分析機——史上第一部通用型計算機終將誕生？│《電腦簡史》 齒輪時代（二十）

本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作，泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯，那誰來負責逮捕？

許多人第一時間想到的，可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實，我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強，為什麼癌症還是屢屢得逞？關鍵就在於：癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」，騙過免疫系統的菁英部隊；更厲害的，甚至能直接掛上「免查通行證」，讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見，大搖大擺地溜過。

過去，免疫檢查點抑制劑的問世，為癌症治療帶來突破性的進展，成功撕下癌細胞的偽裝，也讓不少患者重燃希望。不過，目前在某些癌症中，反應率仍只有兩到三成，顯示這條路還有優化的空間。

今天，我們要來聊的，就是科學家如何另闢蹊徑，找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略，會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎？

免疫療法登場：從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前，我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」，就像威力強大的「七傷拳」，殺傷力高，但不分敵我，往往是殺敵一千、自損八百，副作用極大。接著出現的「標靶藥物」，則像能精準出招的「一陽指」，能直接點中癌細胞的「穴位」，大幅減少對健康細胞的傷害，副作用也小多了。但麻煩的是，癌細胞很會突變，用藥一段時間就容易產生抗藥性，這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀，人類才終於領悟到：最強的武功，是驅動體內的「原力」，也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折，也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

你可能不知道，就算在健康狀態下，平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙，全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制，看到癌細胞就立刻清除。但，癌細胞之所以難纏，就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中，有一批受過嚴格訓練的菁英，叫做「T細胞」，他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺，會在自己身上掛出一張「偽良民證」，這個偽裝的學名，「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」，縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時，T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」，叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」，簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時，就等於是在說：「嘿，自己人啦！別查我」，也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子，這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨，等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號，因此 T 細胞就真的會被唬住，轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 （immune checkpoints）」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」，作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效，T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋，重新發動攻擊！

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草，理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用；標靶藥物雖然有效，不過在用藥一段期間後，終究會出現抗藥性；而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤，所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者，也能獲得比起化療更長的存活期，以及較好的生活品質。

不過，儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局，這些年下來，卻仍有些問題。

CD47來救？揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破，但還是有不少挑戰。

首先，是藥費昂貴。 雖然在台灣，健保於 2019 年後已有條件給付，但對多數人仍是沉重負擔。 第二，也是最關鍵的，單獨使用時，它的治療反應率並不高。在許多情況下，大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說，仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果，而且治療反應又比較慢，必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說，這種「沒把握、又得等」的療程，心理壓力自然不小。

為什麼會這樣？很簡單，因為這個方法的前提是，癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢？

想像一下，整套免疫系統抓壞人的流程，其實是這樣運作的：當癌細胞自然死亡，或被初步攻擊後，會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時，體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動，把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說，它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

接著，巨噬細胞會把這個特徵，發布成「通緝令」，交給其他免疫細胞，並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」，就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

而PD-1/PD-L1 的偽裝術，是發生在最後一步：T 細胞正準備動手時，癌細胞突然高喊：「我是好人啊！」，來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢？如果第一關，巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題，根本沒發通緝令呢？

這正是更高竿的癌細胞採用的策略：它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子，就像一張寫著「自己人，別吃我！」的免死金牌，它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α，SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號，大腦就會自動判斷：「喔，這是正常細胞，跳過。」

結果會怎樣？巨噬細胞從頭到尾毫無動作，癌細胞就大搖大擺地走過警察面前，連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布，T 細胞自然也就毫無頭緒要出動！

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中，癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有！

為了解決這個問題，科學家把目標轉向了這面「免死金牌」，開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路，可說是一波三折。

不只精準殺敵，更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥，就像打造一把神兵利器，太強、太弱都不行！

第一代 CD47 藥物，就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」，你可以想像是超強力膠帶，直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時，這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc，這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子，吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了！CD47 不只存在於癌細胞，全身上下的正常細胞，尤其是紅血球，也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果，第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略，完全不分敵我，導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊，造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小，導致一些備受矚目的藥物，例如美國製藥公司吉立亞醫藥（Gilead）的明星藥物 magrolimab，在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病（AML）的單株抗體藥物。

太猛不行，那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體，而是改用「融合蛋白」，也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置，但結合力比較弱，特別是跟紅血球的 CD47 結合力，只有 1% 左右，安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元，收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白，可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上，TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622，則是在6月29號，研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

但第二代也有個弱點：為了安全，它對癌細胞 CD47 的結合力，也跟著變弱了，導致藥效不如預期。

於是，第三代藥物的目標誕生了：能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力，但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」？

為了找出這種神兵利器，科學家們搬出了超炫的篩選工具：噬菌體（Phage），一種專門感染細菌的病毒。別緊張，不是要把病毒打進體內！而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造，再加上AI的協助，就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後，就開始配對流程：

1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖，能打開的通通淘汰！
   
2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖，從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」！

接著，就是把這把「神鑰」的結構複製下來，大量生產。可能會從噬菌體上切下來，或是定序入選噬菌體的基因，找出最佳序列。再將這段序列，放入其他表達載體中，例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」，就大功告成了！

目前這領域的領頭羊之一，是美國的 ALX Oncology，他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1，對巨噬細胞的吸引力較弱，需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的，是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台，從上億個可能性中，篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時，他們選擇的標籤蛋白 IgG4，是巨噬細胞比較「感興趣」的類型，理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中，就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點，有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外，還有漢康生技的FBDB平台技術，這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如，把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果，多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑，到破解「免死金牌」的 CD47 藥物，再到利用 AI 和噬菌體平台，設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說，最棒的好消息，莫過於這些免疫療法，從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力，都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」，帶來了更多的希望。

量子電腦：解碼顛覆未來科技的關鍵

2023 年，Google 發表了一項引人注目的研究成果，顯示人類現有最強大的超級電腦 Frontier 需要花費 47 年才能完成的計算任務，Google 所研發的量子電腦 Sycamore 只需幾秒鐘便能完成。這項消息震驚了科技界，也再次引發了量子電腦的討論。

那麼，量子電腦為什麼如此強大？它能否徹底改變我們對計算技術的認知？

量子電腦是什麼？

量子電腦是一種基於量子力學運作的新型計算機，它與我們熟悉的傳統電腦截然不同。傳統電腦的運算是建立在「位元」（bits）的基礎上，每個位元可以是 0 或 1，這種二進位制運作方式使得計算過程變得線性且單向。然而，量子電腦使用的是「量子位元」（qubits），其運算邏輯則是基於量子力學中的「疊加」與「糾纏」等現象，這使得量子位元能同時處於 0 和 1 的疊加狀態。

這意味著，量子電腦能夠在同一時間進行多個計算，從而大幅提高運算效率。對於某些非常複雜的問題，例如氣候模型、金融分析，甚至質因數分解，傳統電腦可能需要數千年才能完成的運算任務，量子電腦只需數分鐘甚至更短時間便可完成。

Google、IBM 和量子競賽

Google 和 IBM 是目前在量子計算領域中競爭最為激烈的兩大科技公司。Google 的 Sycamore 量子電腦已經展示出極高的計算速度，令傳統超級電腦相形見絀。IBM 則持續投入量子電腦的研究，並推出了超過 1000 個量子位元的系統，預計到 2025 年，IBM 的量子電腦將擁有超過 4000 個量子位元。

除此之外，世界各國和企業都爭相投入這場「量子霸權」的競賽，台灣的量子國家隊也不例外，積極尋求量子計算方面的突破。這場量子競賽，將決定未來的計算技術格局。

量子電腦的核心原理

量子電腦之所以能如此快速，是因為它利用了量子力學中的「疊加態」和「糾纏態」。簡單來說，傳統電腦的位元只能是 0 或 1 兩種狀態，而量子位元則可以同時處於 0 和 1 兩種狀態的疊加，這使得量子電腦可以在同一時間內同時進行多次計算。

舉例來說，如果一台電腦需要處理一個要花 330 年才能解決的問題，量子電腦只需 10 分鐘便可解決。如果問題變得更複雜，傳統電腦需要 3300 年才能解決，量子電腦只需再多花一分鐘便能完成。

此外，量子電腦中使用的量子閘（quantum gates）類似於傳統電腦中的邏輯閘，但它能進行更複雜的運算。量子閘可以改變量子位元的量子態，進而完成計算過程。例如，Hadamard 閘能將量子位元轉變為疊加態，使其進行平行計算。

計算的效率

除了硬體技術的進步，量子電腦的強大運算能力也依賴於量子演算法。當前，最著名的兩種量子演算法分別是 Grover 演算法與 Shor 演算法。

Grover 演算法主要用於搜尋無序資料庫，它能將運算時間從傳統電腦的 N 遞減至 √N，這使得資料搜索的效率大幅提升。舉例來說，傳統電腦需要花費一小時才能完成的搜索，量子電腦只需幾分鐘甚至更短時間便能找到目標資料。

Shor 演算法則專注於質因數分解。這對於現代加密技術至關重要，因為目前網路上使用的 RSA 加密技術正是基於質因數分解的困難性。傳統電腦需要數千萬年才能破解的加密，量子電腦只需幾秒鐘便可破解。這也引發了全球對後量子密碼學（PQC）的研究，因為一旦量子電腦大規模應用，現有的加密系統將面臨極大的威脅。

量子電腦的挑戰：退相干與材料限制

儘管量子電腦具有顛覆性的運算能力，但其技術發展仍面臨諸多挑戰。量子位元必須保持在「疊加態」才能進行運算，但量子態非常脆弱，容易因環境中的微小干擾而坍縮成 0 或 1，這種現象被稱為「量子退相干」。量子退相干導致量子計算無法穩定進行，因此，如何保持量子位元穩定是量子電腦發展的一大難題。

目前，科學家們正在探索多種材料和技術來解決這一問題，例如超導體和半導體技術，並嘗試研發更穩定且易於量產的量子電腦硬體。然而，要實現大規模的量子計算應用，仍需克服諸多技術瓶頸。

量子電腦對未來生活的影響

量子電腦的快速發展將為未來帶來深遠的影響。它不僅將推動科學研究的進步，例如藥物設計、材料科學和天文物理等領域，還可能徹底改變我們的日常生活。例如，交通運輸、物流優化、金融風險管理，甚至氣候變遷預測，都有望因量子計算的應用而變得更加精確和高效。

然而，量子計算的發展也帶來了一些潛在的風險。隨著量子電腦逐漸成熟，現有的加密技術可能會被徹底摧毀，全球的資訊安全體系將面臨巨大挑戰。因此，各國政府和企業已經開始研究新的加密方法，以應對量子時代的來臨。

查爾斯．巴貝奇（Charles Babbage），1792 至 1871 年。

1843 年，一位英國數學家提出了分析機原理，這個構思將在一百零三年後由後人付諸實踐，並有了一個為大家熟知的名字——計算機（今日俗稱電腦）。很遺憾，查理斯．巴貝奇終其一生也沒能實現造出分析機的願望，但他依舊是當之無愧的計算機先驅。

直到今天，許多計算機書籍扉頁裡仍然刊載著他的照片，以表紀念。

巴貝奇發明小型差分計算機

一七九二年，巴貝奇出生於倫敦一個富有的銀行家家庭，十八歲進入著名的劍橋大學三一學院，成為牛頓的校友。後來他擔任了牛頓擔任過的「盧卡斯數學教授」職務。在進入大學之前，他就展現出極高的數學天分。

進入大學後，巴貝奇發現，當時英國人普遍接受的牛頓建立在運動基礎之上的微積分，不如萊布尼茨基於符號處理的微積分那樣便於理解和傳播。為了推廣已被歐洲大陸普遍接受的萊布尼茨的微積分，他和其他人一同創辦了英國的（數學）分析學會。

不過巴貝奇並不是一個安分的學生，他一方面顯現出超凡的智力，另一方面又不按照要求完成學業，為此他不得不轉了一個學院，才能繼續學業。在學校裡，他還對很多超自然的現象感興趣。

延伸閱讀：巴貝奇誕辰｜科學史上的今天：12/26

如果不是趕上工業革命，巴貝奇或許會尋找某個傳統的數學領域或者自然哲學領域做一輩子研究，並且留下一個巴貝奇定律或者巴貝奇定理。但是，工業革命的大背景，讓他把畢生精力和金錢都投入研究一種能夠處理資訊的機械中。

這也不奇怪，因為工業革命為資訊處理提供了思想上的依據、技術上的條件和廣闊的市場。工業革命是人類歷史上最偉大的事件。它不僅第一次讓人類從此進入可持續發展的時代，也改變了人們的思想。人類從相信神，到今天開始變得自信起來，相信這個世界是確定的、有規律的，而自己能夠發現世界上所有的規律。

早在牛頓時代，著名物理學家玻意耳（Robert Boyle）在總結牛頓等人的科學成就之後，就提出了「機械論」，也被稱為「機械思維」。

玻意耳等人（包括牛頓、哈雷等）認為，世間萬物的規律都可以用機械運動的規律來描述，包括蒸汽機和火車在內的工業革命中那些最重要的發明，都受益於機械思維。人們熱衷於用機械的方法解決問題，從精密的航海導航，到能夠奏樂的音樂盒，再到能織出各種圖案的紡織機。

既然能想到的所有規律都可以用運動規律來描述，那麼就很容易想到讓具有特殊結構的齒輪組運動來完成計算，這便是設計機械計算機的思想基礎。

其實，這種想法早在十七世紀就有人嘗試過。法國數學家帕斯卡（Blaise Pascal）發明了一種手搖計算器——雖然有時人們將它稱為最早的機械計算機，但實際上它和我們今天理解的電腦概念沒有太多相似之處，稱之為「計算器」更為恰當。

帕斯卡計算器從外觀上看有上下兩排旋鈕，每個旋鈕上都刻著○至九這十個數字。在做加減法時，只要將參加運算的兩個數字分別撥到相應的位置，然後轉動手柄，計算器裡的一組組齒輪就會轉動，完成計算。

帕斯卡計算器最初只能做加法，後來經過改良， 可以做減法和乘法， 但做不了除法。在帕斯卡之後，萊布尼茨改良了計算器。他發明了一種以他名字命名的轉輪「萊布尼茨輪」，方便實現四則運算中的進位和借位。

到了十九世紀初，經過近兩個世紀的改進，機械計算器已經能夠完成四則運算，但是計算速度很慢，精度也不夠高，而且設備造價昂貴。不過，這種計算器更大的缺陷在於，對於複雜的運算（比如對數運算和三角函數運算）都做不到。

十九世紀機械工業的發展需要進行大量的複雜計算，比如三角函數的計算、指數和對數的計算等。在微積分出現之前，完成這些函數的計算是幾乎不可能的事。

十八世紀之後，歐洲數學家用微積分找到了很多計算上述函數的近似方法，不過這些方法的計算量極大，需要很長的時間，而且當時除了數學家，一般人是完成不了那些計算的。為了便於工程師在工程中和設計時完成各種計算，數學家設計了數學用表，如此一來工程師就可以從表中直接查出計算的結果。

不過，那個時代的數學用表錯誤百出，為生產和科學研究帶來了很多麻煩。而這個問題很難避免，因為手算很難保證完全不出錯。如果很多數學家分別獨立計算，還可以比對結果發現錯誤。但是巴貝奇發現，那些不同版本的數學用表都是抄來抄去，而犯的錯也都一樣。

因此，巴貝奇想設計一種機械來完成微積分的計算，然後用它來計算各種函數值，得到一份可靠的數學用表。當時他只有二十二歲。

延伸閱讀：兩艘軍艦換不到兩噸重的計算機？巴貝奇與差分機｜《電腦簡史》 齒輪時代（十八）

在隨後的十年裡，巴貝奇造出來一台有六位精度（巴貝奇最初的目標是達到八位精度）的小型差分計算機。隨後巴貝奇用它算出了好幾種函數表，用於解決航海、機械和天文方面的計算問題。

值得指出的是，巴貝奇的這次成功受益於工業革命的成就——當時機械加工的精度比瓦特時代已經高出了很多，這讓巴貝奇能夠加工出各種尺寸獨特的齒輪。

但是，當時並沒有二十世紀的精密加工技術，製造小批量特製齒輪和機械部件的成本高、難度大，這給巴貝奇後來的工作帶來了諸多不便。

不過，首次成功還是讓巴貝奇獲得了英國政府的資助，用以打造一台精度高達二十位的計算機。

幾年後，他又獲得了劍橋大學盧卡斯數學教授的職位，讓他有了穩定的收入。在此之前，他一直在花自己繼承的十萬英鎊遺產。勝利女神似乎正向他招手，但接下來的時日，他在計算機研究方面一籌莫展。

從表面上看，巴貝奇遇到的困難是因為那台差分機太複雜了，裡面有包括上萬個齒輪的二點五萬個零件，當時的加工水準根本無法製造。但更本質的原因是，巴貝奇並不真正理解計算的原理。他不懂得對於複雜的計算來說，不是要把機器做得更複雜，而是要用簡單的計算單元來實現複雜的計算。

當然，在那個年代沒有人瞭解這些。作為現代計算機基礎理論的布林代數要再等十幾年才會被提出來，而且要再過近一個世紀，才會被應用到計算技術中。

——本文摘自《資訊大歷史：人類如何消除對未知的不確定》，2022 年 6 月，漫遊者文化，未經同意請勿轉載。