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從寄生到互利

科學月刊_96
・2012/07/16 ・4544字 ・閱讀時間約 9 分鐘 ・SR值 550 ・八年級

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寄生蟲將其一生的大多數時間居住在宿主或寄主上,造成被寄生動物的危害。
但若從長久演化眼光來看,寄生蟲需要與寄主同舟共濟,一齊生存。

文 / 程樹德

《詩經》魏風有〈碩鼠〉一詩,「碩鼠碩鼠, 無食我黍,三歲貫女,莫我肯顧,逝將去女,適彼樂土」。婉約的詩人將壞統治者比喻做大肥鼠,雖長年供養著牠,但牠不肯為人民謀福利,只好離開肥鼠到理想的新樂土去。現代歷史學者麥克尼爾(W. McNeil)寫他名著《瘟疫與人》時,也幽默地將病原稱為微寄生蟲,將暴虐的掌權者稱為「巨寄生蟲」。

寄生蟲上身

不管是微寄生蟲或巨寄生蟲,被利用的生物總要用某些方法來祛除寄生蟲,例如動植物群體會以突變方式產生抵抗力,以防止寄生蟲上身。縱使寄主擺脫不了寄生蟲,寄生蟲會因長遠利益,不會陷寄主於劣勢,因為一旦寄主不能在天擇中生存,寄生蟲自然也被淘汰。故從長久演化眼光來看,寄生蟲畢竟需要與寄主同舟共濟,一齊生存。

圖一:依照科學家馬古里斯所提倡的內共生理論,粒線體(A)和葉綠體(B),很早前皆是獨立生存的細菌,大約在17 億 ~20 億年前,進入真核細胞的細胞質內。

最經典的例子,是有核細胞內的兩種胞器,粒線體和葉綠體。依照科學家馬古里斯(Lynn Margulis, 1938~2011)所提倡的內共生理論,這兩種小胞器,很早前皆是獨立生存的細菌,大約在17億~20億年前,進入真核細胞的細胞質內。再經共同演化過程後,原粒線體為細胞提供呼吸的能力,原葉綠體讓細胞捕捉光能,這兩種能力,大大拓展了真核細胞的生存能力,進而促進多細胞生物的演化。

但進入細胞的細菌,並不只限於粒線體和葉綠體。近90年前(西元1924年),渥巴赫(S.Burt Wolbach)及赫提許(Marshall Hertig)從庫蚊(Culex pipientis)體內,發現了類似立克次菌(rickettsia)的細菌。12年後賀氏將之申報為新種新屬,命名為渥倍奇菌(Wolbachia pipientis)。其後不曾引發學者的興趣,直到1971年,在洛杉磯加州大學的嚴珍妮(Janice Yen)及巴爾(A.R.Barr)發現,雌庫蚊若沒被渥倍奇菌感染,它的卵在受精後,會被受菌感染的雄蚊精子所殺死,這奇怪現象稱「細胞質不相容性」(cytoplasmic incompatibility)。1990年,加州大學河濱分校的史陶塞莫(R. Stouthamer)發現渥倍奇菌能讓某些昆蟲進行孤雌生殖,即不需要有雄性的參與,就能雌生雌,一代代傳衍下去。這兩個稀奇現象,大大挑動了學者的興趣,使這渥倍奇菌成了研究的寵兒。

渥倍奇菌

圖二:在一個染色的寄生蜂卵裡,可 見到渥倍奇菌(較亮處)寄生於其中。

經過這二十多年的研究,研究學者知道渥倍奇菌普遍存於昆蟲內,經過統計分析,它可能感染了65%以上的昆蟲之種;另外也能感染其他節肢動物,如、蜘蛛、蠍子及等足目(Isopods),以及線蟲中的絲蟲(Filarial nematode),使它成為粒線體及葉綠體外,最廣泛的細胞內共生菌。

由於現代DNA定序能力突飛猛進,兩株渥倍奇菌的全基因體核酸順序已被訂出,均只有一百多萬鹼基對,算是頗短的。在立克次菌這一目,基因體都不大,在80~210萬之間,這狀況是否因它們長期寄生細胞內,而有縮減之勢?渥倍奇DNA含有許多重複序列、病毒痕跡以及跳躍基因,但沒有保留完整的管家基因(housekeeping genes),即幫助它們在營養上,較能獨立生存的基因。這是否意味,它們已完全放棄了胞外生長的能力呢?至少目前,沒人能在培養皿內,不加昆蟲細胞,而能讓它生長,這也使研究略為困難。

扭曲寄主生殖能力

渥倍奇菌善於扭曲寄主的生殖能力,其「細胞質不相容性」是首先被發現的。現今的理論假設,渥倍奇菌先改變精子形成過程的某些步驟,而精子須進入被同種菌感染的未受精卵之後,方能擺脫前一個改變;若精子進了沒感染之卵,或受不同種菌感染的卵,則卵不能發育而死。

菌何以下此毒手,害了自己寄主的精子?它不能與別菌和平共存嗎?原來渥倍奇菌不能承載於精子上,卻能住在卵子內,這就可以由「競爭」或「自私」立場來解釋了。菌既無法由精子散播,反倒能以它為毒餌,破壞同一寄主族群內,其他雌寄主的生存機會,間接促進同種細菌所寄生的雌昆蟲的生存競爭能力,這真是了不起的巧詐呢!

雖然我們對菌這項分子機制的操作方法,尚不明瞭,但從細胞學階層分析中,倒有了較可信的理論。渥倍奇菌似可在延緩精子形成時,有絲分裂的過程,使其核內染色體沒有緊縮,而一旦受精後,雌核與雄核分裂因不同調,以致死亡。

第二項對生殖的扭曲,是「孤雌生殖」,即受菌感染的雌寄主,卵不必受精,即能發育為雌幼蟲。從演化邏輯言之,這很符合菌的生存利益,既然雌寄主要花不少精力尋找配偶,何不改變它為無性生殖呢?是以菌似乎能使減數分裂失敗,造成未受精卵內,已有雙套染色體,就可直接發育。

第三項對寄主的改造,是「變雄為雌」。既然雄寄主難以當散播媒介,何不將之變性呢?這現象先發現於等足目的動物內。細菌可寄生於雄性腺內,使之肥大而喪失功能,進而讓寄主發育成雌性,而在菌所感染的鱗翅目及半翅目昆蟲內,菌似乎干涉性別決定過程,讓昆蟲向雌性發育。

第四項能力是「殺死雄性」。從菌的利益來說,雌後代價值高於雄後代,故讓寄主生出全雌的後代,有較大好處。當初研究人員從鱗翅目這一昆蟲(Ostrinia scapulalis)發現全雌的後代時,以為這是菌變雄為雌的把戲(前述第三項能力),但當用四環素餵雌寄主,以除掉渥倍奇菌後,雌寄主所生一窩幼蟲,全是雄性,這就與第三項現象不符合了,因若為第三項現象,則菌被清除後,該是雌雄兼具呢!仔細研究後,方知有菌寄生時,雄卵先雌化,再死亡;而無菌時,雌卵在發育成幼蟲時都死了。這是致死性的雌化現象。

傳染方式

由於渥倍奇菌能造成廣泛的感染,以致進入百萬種以上昆蟲內。究竟它如何傳染呢?由於它不能在細胞外生長,直接取菌注入昆蟲卵內,是實驗室內可行的方法;在大自然中,寄生蜂或許是傳播細菌的媒介之一,它的產卵管可像注射針一般,將細菌由一種昆蟲,帶入另一種蟲子。此外,研究者也發現,在實驗室技術下,目前雖然沒法讓細菌脫離細胞而獨立生長,但在室溫下,分離出來的細菌仍能存活一週以上。這種堅韌的存活力,或能讓細菌有他種傳染方式,如昆蟲間打鬥或相食,細菌可由口或傷口進入;如細菌沾附植物上,或許能被昆蟲食入?

細菌一旦進入寄主,渥倍奇菌怎樣行動呢?佛里曼等人(Frydman, et al.)曾將菌注入成年黑腹果蠅(Drosophila melanogaster)體內,再追蹤其去向。發現菌能進入卵巢,先集中於體幹細胞的養護細胞(somatic stem cell niche, SSCN)內,這些細胞位於幹細胞旁,負責支撐幹細胞的增殖,而幹細胞則有分裂能力,可補充耗損的體細胞,細菌從這一據點,進入體幹細胞及生殖幹細胞(germline stem cell),最後進入發育中的卵細胞,由此進入寄主的後代子女中。

過往二十多年,對渥倍奇菌的熱烈研究,一方面基於好奇心,希望知道它如何扭曲寄主的生殖,另一方面也頗具實用價值,例如絲蟲能引發人類的象人症(elephantiasis)。此症是因大量絲蟲堵塞了淋巴系統的體液回流,造成巨大的睪丸、臀部或大腿。而渥倍奇菌所呈現的蛋白質,或許就是引發發炎反應的嫌犯,由於長久的共同演化,絲蟲要依賴菌方能生存,故用抗生素除菌,成了治療絲蟲症的新方向。

渥倍奇菌能造成寄主生殖障礙,也成了控制害蟲族群的可能方法。這原理與以前曾施行過的,釋放大量不孕雄性昆蟲,以與野生雄蟲競爭交配,進而降低族群內子代個體數目的「生物防治法」(biological control)頗為相似。此外能傳播登革熱病毒的伊蚊(Aedes)也有共生的渥倍奇菌,有人設法除掉菌,以促蚊子速死,讓它來不及傳播病毒。

從寄生到互利共生

圖三:卵巢枝的最頂端, 形狀像長了尖尾巴的俄羅斯娃娃。

寄生蟲在長期演化過程中,能否漸變成互利共生,仍是演化生物學者關懷的問題。渥倍奇菌與昆蟲,正是很好的研究材料。西元2007年,以澳洲墨爾本大學的威克絲(A. R.Weeks)帶頭的團隊報告指出,只需20年時間,就能觀察到「渥倍奇菌由寄生,向互利共生演化」。

1986年霍夫曼發現,加州南部的一種擬果蠅(D. simulans)有此菌寄生,也有細胞質不相容現象;後續威克絲發現,原來受感染族群,只限於加州南部之得哈洽彼橫斷山脈以南(Tehachapi Range),但向北移動速度頗快,10年內北進700公里,現已廣泛存於北美大陸各擬果蠅的族群內。在1980年代,菌寄生後,使雌蠅產卵數降低了15~20%,表示這是對個體生殖有害之寄生現象。而它仍能擴充感染率,就因菌有一個殺手,即前述第一項現象,讓沒被感染的雌蠅失去所有子代,進而擴充受感染蠅在下一代族群中的比例。

威氏於2002及2004年收集加州爾灣(Irvine)及河邊兩地多株的野生果蠅,養於實驗室中,並用抗生素殺滅渥倍奇菌,建立無菌果蠅族群。接著測量有菌或無菌雌蠅,在5天及10天內的產卵數,並予統計分析。威氏發現2002年及2004年的野生受感染雌蠅,平均產卵率已高出未受感染蠅10%。

短短二十年內,由有害的寄主,變為有利的共生,且其產卵率差異達25~30%,是很驚人的,細菌怎麼來操縱雌蠅呢?在細胞階層的運作,2011年由波士頓大學佛里曼領導之團隊揭密。

這個團隊先前用顯微鏡觀察黑腹果蠅的卵巢, 發現菌集中在體幹細胞之養護細胞(somatic stem cell niche, SSCN)中,這是支撐體幹細胞分裂的支持細胞,正如人類的濾泡細胞團團圍繞著發育之中的卵細胞,幫助它儲存大量養分。

我們得先知道卵巢的細部結構,想像有兩隻「佛手」,其果蒂端由一隻丫型管連在一齊,丫型管即輸卵管,其底部就是卵從母體擠出來的端點。佛手的每一根指頭,叫做小卵巢(ovariole)或卵巢枝(germarium),由一連串不同發育過程的卵細胞,及其養護細胞所構成。其指頭最頂端,像是長了尖尾巴的俄羅斯娃娃(圖三)。這娃娃的尾巴是生殖幹細胞的養護細胞(germline stem cell niche, GSCN),這些細胞支持其頂部的生殖幹細胞(germline stem cell)分裂,生殖幹細胞就位於俄羅斯娃娃的臀部。當生殖幹細胞分裂後,其一仍當幹細胞,另一進行分化,準備變成卵子。位於俄羅斯娃娃腰部外圈的體幹細胞也大量分裂,造成濾泡細胞,包裹住發育中的卵細胞,形成卵室(egg chamber)。卵室因堆積卵黃而增大,成了俄羅斯娃娃的頭部,頭部再擴大就脫離娃娃,成卵圓形卵室,最後成熟為卵,經由丫型輸卵管排出。

佛氏團隊用毛里秀斯果蠅(D. mauritiana)當研究材料,發現其受感染雌蠅產卵數,竟為未感染者4倍,這麼大的差異,遠超過威克絲的野生擬果蠅(D. simulans)。他們細查其卵巢,見細菌也聚集在生殖幹細胞之養護細胞內,是否細菌能操控這些細胞,進而促進生殖幹細胞的分裂頻率呢?為回答這問題,他們用三種生物化學指標來測其分裂活動,其一是磷酸組蛋白(phospho-histone H3)的抗體,這種蛋白存於進行有絲分裂之細胞中;其二是核酸DNA合成指標,溴尿嘧啶;其三是融合體(fusome),這是像驚嘆號形狀的細胞器官,只存於生殖幹細胞內。三種指標都顯示,被菌感染的卵巢,生殖幹細胞分裂活動,兩倍於未感染者。

另外兩倍的產卵能力來自何處?在俄羅斯娃娃腰部, 另有強烈細胞凋亡活動(apoptosis),以調節卵的生產量。佛氏團隊用生化方法,測凋亡的活性,發現被感染之俄羅斯娃娃腰部,細胞凋亡降低了2倍左右。

在細胞階層,這項新研究指出,菌促進生殖細胞分裂,並降低其凋亡,能讓被感染雌蠅,生出4倍量的卵。

演化的推理,與政治推理相似,即「誰得利?」(Cui Bono),微寄生蟲接受了這演化邏輯,由寄生到互利。「巨寄生蟲」們,也該有此體會,努力的創造利益,讓被寄生者活得好些!

參考資料

Fast, E.M. et al., Wolbachia enhance Drosophila Stem Cell proliferation and target the Germline Stem Cell Niche, Science, Vol. 334: 990-992, 2011.

程樹德,任教陽明大學微免所

原文發表於科學月刊第四十三卷第六期

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狗狗嘔吐有可能是犬蛔蟲感染嗎?要如何預防?
陳泰諺_96
・2022/11/06 ・2775字 ・閱讀時間約 5 分鐘

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當家裡狗狗出現嘔吐、消瘦的情況,造成的原因可能有很多,其中一種可能會是感染了犬蛔蟲 Toxocara canis。其中 canis 指的是犬科動物,因此可以從學名得知,牠對犬科動物具有相當高的針對性。

但犬蛔蟲是什麼?當狗狗感染了犬蛔蟲時會有什麼其他症狀?又要如何預防呢?跟著本文,讓我們一一了解!

Toxocara canis 是什麼?

在分類學上,Toxocara canis 為動物界(Animalia),線蟲動物門(Nematoda),色矛綱(Chromadorea),小桿目(Rhabditida),蛔蟲科(Ascarididae),弓首蛔蟲屬(Toxocara)。是一種犬科動物的腸道性線型寄生蟲,主要寄生於宿主的小腸內。

在生活史的方面,Toxocara canis 的生活史中,Toxocara canis 的終宿主為犬科動物,若誤進入其他種類動物,例如:兔、鴨等,則該動物將成為 Toxocara canis 的中間宿主,Toxocara canis 將在該動物體內形成被囊並等待該動物被最終宿主食入。

在繁衍與傳染方面,剛產下的未成熟卵將與排泄物一同排出,並在環境中存在約 3 至 4 星期轉變成為成熟卵後,經過中間宿主或直接被終宿主食入後,得以完成其生活史。

(圖一)Toxocara spp. 生活史。圖/Center for Disease Control and Prevention,2019

外型與結構上,Toxocara canis 為雌雄異體,雄性成蟲可長達 4 至 6 釐米,雌性成蟲則可長達 6.5 至 15 釐米,其中雄性尾端具有用於繁殖的針狀體(見圖 2-3)。幼蟲型態的 Toxocara canis 可分為 Level 1 至 Level 3 階段,Level 1 至 Level 3 階段皆存在於其卵殼內,並於蟲卵進入宿主體內後以 Level 3 階段型態破殼而出,最終成長成 Level 4 階段的成蟲。

(圖二)Toxocara canis 成蟲。圖/Mahdy O A,2020

Toxocara canis 會對狗狗造成什麼傷害?

Toxocara canis 寄生於犬科動物體內時造成的傷害的原因主要分為兩種,「幼蟲移行」與「腸道寄生」。

一、幼蟲移行

當蟲卵進入犬科動物體內後,幼蟲會破殼而出,並寄生於小腸內,此時幼蟲可能隨機性移行至其他器官,造成宿主的內臟損傷。值得注意的是,若成蟲受到刺激也會出現同樣的行為,並且可能造成比幼蟲還要更巨大的傷害。

除此之外,幼蟲有可能移行至咽喉與胸部區域,導致宿主出現「噁心」、「嘔吐」等症狀,此時可通過肉眼發現宿主嘔吐物內含有寄生蟲蟲體。應避免宿主或其他動物前去舔食嘔吐物,以防止幼蟲再度回到宿主腸道內生長、繁殖或傳染給其他動物。

二、腸道寄生

Toxocara canis 主要寄生於宿主的小腸,並在其寄生期間吸食宿主養分成長,因此受到感染的宿主,可能出現「營養不良」、「消瘦」等症狀。當寄生數量增加至一定數量時,宿主腹圈可能出現明顯增大的情況,在進行 X 光等圖像檢查時,也可看見其腸道遭到寄生蟲寄生的影像。

也因為腸道寄生的原因,被寄生的宿主可能會有「拉肚子」或「腹痛」的症狀,因此飼主可從被寄生的動物糞便中用肉眼觀察道寄生蟲蟲體。

此外,Toxocara canis 寄生時所產生的排泄物及分泌物,可能導致宿主出現「過敏反應」,且上述排泄物及代謝產物,皆可能對宿主造成一定的毒性,並累積於體內,對宿主造成一定的傷害。

當發現家中的寵物出現以上症狀或相關寄生蟲感染,請盡速前往獸醫院諮詢專業獸醫師,接受更為完整的檢查及治療!

如何檢測 Toxocara canis

在獸醫院,臨床上的檢測有許多種,透過直接塗抹法、集卵法等方式取得樣本後使用光學顯微鏡進行檢查,或使用 DNA 比對檢測檢查。當飼主發現寵物嘔吐物或糞便中的蟲體與蟲卵,以下兩種情況透過肉眼或光學顯微鏡便可進行簡單辨別。

一、蟲體構型

Toxocara canis 的成蟲長度約 4 釐米至 15 釐米,在感染動物的排泄物皆可能發現蟲體,可透過複式顯微鏡或手機的顯微功能進行簡單的觀察。

Toxocariasis 屬的雄性成蟲尾端具有獨特的針狀體(見圖 2-3),而 Toxocariasis 屬的吻部皆為三嘴唇構成(見圖 2-2),以上特徵皆可幫助辨認感染寄生蟲的屬及種別。

二、蟲卵構型

Toxocara canis 的蟲卵大小約 90x75μm,相較於 Toxocariasis 屬的其他寄生蟲,其擁有較為獨特的蟲卵構型,牠的蟲卵為次球形,凹凸的外表,部分人稱其為高爾夫球(見圖 3),因為這種獨特的外表,因此你可先觀察其蟲體的外型確認其為 Toxocariasis 屬的寄生蟲後,再透過蟲卵的獨特構型,來確認感染的是否為 Toxocara canis

以上所敘述之檢測方式僅供飼主更加了解 Toxocara canis 的相關知識,若發現寵物出現感染症狀,請迅速送至附近的獸醫院進行專業診斷與治療!

(圖三)Toxocara canis 蟲卵與 Toxocara leonina 蟲卵比較。圖/University of Saskatchewan,2021

如何預防 Toxocara canis

面對 Toxocara canis,我們該如何避免家裡的狗感染?雲林縣斗六市弘安動物醫院院長周俊宏獸醫師說:「一般在臨床上,都是透過定期接受健康檢查及注射疫苗與投餵藥物、勸導飼主注意環境衛生的清潔並定期檢查清掃、提醒飼主生食所帶來的風險,來進行相關寄生蟲的預防。」因此寄生蟲預防方面主要有:

一、例行性驅蟲

由於環境中必定存在寄生蟲,因此遭到感染是不可避免的,所以進行定期性驅蟲能有效降低寄生蟲感染對於家裡寵物的傷害與影響。

二、環境衛生清潔

蟲卵可能以任何方式被攜帶進入家中,也可能因家裡寵物曾經感染過,而存在家中的環境,當寵物康復後可能又因此遭到二次感染,所以注意環境的清潔度能有效避免寵物遭到感染。

三、避免生食

寄生蟲蟲卵可能存在於生鮮蔬果的表面以及肉類食品中,在餵食方面應避免生食而導致家中寵物誤食入蟲卵導致感染。

四、注意飲用水

未知來源的水可能含有寄生蟲蟲卵,在給予家中寵物飲用前,應先將水煮沸再給予飲用,進而避免其導致感染。

參考資料

  1. Center For Disease Control and Prevention(2019). Toxocariasis.
  2. Cathy Meeks(2020). What Causes Roundworms in dogs and How to Get Rid of Them. PETMD. https://www.petmd.com/dog/conditions/infectiousparasitic/c_multi_ascariasis
  3. Georgi JR, Georgi ME(1990).Parasitology for Veterinarians 5th Edi. W.B. Sanunders Company, Philadephia, PA, USA.
  4. Hansa D. Bhargave, MD(2020). Roundworms in Dogs. https://pets.webmd.com/dogs/roundworms-dogs
  5. Mahdy O A, Mousa W M, Abdel-Maogood S Z, Nader S M,&Abdel-Radi, S (2020). Molecular Characterization and Phylogenetic Analysis of Toxocara Species in dogs, Cattle and Buffalo in Egypt. Helminthologia 57(2), (83-90).
  6. Overgaauw, P. A. M. (1997). Prevalence of intestinal nematodes of dogs and cats in the Netherlands. Veterinary quarterly, 19(1), 14-17
  7. Santos, S. V. D., Santos, F. H. Y., Lescano, S. A. Z., Santos, D. M. D., Tiago, É. D. S., Fonseca, G. R., … & Chieffi, P. P. (2017). Migration pattern of Toxocara canis larvae in experimentally infected male and female Rattus norvegicus. Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical, 50, 698-700.
  8. Stephen J. Ryan (2013). RETINA. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9781455707379000862
  9. University of Saskatchewan(2021) 。Toxocara Canis。https://wcvm.usask.ca/learnaboutparasites/parasites/toxocara-canis.php
  10. Warren, G. (1970). Studies on the morphology and taxonomy of the genera Toxocara Stiles, 1905 and Neoascaris Travassos, 1927.Zoologischer Anzeiger,185(5/6).
  11. 殷國榮 (主編)(2007)。醫學寄生蟲學。科學出版社。
  12. 劉振軒、林中天、林永昌、楊清文(2007)。犬疾病診斷與防治指引,第二版。行政院農業委會動植物防疫檢疫局。
陳泰諺_96
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嘉華中學,一位正在努力朝自己目標前進的學生。

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天選之人!為什麼地球上只有我們是高智慧生命體?——《人類的旅程》
商業周刊
・2022/10/21 ・2959字 ・閱讀時間約 6 分鐘

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人類最早的足跡

爬著蜿蜒的山路,前往位於現代以色列的迦密山洞穴,不難想像史前時代這一帶的壯麗環境。

地中海型氣候應是四季宜人,氣溫只會小幅變動。附近青翠的山谷裡,穿山越嶺曲折流過的溪流,應是飲用水的來源。山脈旁的森林應適合狩獵鹿、瞪羚、犀牛、野豬。再向外,在毗連狹長海岸平原及撒馬利亞山脈的開闊荒野地帶,應生長著史前品種的穀物及果樹。四周的溫暖氣候、多樣性生態及生食材料,應使迦密山洞穴成為萬千年來,無數狩獵採集族群的理想家園。

這些古代洞穴,如今是聯合國教科文組織(UNESCO)的人類演化世界遺產,從中挖掘出的遺物確實證明,在數十萬年間,這裡曾有一連串史前人類棲息地,同時智人與尼安德塔人(Neanderthals,譯注:遺跡最早在德國尼安德河谷被發現的史前人類)可能曾經相遇,引人遐思。

1920 年查爾斯.R.奈特( Charles R. Knight )所畫的,想像中的史前人類。 圖/wikimedia

在此地和世上其他遺址的考古發現,顯示遠古及早期現代人類,是緩慢但持續學會新技能,善於用火,打造出越來越精細的刀刃、手斧、黑燧石及石灰石工具,也創作藝術作品。這些文化與技術進步,逐漸成為人類特徵,使我們有別於其他物種,而關鍵的推力之一,是人類腦部的進化。

人腦為什麼能發展得如此特別?

人類的腦部非比尋常:容量大且經壓縮,比所有其他物種的腦部都複雜。人腦的大小在過去六百萬年裡長大三倍,這種變化大都發生於二十至八十萬年前,以智人出現前為主。

在人類歷史的長河中,人腦的能力為何能擴展到如此強大?答案乍看之下或許不言而喻:頭腦發達顯然使人類可以達到地球上沒有其他生物辦得到的安全與繁榮水準。然而,事實真相要錯綜複雜得多。要是像人腦那樣的腦部,真的如此明確有益於生存,那其他物種經過數十億年演化,為何未發展出類似的腦部?

我們暫且來看看其間的差別。以眼部為例,它是沿幾條演化路徑獨立發展。有脊椎動物(兩棲類、鳥類、魚類、哺乳類、爬蟲類)的眼部,頭足類動物(烏賊、章魚、墨魚)的眼部,還有較簡單形式:單眼,見於蜜蜂、蜘蛛、水母、海星等無脊椎動物。這種現象稱為趨同演化(convergent evolution),就是不同物種各自演化出相似的特徵,而非來自共同祖先的既有特徵。眼部之外的例子不勝枚舉,像是昆蟲、鳥類、蝙蝠都有翅膀,魚類(鯊魚)與海生哺乳類(海豚)為適應水下生活而體形類似。

顯然不同物種是各自發展而獲得近似的有利特徵,但是能夠創作文學、哲學、藝術傑作,或發明耕犁、輪子、指南針、印刷機、蒸汽引擎、電報、飛機、網際網路的頭腦,卻是例外。這種頭腦只演化過一次,在人體上。

人腦隨著演化發展與進化。圖/pixabay

這麼強大的腦部,具有明顯的優勢,為何在自然界絕無僅有?

這個謎題的解答,有部分要歸咎於腦部的兩大缺點。一來人腦需消耗龐大能量。它只占人體二%的重量,卻要消耗二○%的能量。其次人腦很大,使新生兒頭部很難通過產道。因此比其他動物的腦部,人腦更壓縮或更「褶皺」,並且人類嬰兒出生時,腦子只有「半熟」,需要好多年的微調才能成熟。

所以人類嬰兒無生活能力:許多動物的幼兒出生後不久就會走路,也很快就能自己覓食,人類卻需要兩年時間才能穩穩地走路,至於物質上自給自足,還要很多年。既然有這些缺點,那當初是什麼因素導致人腦的發展?

研究者曾認為,或許有數種力量共同促成這一過程。

生態假說(ecological hypothesis)主張,人腦是出於人類暴露在環境挑戰下而進化。當氣候起伏不定,附近動物的數量隨之增減,腦部較發達的史前人類更能夠找到新的食物來源,設計捕獵採集策略,發展烹煮及儲存技術,使他們在棲息地生態條件不斷變動下依舊能夠生存並興旺。

反之,社會假說(social hypothesis)主張,在複雜的社會結構中日益需要合作、競爭、交易,這促成更精進的腦部,才更有能力去理解他人的動機,預期他人的反應,於是成為演化優勢。同理,能夠說服、操弄、恭維、敘述、娛人,這些都有利於個人社會地位,也有它本身的好處:刺激大腦發展及說話、論述能力。

文化假說(cultural hypothesis)則強調人類吸收及儲存資訊的能力,使資訊能夠代代相傳。依此觀點,人腦的獨特優勢之一是能夠有效率地學習他人經驗,養成有利的習慣與偏好,不必仰賴緩慢許多的生物適應過程,即可促進在各種環境下存活。換言之,人類嬰兒雖然身體上無能為力,但是頭腦裡備有獨特的學習能力,包括能夠領會及保留,曾幫助祖先存活、也將協助後代興盛的行為規範,那就是文化。

另一種可能進一步推動腦部發展的機制,是性選擇(sexual selection)。即使對腦部本身沒有明顯的演化優勢,但人類也許形成了對頭腦較發達的配偶的偏好。這些先進的頭腦或許具有對保護及養育子女很重要的隱形特質,有意找這種配偶的人,從可辨認的特徵像是智慧、口才、思慮敏捷或幽默感,能夠推斷出這些特質。

科技進步下越來越聰明的大腦!

人類獨有的進步以人腦進化為主要推力,尤其在於它有助於帶來技術進步:以日益精進的方式,把周遭自然物質及資源轉為我們所用。技術進步又塑造繼起的演化過程,使人類得以更成功的適應不斷變動的環境,從而進一步推動新科技及加以利用。這種重複且具強化作用的機制引導著科技加速向前邁進。

隨著技術進步大腦也更快速發展。圖/pixabay

尤其有人主張,越來越熟諳用火的早期人類開始烹煮食物,因而減少咀嚼和消化所需的能量,以致熱量充裕,並空出原本由顎骨和肌肉占據的頭顱空間,更加刺激腦部成長。這種良性循環或許促進烹飪技術更多創新,繼而又使腦部進一步成長。

不過腦部並非人類與其他哺乳類唯一有別的器官。人的手也是其一。與腦合作的雙手,也在一定程度上為回應技術而演化,尤其受益於製作及使用狩獵工具、針、烹飪器皿。

特別當人類長於雕刻石頭、製作木矛等技術時,能夠強力使用並正確加以改良的人,存活的可能性就增加。擅長狩獵的人能夠更可靠地養家活口,扶養更多子女長大成人。相關技能的世代傳承,使人口中能幹的獵人比例增加。再來,進一步創新的好處,如更堅硬的矛和後來更強的弓、更尖的箭等,又提高狩獵技藝的演進優勢。

類似性質的正面回饋循環,見於整個人類歷史:環境變遷與技術創新,促進人口成長,引發人類去適應變化中的棲息地和新工具,這些適應增強人類操縱環境、創造新技術的能力。在後面會看到,這種循環是理解人類歷程,解開成長謎團的關鍵。

———本書摘自《人類的旅程》,2022 年 10 月,商業周刊,未經同意請勿轉載

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一切都為了快快長大!斑馬魚的「無合成分裂」,「表面」到你難以察覺
研之有物│中央研究院_96
・2022/10/08 ・5419字 ・閱讀時間約 11 分鐘

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本文轉載自中央研究院研之有物,泛科學為宣傳推廣執行單位。

  • 採訪撰文/寒波
  • 責任編輯/簡克志
  • 美術設計/蔡宛潔

不用合成新 DNA 的細胞分裂——無合成分裂

細胞分裂,想來是再簡單不過的事情:一顆細胞先將遺傳物質複製為兩份,再一分為二,分配給兩顆細胞。然而,由中央研究院細胞與個體生物學研究所的陳振輝助研究員領軍,2022 年 4 月發表在《自然》(Nature)的論文,卻報告了過往未知的一種分裂方式:斑馬魚的皮膚細胞,可以直接一變二,再二變四,過程中不用合成新的 DNA!這項未來將改寫教科書的新知識,當初是如何發現、驗證,未來又有什麼衍生方向呢?中研院「研之有物」專訪陳振輝助研究員,請他和我們仔細分享斑馬魚的「表面功夫」。

陳振輝研究團隊發現斑馬魚表皮細胞有「無合成分裂」現象,研究成果於 2022 年 4 月發表在國際頂級期刊《自然》。圖為陳振輝(右)與第一作者陳潔盈(左)合影。圖/研之有物

將顏色植入斑馬魚的每一個細胞

陳振輝實驗室的研究大多著重於「再生生物學」,新研究算是「發育生物學」的領域。不過了解背後細胞行為調控的機制就會知道,這兩個領域其實是共通的。

陳振輝以斑馬魚作為實驗材料,基因改造後讓不同細胞被標記上不同顏色,使得不同細胞的動態行為,能夠被清晰地分辨和追蹤。這個研究方法可以用來探究逆境下複雜組織的再生,也能用來研究正常狀況下動物的發育進程,因為這些過程都涉及大量細胞的動態調控。

陳振輝以斑馬魚作為實驗材料,基因改造後讓不同細胞被標記上不同顏色,使得不同細胞的動態行為,能夠被清晰地分辨和追蹤。圖片這隻為斑馬魚的仔魚,年齡為受精之後第 8 天。(另開圖片可放大檢視)圖/陳潔盈、陳振輝

發育生物學是生物學研究的熱門領域,投入者眾,大部分的研究者都針對部分細胞或特定基因作探討,陳振輝團隊的技術讓他們能同時追蹤單一活體動物整個組織裡所有的細胞。這項技術除了用在皮膚組織(方法名為「palmskin」),陳振輝也用類似的方法探索肌肉、肝臟等各式器官的發育、再生過程。

創造色彩繽紛的細胞,原理其實很簡單,就是利用紅色、藍色、綠色的三原色不同比例的組合。具體作法是透過基因改造,將能製造紅、藍、綠色螢光蛋白質的基因組,植入斑馬魚的細胞,利用遺傳學的工具,讓表皮、肌肉、肝臟等目標組織的每一顆細胞,隨機表現出不同的顏色組合。

舉例來說,其中一個細胞可以表現「3 個紅色螢光蛋白 + 5 個藍色螢光蛋白 + 4 個綠色螢光蛋白」,隔壁細胞可能是「1 紅 + 2 藍 + 6 綠」,鄰近細胞間便能呈現不同顏色,讓長期追蹤所有不同細胞成為可能。

將能夠製造紅、藍、綠色螢光蛋白質的基因組,植入斑馬魚的細胞,利用遺傳學技術,讓表皮、肌肉、肝臟等目標組織的每一顆細胞,隨機表現出不同的顏色組合。圖/研之有物(資料來源/陳振輝

將調色盤植入細胞的原理看似簡單,做起來卻要耗費不少功夫,尋找適合的基因轉殖魚需要半年到一年的時間。陳振輝解釋用斑馬魚當實驗材料的優點:它們容易繁殖,生長的週期不用等太久,體積小,容易操作;更重要的是魚體扁平,容易拍攝大面積、高解析度的細胞影像,進行系統性的量化分析。搭配讓每一顆細胞,從誕生到凋逝都無所遁形的全面「監控」影像平台,才有機會觀察到前人視而不見的細胞分裂方式。

圖片為斑馬魚的仔魚(上圖)和成魚(下圖)的透視圖,仔魚年齡為受精之後第 3~21 天。斑馬魚當實驗材料的優點是:容易繁殖,生長週期不長,體積小,容易操作;更重要的是魚體扁平,容易拍攝大面積、高解析度的細胞影像。圖/研之有物(資料來源/J Clin Invest.

隱藏在「表面之中」的無合成分裂

斑馬魚的皮膚和人類的皮膚基本構造類似。唯一不同是人類的皮膚有角質層覆蓋,斑馬魚皮膚的外層是沒有角質化的活細胞,適合拍照觀察。斑馬魚的另一優點是在顯微鏡下活體觀察時不會傷害到魚體,麻醉後可以直接拍照,再放回水中喚醒;如此才能追蹤同一條魚從出生到長大,身上所有皮膚細胞的動態行為。

研究斑馬魚的學者很多,皮膚發育這回事可謂天天在人們的眼前發生,可是其它人為什麼都視而不見,沒有注意到陳振輝團隊發現的無合成分裂呢?事情其實沒有說起來那麼簡單。

斑馬魚皮膚剖面示意圖,從顯微鏡看到的斑馬魚細胞是最上層的表皮細胞。圖/研之有物(資料來源/陳振輝)

斑馬魚的皮膚分為上中下三層,下層的幹細胞,會分裂產生新的細胞,送到上層成為覆蓋身體最外側的皮膚細胞。其它研究人員如果見到表皮細胞的數目變多,直觀的想法會是下層的幹細胞又送上新的細胞,不會想到是上層既有已分化的細胞可以直接進行分裂。

陳振輝表示,一開始見到表皮細胞的數量增加時,直覺也認為是下層幹細胞產生的新細胞,可是連續追蹤後卻發現不是這麼回事。由於他的技術可以對斑馬魚身上 2,000 到 3,000 顆皮膚細胞進行同時監測,才意外察覺到上層已分化的細胞竟然會不用複製遺傳物質,就直接分裂成兩顆,甚至是四顆細胞!

陳振輝團隊觀察到斑馬魚表皮上層已分化的細胞可以不用複製遺傳物質,直接分裂成兩顆,甚至是四顆細胞。影/陳振輝

顛覆認知:不用合成 DNA 的細胞分裂

外行人聽起來好像沒什麼,上述發現其實開拓了細胞分裂研究的新領域。精子和卵子這類生殖細胞(germline cell),在複製遺傳物質以後會經過 2 次分裂,形成 4 顆細胞,也就是減數分裂(meiosis)。構成身體的體細胞(somatic cell)則會先複製內部的遺傳物質,再分裂 1 次成兩顆細胞,稱為有絲分裂(mitosis)。

還有較少見的狀況,如 DNA 複製後細胞不分裂,變成多套遺傳物質的 1 顆細胞(endoreplication);或是多個細胞融合在一起,成為 1 顆多核細胞(cell-cell fusion,例如骨骼肌細胞)。

然而不管怎麼分裂,過去研究沒有發現不用複製 DNA 就能分裂的細胞!正常細胞分裂的過程有許多監控機制,如果細胞的遺傳物質沒有完整複製,一般情況細胞應該會啟動相關的監控機制,阻止分裂過程的進行。癌症細胞不受控制的分裂,就是相關機制沒有正常運作。

斑馬魚表皮細胞竟然能在沒有複製遺傳物質的情況下,避免細胞凋亡的命運,持續分裂,是一個很特別的例外。

斑馬魚從仔魚到成魚的發育過程中,表皮細胞可以在沒有複製遺傳物質的情況下持續分裂。圖/研之有物

論文投稿到《自然》期刊後,四位同儕審查者一致給予正面評價,但是顛覆認知的新發現仍受到不少質疑,需要陳振輝團隊進行許多額外的實驗來回答。

有沒有觀察失誤的可能?

陳振輝團隊同時標記下層、上層的細胞,證實進行分裂的細胞確實位於上層。為了證明遺傳物質沒有複製,他們進一步測量細胞內 DNA 的量,包覆 DNA 的組蛋白(histone)的量,以及施加阻止 DNA 複製的藥劑。

結果顯示分裂後的細胞,遺傳物質的含量確實有等比下降,分裂過程不受阻止 DNA 複製藥劑的影響。顯然細胞沒有合成新的 DNA 就直接分開,陳振輝稱之為「無合成分裂」(asynthetic fission)。

所以,究竟是怎麼分裂的?

顯微鏡下看來似乎沒有一定的章法,有些表皮細胞會分裂 2 次成 4 顆細胞,有些分裂 1 次成 2 顆細胞,還有些不會分裂,維持 1 顆細胞;也發現有少數細胞可以逆轉分裂過程,形成雙核細胞。

陳振輝團隊現有的研究技術,尚無法辨明胞器的分配,以及每一條染色體的分配模式;團隊預計使用單細胞定序(single cell DNA sequencing),在無合成分裂後,分別定序每一顆細胞分配到的染色體組成,以釐清細胞的遺傳物質是否有特定的拆分方式。

斑馬魚表皮上的無合成分裂(影片箭頭處),還有很多細節尚待研究。陳振輝團隊預計要釐清在無合成分裂之後,細胞的遺傳物質是否有特定的拆分方式。影/陳振輝

一切都是為了節省資源!努力長大的表皮細胞

無合成分裂對斑馬魚有什麼意義呢?斑馬魚由受精卵孵化後,仔魚在前 8 天不用吃東西,成長速度緩慢;第 8 天起開始進食,體型也像吹氣球般迅速膨脹,第 14 天時成長速度達到最快。觀察發現從第 8 天 到 21 天,皮膚細胞會發生無合成分裂,團隊推測此一分裂現象與身體表面積的快速延展息息相關。

斑馬魚的仔魚從受精卵孵化之後的第 8 天到第 21 天,表皮細胞會發生無合成分裂,陳振輝團隊推測此一分裂現象與身體表面積的快速延展息息相關。
圖/研之有物(資料來源/Nature

僅管省略掉複製遺傳物質的階段,細胞進行無合成分裂所花費的時間,卻比一般細胞分裂稍慢,所以其優點並非單純的縮短時間,應該是節省資源。斑馬魚仔魚身體的表面積在特定時間迅速增加,體表需要皮膚細胞的完整覆蓋,團隊發現細胞進行 1 次無合成分裂,表面積能增加 26%,兩次能達到 59%,這些細胞能在斑馬魚體表存活 2 到 3 週的時間。

陳振輝團隊發現,斑馬魚表皮細胞進行 1 次無合成分裂,表面積能增加 26%,兩次則能增加到 59%,這些細胞能在斑馬魚體表存活 2 到 3 週的時間。
圖/研之有物(資料來源/陳振輝)

斑馬魚如何啟動無合成分裂呢?目前仍不太清楚,團隊發現其過程受到表面張力變化的影響。皮膚細胞有感應張力變化的特定離子通道,利用藥物影響這些離子通道的活性,無合成分裂也會受到影響,詳細作用機制仍有待更多的研究。

生活數量的密度也會影響斑馬魚長大

另一項十分有趣的發現是,無合成分裂和仔魚生活的密度有關。斑馬魚從仔魚長到成體,最終的體型都差不多,但是生長過程則有很大的差異,個體成長速度有快有慢。假如將許多仔魚養在一起,處於高密度的生活環境,個別仔魚的生長速度會較慢。

奇妙的是,一旦換到低密度的環境,仔魚的成長速度會瞬間暴增,體表面積快速增加又要維持皮膚細胞的完整覆蓋,會導致更多的無合成分裂。斑馬魚如何感知、在生理上反應周遭環境鄰居密度的變化,是另一個有趣的研究方向。

斑馬魚若處於高密度的生活環境,仔魚的生長速度會較慢。奇妙的是,一旦換到低密度的環境,仔魚的成長速度會瞬間暴增,體表面積快速增加,導致更多的無合成分裂。圖/研之有物(資料來源/陳振輝)

進行無合成分裂的細胞缺乏完整的遺傳物質,還能算是有生命的活細胞嗎?陳振輝提醒我們,多細胞生物的生理機能由各式各樣的細胞一起維持,某些特化的細胞還沒有細胞核。例如紅血球的成熟會經過脫核的過程,完全沒有細胞核的紅血球有重要的生理功能也可以存活超過 100 天。在斑馬魚體表進行無合成分裂的皮膚細胞,或許也有它們短暫卻不可或缺的使命。

有可能其它生物的細胞也會無合成分裂嗎?

無合成分裂目前只在斑馬魚表皮的發育過程中觀察到,其它細胞、其它生物、其它情境下是否也存在呢?事實上陳振輝自己也很好奇。

以人體來舉例,體表的皮膚,口腔內膜、消化道組織,時時刻刻都需要大量的表皮細胞覆蓋,而且耗損甚鉅,有不斷補充的需求。這些必須持續維持完整覆蓋表面的情境,或許無合成分裂也參與在其中。

然而,無合成分裂不容易在活體動物直接觀察。例如小鼠的模式,就算能引進三原色調色盤的細胞標誌技術,也不像斑馬魚仔魚那般透明容易拍照。話說回來,知道某個現象有可能發生,就是發現的第一步。假如其它細胞或是生物也存在無合成分裂,在陳振輝團隊邁出第一步以後,未來一定有人能克服相關的技術門檻來進行研究。

發現斑馬魚表皮細胞的無合成分裂,像是開啟一扇新的大門,可以通往過去想像不到的研究方向。會有醫學應用的可能嗎?像癌症是細胞的不正常分裂,任何細胞分裂機制的基礎研究,應該有機會對癌症的治療有所啟發。陳振輝同意這是潛在的研究方向之一,但是他也強調從基礎研究到醫學應用,是很漫長的一段路,科學家能做的就是一步一步踏實前進。

對沒預期的發現保持警覺,在探索過程中充分滿足自己的好奇心,將支持陳振輝持續前進,挑戰下一個研究課題。

對沒預期的發現保持警覺,在探索過程中充分滿足自己的好奇心,將支持陳振輝持續前進,挑戰下一個研究課題。圖/研之有物
研之有物│中央研究院_96
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