基因定序」技術。

揭開基因密碼的關鍵工具就是「基因定序」技術。圖/科技魅癮提供

基因定序對人類生命健康的意義

在歷史上,DNA 解碼從 1953 年的華生(James Watson)與克里克(Francis Crick)兩位科學家確立 DNA 的雙螺旋結構,闡述 DNA 是以 4 個鹼基(A、T、C、G)的配對方式來傳遞遺傳訊息,並逐步發展出許多新的研究工具;1990 年,美國政府推動人類基因體計畫,接著英國、日本、法國、德國、中國、印度等陸續加入,到了 2003 年,人體基因體密碼全數解碼完成,不僅是人類探索生命的重大里程碑,也成為推動醫學、生命科學領域大躍進的關鍵。原本這項計畫預計在 2005 年才能完成,卻因為基因定序技術的突飛猛進,使得科學家得以提前完成這項壯舉。

提到基因定序技術的發展,早期科學家只能測量 DNA 跟 RNA 的結構單位,但無法排序;直到 1977 年,科學家桑格(Frederick Sanger)發明了第一代的基因定序技術,以生物化學的方式,讓 DNA 形成不同長度的片段,以判讀測量物的基因序列,成為日後定序技術的基礎。為了因應更快速、資料量更大的基因定序需求,出現了次世代定序技術(NGS),將 DNA 打成碎片,並擴增碎片到可偵測的濃度,再透過電腦大量讀取資料並拼裝序列。不僅更快速,且成本更低,讓科學家得以在短時間內讀取數百萬個鹼基對,解碼許多物種的基因序列、追蹤病毒的變化行蹤,也能用於疾病的檢測、預防及個人化醫療等等。

在疾病檢測方面,儘管目前 NGS 並不能找出全部遺傳性疾病的原因,但對於改善個體健康仍有積極的意義,例如:若透過基因檢測,得知將來罹患糖尿病機率比別人高,就可以透過健康諮詢,改變飲食習慣、生活型態等,降低發病機率。又如癌症基因檢測,可分為遺傳性的癌症檢測及癌症組織檢測:前者可偵測是否有單一基因的變異,導致罹癌風險增加;後者則針對是否有藥物易感性的基因變異,做為臨床用藥的參考,也是目前精準醫療的重要應用項目之一。再者,基因檢測後續的生物資訊分析,包含基因序列的註解、變異位點的篩選及人工智慧評估變異點與疾病之間的關聯性等,對臨床醫療工作都有極大的助益。

基因定序有助於精準醫療的實現。圖/科技魅癮提供

建立屬於臺灣華人的基因庫

每個人的基因背景都不同,而不同族群之間更存在著基因差異,使得歐美國家基因庫的資料,幾乎不能直接應用於亞洲人身上,這也是我國自 2012 年發起「臺灣人體生物資料庫」(Taiwan biobank),希望建立臺灣人乃至亞洲人的基因資料庫的主因。而 2018 年起,中央研究院與全臺各大醫院共同發起的「臺灣精準醫療計畫」(TPMI),希望建立臺灣華人專屬的基因數據庫,促進臺灣民眾常見疾病的研究,並開發專屬華人的基因型鑑定晶片,促進我國精準醫療及生醫產業的發展。

目前招募了 20 萬名臺灣人,這些民眾在入組時沒有被診斷為癌症患者,超過 99% 是來自中國不同省分的漢族移民人口,其中少數是臺灣原住民。這是東亞血統個體最大且可公開獲得的遺傳數據庫,其中,漢族的全部遺傳變異中,有 21.2% 的人攜帶遺傳疾病的隱性基因;3.1% 的人有癌症易感基因,比一般人罹癌風險更高;87.3% 的人有藥物過敏的基因標誌。這些訊息對臨床診斷與治療都相當具實用性,例如:若患者具有某些藥物不良反應的特殊基因型,醫生在開藥時就能使用替代藥物,避免病人服藥後產生嚴重的不良反應。

基因時代大挑戰:個資保護與遺傳諮詢

雖然高科技與大數據分析的應用在生醫領域相當熱門,但有醫師對於研究結果能否運用在臨床上,存在著道德倫理的考量,例如:研究用途的資料是否能放在病歷中?個人資料是否受到法規保護?而且技術上各醫院之間的資料如何串流?這些都需要資通訊科技(ICT)產業的協助,而醫師本身相關知識的訓練也需與時俱進。對醫院端而言,建議患者做基因檢測是因為出現症狀,希望找到原因,但是如何解釋以及病歷上如何註解,則是另一項重要議題。

從人性觀點來看,在技術更迭演進的同時,對於受測者及其家人的心理支持及社會資源是否相應產生?回到了解病因的初衷,在知道自己體內可能有遺傳疾病的基因變異時,家庭成員之間的情感衝擊如何解決、是否有對應的治療方式等,都是值得深思的議題,也是目前遺傳諮詢門診中會詳細解說的部分。科技的初衷是為了讓人類的生活變得更好,因此,基因檢測如何搭配專業的遺傳諮詢系統,以及法規如何在科學發展與個資保護之間取得平衡,將是下一個基因時代的挑戰。

更多內容,請見「科技魅癮」:https://charmingscitech.pse.is/3q66cw

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《科技魅癮》的前身為1973年初登場的《科學發展》月刊,每期都精選1個國際關注的科技議題,邀請1位國內資深學者擔任客座編輯,並訪談多位來自相關領域的科研菁英,探討該領域在臺灣及全球的研發現況及未來發展,盼可藉此增進國內研發能量。 擋不住的魅力,戒不了的讀癮,盡在《科技魅癮》