滅絕天花：WHO一開始認為不可能的任務

本文由 李慶雲兒童感染暨疫苗發展醫學文教基金會 委託，泛科學企劃執行。

2023 年，截至 7 月 8 日，感染腸病毒併發重症病例已經累計 6 例，而且都是 5 歲以下幼童。這個天氣開始變熱，也就是腸病毒肆虐的好發季節。而且依據衛福部建議，幼兒園、托嬰中心「若班級在一週內有2名以上幼童，經醫師診斷為腸病毒感染時，班上應停課7天」，對於家長、小孩和親友都是煎熬。

今天我們就來談談什麼是「腸病毒」？ 以及 7 月上路的「腸病毒疫苗」是否有效？而目前的研究現況是什麼？

腸病毒到底是什麼？

我們經常聽到的「腸病毒」，其實並非特定指向某一種病毒，而是指一群能感染人類和動物腸道的病毒總稱。

這些病毒被國際病毒分類學會議的病毒學家們歸類在小 RNA 病毒科（Picornaviridae）的「腸病毒屬」（Enterovirus）之下。這些病毒在分類上被歸為同一屬，主要因為它們有許多共同的特性，包括在宿主體內的傳播方式、致病方式，以及它們的結構特徵，當中最為人熟知的就是小兒麻痹病毒（poliovirus）、克沙奇病毒，以及 68 型、71 型腸病毒。

這些病毒通常會透過食物或飲水中的病毒，或者是接觸到被病毒污染的物品，進而感染人體。一旦進入宿主體內，它們就會在腸道裡繁殖，並可能引發各種疾病。

腸病毒感染症狀是什麼？

最常見的就是手足口病及疱疹性咽峽炎。手足口病就是在病毒感染後，在手上腳上這些肢體末端，以及口腔容易會發炎產生水泡；而「咽峽」是位在口腔深部，這個地方發炎會在吞嚥時產生疼痛感，容易使人胃口不好，不想吃飯。

目前台灣流行的腸病毒有哪幾種？

根據衛福部的腸病毒監測週報，實驗室監測顯示，社區腸病毒有克沙奇 A 型、腸病毒 71 型、腸病毒 D68 這幾種。其中腸病毒感染併發重症以腸病毒 71 型（EV71）為主，EV71 型又分成 A、B、C、D、E、F 五種基因型，其中 B 型又分成 B1 到 B5 基因亞型，而 C 型也分成 C1 至 C5 基因亞型。

聽到這邊是不是覺得頭腦發昏了？再補充一句，目前在台灣主要流行的是 B4、B5、C4a、C4b、C5 五種基因亞型（頭腦爆炸）。

總之，大多數腸病毒感染患者在發病後 7 到 10 天內可自行痊癒，臨床反應大多為發燒、手足口症以及呼吸道症狀，但特別值得注意的是，雖然被稱為「腸病毒」，但這並不意味著這些病毒只會引起腸道相關的疾病。

不止於腸胃道症狀 孩童是重症高危險群

事實上，這些病毒可以影響到身體的許多部位，尤其在受感染的孩童身上，嚴重時甚至有可能會引發心肌炎、肝炎，或是中樞神經系統被攻擊，而產生腦炎，或是新生兒敗血症等等重症徵狀。

尤其是腸病毒 71 型是台灣歷年來產生重症比例最高的腸病毒，曾經在 1998 年造成 405 例重症和 78 人死亡的疫情，當年預估約有 140 萬的兒童得到手足口症和咽唊炎。

在腸病毒 71 型重症個案患者中，大多數年齡小於 5 歲，特別是 3 歲以下的孩童，臨床表現可能會出現腦幹炎或肺水腫，甚至會產生不可逆的後遺症，像是類似小兒麻痺的神經症狀，造成肢體無力或萎縮的症狀；或是腦脊髓炎，中樞神經系統受損後出現心肺衰竭的問題，造成神經發育延遲或是智力測試表現較差的症狀。所以無論是致病性或是後遺症，腸病毒 71 型可以說是最令人擔憂的病原。

根據《兒科傳染病學會雜誌》2013 年的研究，雖然出生 6 個月內的嬰兒與 6-10 歲兒童，在腸病毒發病率相比較低，但重症風險高出 5 倍以上，死亡風險也高出 25 倍以上，整體而言對於家中有5歲以下孩童的家長，真的不可不慎重看待。

如何保護小孩避免感染腸病毒？

首先，我們來了解腸病毒的傳播特性。

腸病毒對於環境耐受度很高，當病毒離開人體後，通常可以在一些常見的物體表面存活 7 天，而且使用酒精消毒，也不容易使腸病毒失去活性，必須用到清潔劑及漂白水徹底清潔，才能除去附著在物體表面的病毒，讓它失去活性。因此腸病毒容易因為手部沾染接觸口鼻而感染到。

此外，就學齡階段的孩童，在幼兒園或是學校內互相接觸，就很容易傳播病毒；再加上上述提到，大多數腸病毒感染患者在發病後 7 到 10 天內可自行痊癒，且成人感染的症狀很輕微、不容易察覺，家長也就比較容易成為感染源，這也是學齡前小孩感染的其中一個原因。所以維持良好的個人衛生、勤洗手以及用具消毒，是減少孩童感染腸病毒最重要的一環。

不過除此之外，「疫苗」也是一個提供一定優秀保護力的方法。

過去世界上已經有三支疫苗是可以預防腸病毒 71 型的感染，降低腸病毒造成重症的風險，，這三支疫苗分別由中國的中國醫科所、中生集團、北京科興公司基於 C4 基因亞型製作的疫苗，這三支疫苗都完成了三期人體試驗，並且有 89.3% 到 97.4% 的保護力。

台灣呢？我們今年也終於有自行研發製作的國產疫苗了！而且一次就來兩支。介紹國產疫苗之前，我們要先來暸解一下疫苗的療效指標。

疫苗最重要的指標，當然就是「保護力」。在藥物試驗第三期分為兩組，透過雙盲測試分別施打疫苗與安慰劑，並且在腸病毒流行的真實世界中，觀察打疫苗是否有效降低感染疾病機會，藉此計算出疫苗保護力。

而根據藥品查驗中心「腸病毒疫苗臨床研發策略指導原則」，這裡面指出，在疫情緊急的時候，考量到公共衛生以及社會經濟的負擔，可採用我國新藥查驗登記加速核准機制，以「中和抗體效價」作為替代療效指標。也就是俗稱的血清保護力。

這指的是將施打疫苗後的受試者抽血，看他的血清中是否有產生一定的抗體比率。但這個指標並不直接代表疫苗的保護力。

若是以加速核准上市的腸病毒 71 型疫苗，在疫苗標示上，必須加註「本品係以加速核准機制審查上市，尚待後續臨床試驗確認療效等相關說明」，以免有誤導之虞。

那台灣的腸病毒疫苗好嗎？保護效果如何呢？

要評估好不好，得先搞清楚怎樣的EV71腸病毒疫苗符合台灣目前的需要？

除了要有效降低感染風險，可減少重症甚至死亡的保護力，也要對施打者有良好的安全性，畢竟我們剛剛談到兩個腸病毒的特性，一個是感染的年紀越小重症死亡的風險越高，另一個就是腸病毒有許多的基因亞型，

我們需要驗證這支疫苗，除了需要驗證在兩個月以上的新生兒的保護力以及安全性之外，再加上由於台灣流行的基因亞型並不固定，因此也需要對不同基因亞型的病毒能起交叉保護效果

那麼台灣這兩支國產疫苗，是否能符合這些需求呢？

台灣第一支完成三期人體試驗的腸病毒疫苗！

台灣的腸病毒 71 型疫苗的開發，是由國家衛生研究院（NHRI）在 2010 年完成一期臨床試驗後，在 2013 年技術轉移給高端疫苗與安特羅兩家公司。兩家公司隨後開始採用不同劑量及佐劑進行開發，並且都在 2017 年完成二期臨床試驗。高端疫苗接著在 2021 年完成完整的三期臨床試驗，並將結果發表在重量級的醫學期刊 Lancet（刺胳針），而安特羅的三期臨床試驗尚在進行中。到了今年（2023） 四月，高端疫苗取得台灣食藥署核准的正式藥證。

先講求不傷身體再講求效果！

首先就安全性來說，高端腸病毒 71 型疫苗，其常見副作用與一般不活化疫苗類似，如：注射處疼痛、腫脹、輕微發燒等等，並且在臨床試驗中，施打疫苗的人與施打安慰劑組的副作用反應無差異，這也表示這支疫苗具有良好的安全性。

而關於疫苗的保護力，高端疫苗的第三期臨床試驗追蹤接近兩年，在施打疫苗的組別中無人感染！經統計模型推估，疫苗保護力有 96.8%，同時，施打安慰劑的組別則有案例感染 B5 及 C4，證實自然環境下疫苗可以有效保護免於不同基因亞型病毒株的感染，而且可以證明，雖然只用 B4 基因亞型病毒製作，但也可對台灣流行的 C4、B5 具有保護力。

疫苗打完後到底可以持續多久？要打幾劑疫苗才有用？

根據流行病學的統計，台灣每三到四年流行一次腸病毒 71 型，因此在疫苗施打的設計上，腸病毒疫苗和大部分的小兒疫苗一樣：在較小年齡層（也就是兩歲以下的族群）設計了追加劑，也就是在一年之後額外施打一劑，可以有效延長抗體持續時間，幫助寶寶度過六歲以前的高風險期。

此外，高端疫苗也對二期臨床試驗進行長期追蹤，結果發現施打「5年後」的抗體力價並無下降——表示如果一歲的時候打了疫苗，到了六歲抗體仍然可以繼續保護身體不受腸病毒感染。

最後，高端疫苗的三期臨床試驗除了在台灣進行外，更是在東南亞跨國進行，也表示高端的腸病毒 71 型疫苗，可以預防不同地區流行的腸病毒 71 型病毒感染。

在開放國境後，我們常常會攜家帶眷出國遊玩，當然就會接觸不同的亞型病毒，而且不同病毒也會進入台灣，因此施打腸病毒 71 型疫苗能夠更好的保護小孩免於受到腸病毒 71 型的感染。

簡單統整一下，目前國產的兩家疫苗中，安特羅開發的國光疫苗是透過加速許可取得藥證，並持續執行確認性第三期療效臨床試驗。而高端疫苗，則是完成完整三期臨床試驗而取得藥證。

大多數台灣人對東南亞、南亞風格的香料不陌生，甚至有些常見的香料，不特別查詢還不知道起源於東南亞。

一項 2023 年問世的研究，調查將近兩千年前，越南南部的遺址，見到多款香料植物的蹤跡。證實那個時候已經有多款香料，從南亞或東南亞外海的島嶼，傳播到東南亞大陸。

越南兩千年古早味咖哩？

讀者們對咖哩（curry）想必都很熟悉，不過還是要先解釋一下。現今咖哩的定義範疇很廣，南亞、東南亞等地存在風味各異的香料混合料理，都能算是「咖哩」。此一名詞的讀音轉化自印度南部的泰米爾語，源自大英帝國對南亞的殖民，不過混合使用香料的料理，歷史當然更加悠久。

由澳洲國立大學的洪曉純率領的考古調查，地點位於越南南部的喔㕭（Oc Eo）遺址。這兒在公元一到七世紀，是「扶南國」的重要城市。這個政權以湄公河三角洲為中心，統治東南亞大陸的南部；柬埔寨的吳哥波雷（Angkor Borei）與喔㕭，為扶南國最重要的兩處遺址。

• 延伸閱讀：扶南國，南亞向東南亞的遺傳流動

喔㕭地處湄公河三角洲的西南部，離海 25 公里。這兒一到八世紀有過不少人活動，四到六世紀最興盛。遺址中出土的 12 件工具，外型看來相當類似年代更早，南亞用於處理食物的工具。

進一步分析發現，工具上總共保存著 717 個澱粉顆粒，大部分年代可能介於距今 1600 到 1900 年左右的數百年間。不同植物產生的澱粉形狀有別，有時候可以用於識別物種，近年常用於考古學。

這批澱粉中有 604 個可以分辨物種，作為糧食的稻以外，還有八種常用於香料的植物，以薑科植物（Zingiberaceae）的存在感最高，包括五種：薑黃、薑、高良薑、凹唇薑、山奈；還有今日依然常見的丁香、肉豆蔻、肉桂。

解讀這些材料時必需注意，出土工具上能見到的澱粉，只是當年的一小部分，不能直接代表古代使用的比例，只能證明確實有過那些種類。

來自亞洲大陸：薑黃、薑、高良薑、凹唇姜、山奈

喔㕭遺址中出土數目最多的是薑黃（turmeric，學名 Curcuma longa）。薑黃的家鄉應該在南亞，早於四千年前的哈拉帕遺址中已經存在；後來薑黃向各地傳播，遠渡至地中海地區。這項發現則是東南亞大陸最早的紀錄。

• 延伸閱讀：從印度到以色列，薑黃，黃豆，香蕉，3000多年前的食慾流動

台灣人大概對薑（ginger，學名 Zingiber officinale）更熟悉，薑可能起源於東亞與南亞，一路向西傳到歐洲。台灣飲食習慣中，薑不只是特定用途的香料，從海鮮湯中的薑絲，到餃子肉餡的蔥薑水與薑末，可謂無所不在的添加物（對！薑默默躲在很多食物中）。

另外三種比較少見的薑科植物，如今東南亞都有種植，包括高良薑（galangal，學名 Alpinia galanga）、凹唇姜（fingerroot，學名 Boesenbergia rotunda）、山奈（sand ginger，學名 Kaempferia galanga，也叫沙薑）。

來自亞洲海島：丁香、肉豆蔻、肉桂

三種不屬於薑科的香料，如今台灣也都不陌生。肉豆蔻（nutmeg，學名 Myristica fragrans）原產於摩鹿加群島南部的班達群島。摩鹿加群島就是大航海時代歐洲人稱呼的「香料群島」，雖然算是東南亞外海的島嶼，不過靠近新幾內亞，和東南亞大陸有相當距離。

丁香（clove，學名 Syzygium aromaticum）也原產於摩鹿加群島，早在公元前便已經傳播到歐亞大陸。越南南部的丁香應該是進口產品，不過無法判斷原本種在哪兒，是摩鹿加群島或更西邊的爪哇。

肉桂（cinnamon，學名 Cinnamomum sp.）可能源自好幾個物種，這回光靠澱粉無法準確判斷。不過從其餘植物遺骸看，喔㕭人使用的肉桂，大概是原產於斯里蘭卡，印度外海島嶼上的錫蘭肉桂（Ceylon cinnamon，學名 Cinnamomum verum）。

• 延伸閱讀：短篇 海上絲路斯里蘭卡貿易港，香料，穀物，葡萄，沒有香蕉

跨越空間，貫穿時間，香料的食慾流動

喔㕭出土的研磨器具上，除了澱粉還有另一種植物遺骸：植物矽酸體（phytolith），根據型態差異，也能用於植物的分門別類。棕梠、香蕉屬（Musa）植物的矽酸體，見證當時利用的植物種類相當多樣。

儘管缺乏直接證據，不過以常理推敲，東南亞大陸南部的喔㕭人，使用源於南亞的道具，研磨多款外地引進到當地種植，或是直接進口的香料植物，可能的一項目的，就是製作混合香料的咖哩料理。

喔㕭遺址也保存許多稻米的碳化穀粒遺骸，稻米飯應該是當時菜單中的重要組成。我猜，當時的人會吃咖哩飯。

越南等地，香料搭配的魔法，顯然將近兩千年前已經存在惹。時至今日，和出土古物超過 87% 相似的研磨器具，依然有人使用。食慾流動的慾望，跨越空間，貫穿時間。

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參考資料

1. Wang, W., Nguyen, K. T. K., Zhao, C., & Hung, H. C. (2023). Earliest curry in Southeast Asia and the global spice trade 2000 years ago. Science Advances, 9(29), eadh5517.
2. Researchers find evidence of a 2,000-year-old curry, the oldest ever found in Southeast Asia
3. Curry may have landed in Southeast Asia 2000 years ago

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁。

• 作者／照護線上編輯部
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如果有出國旅遊的計畫，記得和醫師討論是否需要接種腦膜炎雙球菌疾病疫苗。淡水馬偕紀念醫院醫務部暨社區醫學中心主任詹欣隆醫師指出，世界各國持續都有腦膜炎雙球菌疾病的案例發生，遠離疾病最好要預作準備。

「曾經遇過一位青少年和家人到中國旅遊，幾天後開始發燒、頭痛。原本以為是感冒，但狀況快速惡化，出現噁心、嘔吐、頸部僵硬等症狀，最後確診為腦膜炎雙球菌疾病。腦膜炎雙球菌疾病的進展速度相當快，可能快速進展成敗血症，死亡率可能高達 40%^[1]，相當危險。」詹欣隆醫師說，「幸好在接受適當抗生素治療後，狀況才穩定下來，算是撿回一條命。」

腦膜炎雙球菌疾病主要是由腦膜炎雙球菌所引起，詹欣隆醫師指出，腦膜炎雙球菌屬於革蘭氏陰性雙球菌，能夠存在人體的鼻腔、咽部。帶菌者可能沒有症狀，但是已具有傳染力，能夠經由飛沫傳染病菌。根據統計，在健康者中約有 5 至 20%^[2]可能呈現鼻咽部位帶菌，也因為檢測不易，盛行率可能被嚴重低估。

腦膜炎雙球菌已經超過有二十多種血清型，其中常見的血清群為 A、B、C、W、X、Y，在台灣，80% 都是 B 型感染^[3]，每年大概會有數名至十數名腦膜炎雙球菌疾病的個案。詹欣隆醫師說，世界各國持續都有腦膜炎雙球菌疾病的案例，造成流行的血清型也不太一樣。民眾如果有出國留學或旅遊需求，建議可在出國前一個月先至旅遊醫學門診諮詢。

腦膜炎雙球菌疾病的進展速度相當快，死亡率可高達 40%^[4]，且存活者中有 20% 產生相關後遺症^[5][6]。世界各國都會藉由接種腦膜炎雙球菌疫苗來預防。詹欣隆醫師指出，目前流腦疫苗有兩種，有針對 A、C、W、Y 型的疫苗，也有針對 B 型的疫苗，在出國旅遊前，可至旅遊醫學門診，醫師會依照目的地，選擇合適的疫苗。

各年齡層都可能出現腦膜炎雙球菌疾病，較好發的族群包括嬰幼兒、青少年及老年等。詹欣隆醫師也提醒，免疫功能不全、補體缺乏、脾臟切除、使用免疫抑制劑的族群也有較高的罹病風險。

腦膜炎雙球菌疾病初期的症狀包括發燒、頭痛，與一般感冒症狀雷同。詹欣隆醫師說，隨著病情進展，頭痛會越來越劇烈，合併噁心、嘔吐、畏光、頸部僵直、譫妄（精神錯亂）等，身體診察會出現典型克尼格氏徵象（Kernig’s Sign）或布里金斯基徵象（Brudzinski Sign），皮膚上可能出現瘀斑，嚴重會導致休克、多重器官衰竭，致死率很高。

因為腦膜炎雙球菌疾病的進展速度相當快，若延誤就醫，可能導致死亡。存活者高達 20% 可能有神經學後遺症，如智力受損、聽力受損、癲癇等，部分病人也可能因為嚴重栓塞導致後續肢體截肢，對患者與家屬造成極大的衝擊。

針對腦膜炎雙球菌，主要是使用抗生素治療，詹欣隆醫師表示，適時接種疫苗、及早確定診斷、及早介入治療，才能夠降低死亡率，減少嚴重後遺症的發生。

腦膜炎雙球菌疾病，預防勝於治療

因為無症狀帶菌者可能高達 20%，且具有傳染力，高風險族群務必做好預防措施。詹欣隆醫師說，接種疫苗是相當有效的預防方式，目前我國有 B 型腦膜炎雙球菌四成份疫苗，以及 ACWY 4 價結合型疫苗，醫師可以根據每個人的狀況，協助選擇合適的疫苗。

B 型腦膜炎雙球菌四成份疫苗，最遲需要在出國前一個月完成接種。

ACWY 4 價結合型疫苗需要在旅遊門診接種，由於預防接種證明書於接種 10 天後生效，民眾最遲應在出國前 10 天完成接種；若是考量抗體生成的最佳狀態，建議在出國前 2 到 4 週完成接種。

ACWY 腦膜炎雙球菌疾病疫苗的保護力大約可維持 5 年，若是暴露於高風險環境，建議每 5 年追加 1 劑^[7]；B 型目前證據顯示也有超過 7.5 年的持續保護力。

除了接種疫苗之外，戴口罩、勤洗手也有助於預防透過飛沫傳染的疾病，詹欣隆醫師提醒，面對進展快速、死亡率高的腦膜炎雙球菌疾病，預防永遠勝於治療。

貼心小提醒

腦膜炎雙球菌疾病是腦膜炎雙球菌所造成的疾病，能夠經由飛沫傳染。腦膜炎雙球菌會存在人體鼻咽，帶菌者可能沒有症狀，但已具有傳染力。詹欣隆醫師再次叮嚀腦膜炎雙球菌疾病進展快速、死亡率很高，且存活者常有神經學後遺症。

腦膜炎雙球菌疾病在各個年齡層都可能發生，尤其是嬰幼兒、青少年、老年人要特別注意，如果有出國的計畫，一定要留意當地疫情，並事先做好準備，接種合適的疫苗，提升保護力！

參考資料

1. Rosenstein NE, et al. N Engl J Med 2001; 344(18): 1378–88
2. 111年流行性腦脊髓膜炎傳染病防治工作手冊_111年6月版
3. Harrison OB, et al. Emerg Infect Dis 2013; 19(4): 566–573
4. Rosenstein NE, et al. N Engl J Med 2001; 344(18): 1378–88
5. Rosenstein NE, et al. N Engl J Med 2001; 344(18): 1378–88
6. World Health Organization (WHO). Meningococcal Meningitis Fact Sheet. WHO; February 2018. Available from: www.who.int/mediacentre/factsheets/fs141/en [accessed July 2019]; 3. Viner RM, et al. Lancet Neurol 2012; 11(9): 774–83
7. 流行性腦脊髓膜炎疫苗，衛生福利部疾病管制署

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