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嚴重病情下如雙面刃的免疫系統:避免細胞激素風暴危及性命,找尋關鍵受體!

研之有物│中央研究院_96
・2020/04/14 ・5603字 ・閱讀時間約 11 分鐘 ・SR值 601 ・九年級

本文轉載自中央研究院研之有物,泛科學為宣傳推廣執行單位

  • 採訪編輯|林承勳、美術編輯|林洵安

免疫系統的過度反應

人體依賴免疫系統對抗病毒,但免疫反應如果過激,反而造成器官損傷或衰竭,直接導致患者死亡。中研院基因體研究中心謝世良特聘研究員長期研究發現,登革病毒會刺激血小板產生胞外囊泡和微泡,進而攻擊白血球,導致發炎病症。研究團隊據此研發抗體,減緩發炎反應,已成功將感染登革病毒的小鼠存活率提升至 90% ,並於 2019 年 6 月刊登於《自然通訊》 (Nature Communications) 。面對新冠病毒等新興傳染病,此種「減緩發炎」為主的創新療法,將有機會大幅降低患者死亡率。

為了維護人體的穩定與和平,免疫系統一旦偵測到外來入侵物,即啟動發炎反應,召喚免疫細胞圍剿入侵者。但發炎反應如果過度,往往會對自身臟器造成嚴重傷害。以登革熱 (dengue fever) 為例,免疫過激會造成「出血性登革熱」,嚴重將造成休克;最近新冠肺炎造成的肺纖維化,也是免疫過激的結果。

若想找出更有效的抗病毒治療策略,必須深入了解病毒與免疫系統的互動機制。

免疫反應宛如雙面刃

當病毒侵入人體,體內免疫細胞會立刻發動攻擊,如本文主角—-巨噬細胞 (macrophage) 與嗜中性白血球 (neutrophil) 兩種白血球。

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嗜中性白血球,會吞吃入侵者,如果敵人太多,甚至會「自爆」釋放出自己的網狀遺傳物質 (deoxyribonucleic Acid, DNA) 黏住細菌,再由附著在 DNA 的酶將其殺死、清除,這個過程稱作嗜中性白血球胞外捕捉 (neutrophil extracellular traps, NETs) 。

嗜中性球細胞膜破裂,對病原體噴射大量絲狀染色體,高黏性的染色體會困住病原體。同時嗜中性球體內的免疫蛋隨之釋出,消滅病原體。此時嗜中性球也隨之死亡。
資料來源│NETosis : A Microbicidal Mechanism beyond Cell Death
圖說重製│林任遠、張語辰

巨噬細胞,也會吞噬、分解大量的病原體與受感染細胞。當病原體與細胞表面的受體結合,才能進入巨噬細胞,然後病原體會被分解成碎片排出。這些碎片會被當作抗原,活化其他種類的白血球。另外,巨噬細胞和受感染的細胞還會分泌細胞激素 (cytokine) 引起發炎反應,進一步對抗病毒。

巨噬細胞,也會吞噬大量的病原體,細胞內有酶可分解病原體,再將分解後的廢料排出,同時釋放細胞激素引起發炎反應。
圖說設計│黃曉君、林洵安

細胞激素包括干擾素 (interferon) 、促發炎激素 (proinflammatory cytokine) 、趨化激素 (chemokine) 等等。干擾素,由受傷的細胞產生,用以警告鄰近健康的細胞,趕緊製造可阻止病毒複製的蛋白質,抑制病毒數量。促發炎激素,會增加血管通透性,讓血液中的白血球能輕易通過血管壁趕往目的地。趨化激素,會吸引更多白血球,召來更多援軍。

問題來了!受感染細胞或巨噬細胞分泌細胞激素,或是嗜中性白血球胞外捕捉,本來都是為了擊退病原體。但令人遺憾的是,發炎的副作用與白血球無差別攻擊,有時反而造成器官受損或衰竭,甚至導致患者死亡。

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那麼,有沒有一種治療方法,可以抑制過度發炎反應,但又不影響免疫系統消滅病原體?早在 2003 年,謝世良即開始這項大哉問。

創新構想:抑制發炎反應,但不影響免疫力

2003 年, SARS (Severe Acute Respiratory Syndrome) 疫情爆發,其中重症患者出現肺積水、呼吸困難等症狀,均非肇因於病毒本身,而是免疫過度反應的結果。

當肺部細胞受感染出現發炎反應,促發炎激素讓血管通透性增加、血漿滲入組織中,即會造成肺積水。再加上,蜂擁而來的白血球無差別攻擊受感染或健康肺泡,甚至分泌激素呼喚更多白血球前來,惡性循環之下形成細胞激素風暴 (cytokine storm) ,讓肺泡細胞受到嚴重損害,導致病人呼吸困難、險象環生。

然而, SARS 冠狀病毒 (SARS-CoV) 從始至終沒有特效藥、疫苗,只能將重症患者安置在負壓隔離加護病房,施以「支持性療法」,期盼患者能在良好的照護下,熬過自身的細胞激素風暴,等待自己的免疫系統清除病毒。

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當時醫學背景出身的謝世良,從深厚的臨床與研究經驗出發,提出創新治療觀念:

設法研發一種藥物,可減緩細胞激素風暴,將發炎反應控制在不致命的程度,又不干擾免疫系統清除病毒,將有效降低感染者的死亡率。

「現有的類固醇消炎效果很好,但有抗藥性的問題,而且完全抑制發炎、沒有細胞激素也不行,因為病原體還是需要免疫細胞來對付。」謝世良進一步分析,細胞分泌的激素裡,促發炎激素跟趨化激素是造成細胞激素風暴的主因;但干擾素不引起發炎只抑制病毒複製。因此具體任務是:如何在抑制促發炎激素及趨化激素的同時,不會影響干擾素分泌,以避免削弱患者抵抗力。

登革熱出血熱,也源自細胞激素風暴

正當謝世良著手開始研究時, SARS 疫情宣告結束,於是他將戰力火速轉移到也會讓免疫系統過度活化的登革病毒 (dengue virus) 。

登革病毒,也會引起免疫系統的過度活化。
圖片來源│iStock

登革病毒分四種血清型別,患者感染過某一血清型的病毒,雖然能對這型病毒終身免疫,對於其他型卻只有短暫免疫力。時間一過,抗體甚至會結合成「病毒-抗體免疫複合體」 (virus-antibody immune complexes) ,讓病毒更容易結合巨噬細胞表面的受體 (receptor) ,進入細胞內部。

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這種抗體反過來協助病毒入侵的現象,稱作抗體依賴性增強反應 (Antibody dependent enhancement, ADE) ,正是登革熱疫苗研發困難的原因。因為,若是無法同時刺激人體產生對抗四型病毒的抗體,病毒跑到巨噬細胞內增值擴散,其他巨噬細胞又分泌更多細胞激素,循環之下引發細胞激素風暴,將導致高致死率的登革出血熱或休克症候群。

痊癒者體內的單一血清型登革病毒抗體,反倒會接應其他血清型病毒,引發細胞激素風暴。

細胞激素風暴的關鍵受體:CLEC5A (2008)

那麼,如何減緩登革病毒引起的細胞激素風暴?謝世良的第一步是:尋找病毒是與巨噬細胞表面哪種受體結合,導致細胞激素風暴。在他著手研究後,注意到一種受體: C 型凝集素 5A (C-type lectin member 5A, CLEC5A) 。

「CLEC5A 在生化實驗中已證明具有傳遞訊息的功能。因此我推測, CLEC5A 很可能跟後續細胞激素分泌有關。」謝世良解釋。

第二步,備製 CLEC5A 的拮抗性單株抗體 (antagonistic anti-CLEC5A monoclonal antibody) ,打在小鼠身上,讓這些抗體搶先佔據巨噬細胞的 CLEC5 受體位置,阻斷登革病毒感染細胞的路徑。

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結果發現,沒有打入這種抗體的對照組小鼠,登革病毒果真引起細胞激素風暴,在發炎、血管通透性增加的情況下,出現嚴重的皮下、腸道出血症狀而死亡。實驗組的小鼠在注射抗體後,發炎反應比較緩和,出血症狀明顯受到抑制。更重要的是,小鼠體內干擾素的分泌正常運作,不受抗體影響。

登革病毒結合巨噬細胞表面的 CLEC5A 受器,促使巨噬細胞分泌大量促進發炎的細胞激素。大量細胞激素造成更多巨噬細胞聚集,形成「細胞激素風暴」,促使小鼠過度發炎、血管通透性暴增,血漿滲出血管外,出現登革出血熱症狀。
資料來源│謝世良
圖說重製│林任遠、張語辰
被施打 CLEC5A 拮抗性抗體 (圖中粉紫色抗體)後,巨噬細胞上的 CLEC5A 受器被抗體佔據,不會與登革病毒結合。巨噬細胞因此不會產生過量細胞素、導致細胞素風暴,卻能持續產生干擾素消滅病毒。在抗體保護下,小鼠保持正常的血管通透性,不會產生登革出血熱症狀。
資料來源│謝世良
圖說重製│林任遠、張語辰

CLEC5A 拮抗性單株抗體,成功減緩小鼠登革出血熱症狀,又不影響干擾素分泌。

謝世良團隊研發的 CLEC5A 拮抗性抗體,將染病小鼠存活率一舉提高到五成,效果比其他免疫治療用的抗體顯著得多。2008 年,這項研究因著揭開 CLEC5A 是登革病毒引發細胞激素風暴的關鍵,以及成功製造出有效抗體等重大貢獻,登上科學期刊《自然》 (Nature) ,並獲多國新聞媒體報導。

其後,謝世良又發現這個機制普遍存在病毒引發人體的發炎反應中,面對日本腦炎、 H1N1 、 H5N1 等流行性感冒病毒, CLEC5A 拮抗性單株抗體均能成功提升小鼠的存活率。 2017 年,他將研究觸角擴及 CLEC5A 在對抗細菌的角色,發現受體  CLEC5A 是比過去研究焦點「類鐸受體 (Toll-like receptor 2- TLR2) 」更重要的防衛因子,論文也登上《自然通訊》 ( Nature Communications) 期刊。

登革病毒侵略人體的關鍵細胞:血小板 (2019)

雖然 2008 年的研究中,小鼠的登革出血熱已獲得緩和,但五成的存活率彷彿是謝世良難以突破的魔咒,讓他強烈懷疑還有其他免疫細胞或受體參與其中。

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歷經十餘年的研究, 2019 年,謝世良與陽明大學臨床醫學所博士生宋佩珊終於解開謎底:登革病毒進入人體後,會去激活血小板表面的受體 C 型凝集素 2 (C-type lectin member 2, CLEC2) ,促使血小板分泌胞外囊泡 (extracellular vesicles) :直徑小於一兩百奈米的胞外體 (exosomes) ,以及較大、直徑數百到一千 奈米的微泡 (microvesicles) 。

其後,這些胞外囊泡分別會再跟巨噬細胞、嗜中性白血球表面的 CLEC5A 與 TLR2 結合。結合後才是災難的開始!巨噬細胞會大量分泌細胞激素,引起細胞激素風暴;嗜中性白血球則會出現胞外捕捉,釋放出酶跟顆粒,損害周圍細胞。

資料來源│謝世良
圖說原作│宋佩珊
圖說重製│林洵安

找到機制後,怎麼阻斷呢?謝世良團隊利用 CLEC5A 基因剔除鼠施打抗 TLR2 抗體,同時阻斷體外囊泡與 CLEC5A 以及  TLR2 受體結合,成功壓制登革病毒引起的免疫過激症狀,小鼠存活率也從 50% 奇蹟似的提升至 90% 。本次研究不但揭發登革病毒完整入侵途徑,並成功找出治療方法的研究成果,在 2019 年再度登上《自然通訊》 (Nature Communications) 期刊。第一作者宋珮珊博士生的研究論文獲得相當高的引用, 2020 年《免疫學趨勢》 (Trends in Immunology) 並以專文推薦這項研究揭開「嗜中性白血球的胞外捕捉乃登革熱感染機制的關鍵」,在在顯示此項成果具有突破性的意義。

目前謝世良團隊正積極發展針對 CLEC5A 以及 TLR2 的雙特異性抗體 (CLEC5A/TLR2 Bispecific antibody) ,可望於近期驗證阻斷 CLEC5A 及 TLR2 受體之效果。

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同時阻斷 CLEC5 與 TLR2 兩個受體,可以有效壓抑病毒引起的過度免疫反應。

新冠病毒來襲,減緩發炎或可扭轉戰局

未來謝世良計畫將 CLEC5A/TLR2 雙特異性抗體,擴及其他病毒感染引起之急性發炎,以及自體免疫疾病,像是紅斑性狼瘡或類風溼性關節炎。如今新型冠狀病毒疫情 (COVID-19) 來襲,除了抗病毒藥物、疫苗,此種減緩發炎反應的治療,可能是更及時的救命解方。

目前,謝世量實驗室已將過去十餘年研究建立的平台,包括基因工程製造的巨噬細胞表面受體、細胞融合瘤技術生產的  CLEC5A 的拮抗性單株抗體、基因抑制小鼠等等,全力轉向 COVID-19 的研究。

謝世良指出,病毒基因瞬息萬變,可能很快就會產生抗藥性;但找出共同的致病機制就不一樣了。雖然不同種類的病毒侵入細胞的途徑不盡相同,但觸發免疫細胞的訊息傳遞路程卻大致相同。因此,找出抗體以阻斷病毒與免疫細胞結合,雖然比較耗時耗力,卻有機會一勞永逸,對抗不斷推陳出新的病毒。

對前線的醫護來說,當務之急絕對是趕緊找到能抑制病毒的特效藥;研究人員的功課,則是想辦法揭開致病原理,找到一勞永逸的解方。

一場演講邀約,催生驚人研究成果

謝世良十餘年的研究成果,源自於十七年前的一場演講邀請。

當時, SARS 疫情延燒,時任衛生署疾病管制局長的蘇益仁,致電邀請謝世良為民眾帶來一場演講,解說病毒如何引起人體的細胞激素風暴。原本只是為演講做準備的謝世良,找資料時意外發現:當時科學界對細胞激素了解甚少,反倒讓自己一頭栽入此未知領域。「一通偶然的電話,一個『錯誤』的決定,促成今天的成果。」謝世良打趣地說。

但從一個新穎的構想到具體的成果,箇中辛苦不足為外人道。謝世良表示:「一個概念只用一句話或半分鐘講完,卻要花上幾年的時間來完成。」基因工程製造巨噬細胞表面受體、細胞融合瘤技術生產 CLEC5A 的拮抗性單株抗體,皆動輒耗時數年、耗費百萬。

另外,實驗中不可或缺的 STAT1 與 CLEC2 基因抑制小鼠,必須從英國進口胚胎,研究員充當奶爸照顧幼鼠,長大後再讓小鼠交配,才能在實驗中使用,光是備至小鼠就要近一年的時間。謝世良苦笑地提到:「英國不給成鼠只賣胚胎,但胚胎必須低溫運送,第一批因為器材漏氣死亡;第二批在機場差點被海關打開檢查,險些因溫度上升導致胚胎受損,還好有貴人幫忙度過危機。」

因想法創新,實驗器材必須自己想辦法,研究路也走得格外辛苦;但也因為走在最前端,才能有驚人發現。

要當第一,去做從來沒有人嘗試過的事,這的確很累人,但流淚灑種才能歡呼收割。

「創新的想法,要透過嚴格的實驗來證實,雖然過程極具挑戰性,但反而不用擔心:『一覺醒來,自己的研究題目已經被別人發表了!』」謝世良團隊研究過程的辛苦與喜樂,盡在這句話中。
圖片來源│謝世良

延伸閱讀

  1. 謝世良的個人網頁
  2. 中研院107年2月份知識饗宴「細胞激素風暴:失控的免疫反應」
  3. CLEC5A 是嗜中性白血球對抗細菌的關鍵
  4. Chen ST, Chen JW, Wu WC, Chou TY, Yang CY, Hsieh SL*, 2017, “CLEC5A is a critical receptor in innate immunity against Listeria infection”, NATURE COMMUNICATIONS, 8(1):299.
  5. Teng, O, Chen, ST, Hsu TL, Sia SF, Cole S, Valkenburg SA, Hsu TY, Zheng JT, Tu W, Bruzzone R, Peiris JSM, Hsieh SL*, Yen HL*, 2017, “CLEC5A-mediated enhancement of the inflammatory response in myeloid cells contributes to influenza pathogenicity in vivo.”, JOURNAL OF VIROLOGY, 91, e01813.
  6. Wu MF, Chen ST, Yang AH, Lin WW, Lin YL, Chen NJ, Tsai IS, Li L, Hsieh SL*, 2013, “CLEC5A is critical for dengue virus-induced inflammasome activation in human macrophages”, BLOOD, 121(1), 95-106.
  7. Chen ST, Liu RS, Wu MF, Lin YL, Chen SY, Tan DT, Chou TY, Tsai IS, Li L, Hsieh SL*, 2012, “CLEC5A regulates Japanese encephalitis virus-induced neuroinflammation and lethality.”, PLoS Pathogens, 8(4), e1002655.
  8. Chen ST, Lin YL, Huang MT, Wu MF, Cheng SC, Lei HY, Lee CK, Chiou TW, Wong CH, Hsieh SL*. CLEC5A is critical for dengue virus-induced lethal disease. Nature 2008; 453: 672-5.
  9. Sung PS, Hsieh SL*. CLEC2 and CLEC5A: pathogenic host factor during acute viral infections. Front. Immunol., 06 December 2019
  10. Sung PS, Huang DF, Hsieh SL*. Extracellular vesicles from CLEC2-activated platelets enhance dengue virus-induced lethality via CLEC5A/TLR2. Nature Communications 2019DOI:10.1038/s41467-019-10360-4.

編按:CLEC2 基因抑制小鼠誤植為 CLEC5A,2020/5/19 勘誤修改。

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研之有物│中央研究院_96
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研之有物,取諧音自「言之有物」,出處為《周易·家人》:「君子以言有物而行有恆」。探索具體研究案例、直擊研究員生活,成為串聯您與中研院的橋梁,通往博大精深的知識世界。 網頁:研之有物 臉書:研之有物@Facebook

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LDL-C 正常仍中風?揭開心血管疾病的隱形殺手 L5
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2025/06/20 ・3659字 ・閱讀時間約 7 分鐘

本文與 美商德州博藝社科技 HEART 合作,泛科學企劃執行。

提到台灣令人焦慮的交通,多數人會想到都市裡的壅塞車潮,但真正致命的「塞車」,其實正悄悄發生在我們體內的動脈之中。

這場無聲的危機,主角是被稱為「壞膽固醇」的低密度脂蛋白( Low-Density Lipoprotein,簡稱 LDL )。它原本是血液中運送膽固醇的貨車角色,但當 LDL 顆粒數量失控,卻會開始在血管壁上「違規堆積」,讓「生命幹道」的血管日益狹窄,進而引發心肌梗塞或腦中風等嚴重後果。

科學家們還發現一個令人困惑的現象:即使 LDL 數值「看起來很漂亮」,心血管疾病卻依然找上門來!這究竟是怎麼一回事?沿用數十年的健康標準是否早已不敷使用?

膽固醇的「好壞」之分:一場體內的攻防戰

膽固醇是否越少越好?答案是否定的。事實上,我們體內攜帶膽固醇的脂蛋白主要分為兩種:高密度脂蛋白(High-Density Lipoprotein,簡稱 HDL)和低密度脂蛋白( LDL )。

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想像一下您的血管是一條高速公路。HDL 就像是「清潔車隊」,負責將壞膽固醇( LDL )運來的多餘油脂垃圾清走。而 LDL 則像是在血管裡亂丟垃圾的「破壞者」。如果您的 HDL 清潔車隊數量太少,清不過來,垃圾便會堆積如山,最終導致血管堵塞,甚至引發心臟病或中風。

我們體內攜帶膽固醇的脂蛋白主要分為兩種:高密度脂蛋白(HDL)和低密度脂蛋白(LDL)/ 圖片來源:shutterstock

因此,過去數十年來,醫生建議男性 HDL 數值至少應達到 40 mg/dL,女性則需更高,達到 50 mg/dL( mg/dL 是健檢報告上的標準單位,代表每 100 毫升血液中膽固醇的毫克數)。女性的標準較嚴格,是因為更年期後]pacg心血管保護力會大幅下降,需要更多的「清道夫」來維持血管健康。

相對地,LDL 則建議控制在 130 mg/dL 以下,以減緩垃圾堆積的速度。總膽固醇的理想數值則應控制在 200 mg/dL 以內。這些看似枯燥的數字,實則反映了體內一場血管清潔隊與垃圾山之間的攻防戰。

那麼,為何同為脂蛋白,HDL 被稱為「好」的,而 LDL 卻是「壞」的呢?這並非簡單的貼標籤。我們吃下肚或肝臟製造的脂肪,會透過血液運送到全身,這些在血液中流動的脂肪即為「血脂」,主要成分包含三酸甘油酯和膽固醇。三酸甘油酯是身體儲存能量的重要形式,而膽固醇更是細胞膜、荷爾蒙、維生素D和膽汁不可或缺的原料。

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這些血脂對身體運作至關重要,本身並非有害物質。然而,由於脂質是油溶性的,無法直接在血液裡自由流動。因此,在血管或淋巴管裡,脂質需要跟「載脂蛋白」這種特殊的蛋白質結合,變成可以親近水的「脂蛋白」,才能順利在全身循環運輸。

肝臟是生產這些「運輸用蛋白質」的主要工廠,製造出多種蛋白質來運載脂肪。其中,低密度脂蛋白載運大量膽固醇,將其精準送往各組織器官。這也是為什麼低密度脂蛋白膽固醇的縮寫是 LDL-C (全稱是 Low-Density Lipoprotein Cholesterol )。

當血液中 LDL-C 過高時,部分 LDL 可能會被「氧化」變質。這些變質或過量的 LDL 容易在血管壁上引發一連串發炎反應,最終形成粥狀硬化斑塊,導致血管阻塞。因此,LDL-C 被冠上「壞膽固醇」的稱號,因為它與心腦血管疾病的風險密切相關。

高密度脂蛋白(HDL) 則恰好相反。其組成近半為蛋白質,膽固醇比例較少,因此有許多「空位」可供載運。HDL-C 就像血管裡的「清道夫」,負責清除血管壁上多餘的膽固醇,並將其運回肝臟代謝處理。正因為如此,HDL-C 被視為「好膽固醇」。

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為何同為脂蛋白,HDL 被稱為「好」的,而 LDL 卻是「壞」的呢?這並非簡單的貼標籤。/ 圖片來源:shutterstock

過去數十年來,醫學界主流觀點認為 LDL-C 越低越好。許多降血脂藥物,如史他汀類(Statins)以及近年發展的 PCSK9 抑制劑,其主要目標皆是降低血液中的 LDL-C 濃度。

然而,科學家們在臨床上發現,儘管許多人的 LDL-C 數值控制得很好,甚至很低,卻仍舊發生中風或心肌梗塞!難道我們對膽固醇的認知,一開始就抓錯了重點?

傳統判讀失準?LDL-C 達標仍難逃心血管危機

早在 2009 年,美國心臟協會與加州大學洛杉磯分校(UCLA)進行了一項大型的回溯性研究。研究團隊分析了 2000 年至 2006 年間,全美超過 13 萬名心臟病住院患者的數據,並記錄了他們入院時的血脂數值。

結果發現,在那些沒有心血管疾病或糖尿病史的患者中,竟有高達 72.1% 的人,其入院時的 LDL-C 數值低於當時建議的 130 mg/dL「安全標準」!即使對於已有心臟病史的患者,也有半數人的 LDL-C 數值低於 100 mg/dL。

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這項研究明確指出,依照當時的指引標準,絕大多數首次心臟病發作的患者,其 LDL-C 數值其實都在「可接受範圍」內。這意味著,單純依賴 LDL-C 數值,並無法有效預防心臟病發作。

科學家們為此感到相當棘手。傳統僅檢測 LDL-C 總量的方式,可能就像只計算路上有多少貨車,卻沒有注意到有些貨車的「駕駛行為」其實非常危險一樣,沒辦法完全揪出真正的問題根源!因此,科學家們決定進一步深入檢視這些「駕駛」,找出誰才是真正的麻煩製造者。

LDL 家族的「頭號戰犯」:L5 型低密度脂蛋白

為了精準揪出 LDL 裡,誰才是最危險的分子,科學家們投入大量心力。他們發現,LDL 這個「壞膽固醇」家族並非均質,其成員有大小、密度之分,甚至帶有不同的電荷,如同各式型號的貨車與脾性各異的「駕駛」。

為了精準揪出 LDL 裡,誰才是最危險的分子,科學家們投入大量心力。發現 LDL 這個「壞膽固醇」家族並非均質,其成員有大小、密度之分,甚至帶有不同的電荷。/ 圖片來源:shutterstock

早在 1979 年,已有科學家提出某些帶有較強「負電性」的 LDL 分子可能與動脈粥狀硬化有關。這些帶負電的 LDL 就像特別容易「黏」在血管壁上的頑固污漬。

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台灣留美科學家陳珠璜教授、楊朝諭教授及其團隊在這方面取得突破性的貢獻。他們利用一種叫做「陰離子交換層析法」的精密技術,像是用一個特殊的「電荷篩子」,依照 LDL 粒子所帶負電荷的多寡,成功將 LDL 分離成 L1 到 L5 五個主要的亞群。其中 L1 帶負電荷最少,相對溫和;而 L5 則帶有最多負電荷,電負性最強,最容易在血管中暴衝的「路怒症駕駛」。

2003 年,陳教授團隊首次從心肌梗塞患者血液中,分離並確認了 L5 的存在。他們後續多年的研究進一步證實,在急性心肌梗塞或糖尿病等高風險族群的血液中,L5 的濃度會顯著升高。

L5 的蛋白質結構很不一樣,不僅天生帶有超強負電性,還可能與其他不同的蛋白質結合,或經過「醣基化」修飾,就像在自己外面額外裝上了一些醣類分子。這些特殊的結構和性質,使 L5 成為血管中的「頭號戰犯」。

當 L5 出現時,它並非僅僅路過,而是會直接「搞破壞」:首先,L5 會直接損傷內皮細胞,讓細胞凋亡,甚至讓血管壁的通透性增加,如同在血管壁上鑿洞。接著,L5 會刺激血管壁產生發炎反應。血管壁受傷、發炎後,血液中的免疫細胞便會前來「救災」。

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然而,這些免疫細胞在吞噬過多包括 L5 在內的壞東西後,會堆積在血管壁上,逐漸形成硬化斑塊,使血管日益狹窄,這便是我們常聽到的「動脈粥狀硬化」。若這些不穩定的斑塊破裂,可能引發急性血栓,直接堵死血管!若發生在供應心臟血液的冠狀動脈,就會造成心肌梗塞;若發生在腦部血管,則會導致腦中風。

L5:心血管風險評估新指標

現在,我們已明確指出 L5 才是 LDL 家族中真正的「破壞之王」。因此,是時候調整我們對膽固醇數值的看法了。現在,除了關注 LDL-C 的「總量」,我們更應該留意血液中 L5 佔所有 LDL 的「百分比」,即 L5%。

陳珠璜教授也將這項 L5 檢測觀念,從世界知名的德州心臟中心帶回台灣,並創辦了美商德州博藝社科技(HEART)。HEART 在台灣研發出嶄新科技,並在美國、歐盟、英國、加拿大、台灣取得專利許可,日本也正在申請中,希望能讓更多台灣民眾受惠於這項更精準的檢測服務。

一般來說,如果您的 L5% 數值小於 2%,通常代表心血管風險較低。但若 L5% 大於 5%,您就屬於高風險族群,建議進一步進行影像學檢查。特別是當 L5% 大於 8% 時,務必提高警覺,這可能預示著心血管疾病即將發作,或已在悄悄進展中。

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對於已有心肌梗塞或中風病史的患者,定期監測 L5% 更是評估疾病復發風險的重要指標。此外,糖尿病、高血壓、高血脂、代謝症候群,以及長期吸菸者,L5% 檢測也能提供額外且有價值的風險評估參考。

隨著醫療科技逐步邁向「精準醫療」的時代,無論是癌症還是心血管疾病的防治,都不再只是單純依賴傳統的身高、體重等指標,而是進一步透過更精密的生物標記,例如特定的蛋白質或代謝物,來更準確地捕捉疾病發生前的徵兆。

您是否曾檢測過 L5% 數值,或是對這項新興的健康指標感到好奇呢?

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找回擁有食物的主導權?從零開始「菇類採集」!——《真菌大未來》
積木文化
・2024/02/25 ・4266字 ・閱讀時間約 8 分鐘

菇類採集

在新冠肺炎(COVID-19)大流行後,馬斯洛「需求層次理論」裡的食品與安全在眾目睽睽下被抽離出來,變成後疫情時代最重要的兩個元素。對食物的焦慮點燃人們大腦中所有生存意志,於是大家開始恐慌性地購買,讓原本就已經脆弱、易受攻擊的現代糧食系統更岌岌可危。

值得慶幸的是,我們的祖先以前就經歷過這一切,留下來的經驗值得借鏡。菇類採集的興趣在艱難時期達到顛峰,這反映了人類本能上對未來產生的恐懼。1 無論是否有意,我們意識到需要找回擁有食物的主導權,循著古老能力的引導來找尋、準備我們自己的食物,如此才能應付食物短缺所產生的焦慮。

在新冠肺炎大流行後,馬斯洛「需求層次理論」裡的食品與安全在眾目睽睽下被抽離出來,變成後疫情時代最重要的兩個元素。圖/pexels

我們看見越來越多人以城市採集者的身分對野生菇類有了新的品味,進而找到安全感並與大自然建立起連結。這並不是說菇類採集將成為主要的生存方式,而是找回重新獲得自給自足能力的安全感。此外,菇類採集的快感就足以讓任何人不斷回歸嘗試。

在這個數位時代,菇類採集是讓我們能與自然重新連結的獨特活動。我們早已遺忘,身體和本能,就是遺傳自世世代代與自然和諧相處的菇類採集者。走出現代牢籠、進入大自然從而獲得的心理和心靈滋養不容小不容小覷。森林和其他自然空間提醒著我們,這裡還存在另一個宇宙,且和那些由金錢、商業、政治與媒體統治的宇宙同樣重要(或更重要)。

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在這個數位時代,菇類採集是讓我們能與自然重新連結的獨特活動。圖/unsplash

只有願意撥開遮蓋的落葉並專注尋找,才能體認到菇類的多樣性和廣泛分布。一趟森林之旅能讓人與廣大的生態系統重新建立連結,另一方面也提醒我們,自己永遠屬於生命之網的一部分,從未被排除在外。

腐爛的樹幹不再讓人看了難受,而是一個充滿機遇的地方:多孔菌(Bracket Fungi)──這個外觀看起來像貨架的木材分解者,就在腐爛的樹幹上茁壯成長,規模雖小卻很常見。此外,枯葉中、倒下的樹上、草地裡或牛糞上,也都是菇類生長的地方。

菇類採集是一種社會的「反學習」(遺忘先前所學)。你不是被動地吸收資訊,而是主動且專注地在森林的每個角落尋找真菌。不過度採集、只拿自身所需,把剩下的留給別人。你不再感覺遲鈍,而是磨練出注意的技巧,只注意菇類、泥土的香氣,以及醒目的形狀、質地和顏色。

只有願意撥開遮蓋的落葉並專注尋找,才能體認到菇類的多樣性和廣泛分布。圖/unsplash

菇類採集喚醒身體的感官感受,讓心靈與身體重新建立連結。這是一種可以從中瞭解自然世界的感人冥想,每次的發現都振奮人心,運氣好的話還可以帶一些免費、美味又營養的食物回家。祝您採集愉快。

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計畫

菇類採集就像在生活中摸索一樣,很難照既定計畫執行,而且以前的經歷完全派不上用場。最好的方法就是放棄「非採集到什麼不可」的念頭,持開放心態走出戶外執行這項工作。菇類採集不僅是享受找到菇的滿足感,更重要的是體驗走過鬆脆的樹葉、聞著森林潮濕的有機氣味,並與手持手杖和柳條筐的友善採菇人相遇的過程。

菇類採集很難照既定計畫執行,最好的方法就是放棄「非採集到什麼不可」的念頭。採集過程幾乎就像玩捉迷藏,只不過你根本不確定自己在找什麼,甚至根本不知道要找的東西是否存在。圖/unsplash

你很快就會明白為什麼真菌會有「神秘的生物界」的稱號。真菌無所不在但又難以捉摸,採集過程幾乎就像玩捉迷藏,只不過你根本不確定自己在找什麼,甚至根本不知道要找的東西是否存在。但還是要有信心,只要循著樹木走、翻動一下原木、看看有落葉的地方,這個過程就會為你指路。一點點的計畫,將大大增加你獲得健康收益的機會。所以,讓我們開始吧。

去哪裡找?

林地和草原,是你將開始探索的兩個主要所在。林地底層提供真菌所需的有機物質,也為樹木提供菌根關係。橡樹、松樹、山毛櫸和白樺樹都是長期的菌根夥伴,所以循著樹種,就離找到目標菇類更近了。

林地底層提供真菌所需的有機物質,也為樹木提供菌根關係。圖/pexels

草原上也會有大量菇類,但由於這裡的樹木多樣性和環境條件不足,所以菇類種類會比林地少許多。如果這些地點選項對你來說都太遠了,那麼可以試著在自家花園或在地公園綠地當中尋找看看。這些也都是尋菇的好地方。

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澳洲新南威爾斯州奧伯倫

澳洲可以說是真菌天堂。與其他大陸隔絕的歷史、不斷變化的氣候以及營養豐富的森林,讓澳洲真菌擁有廣大的多樣性。澳洲新南威爾斯州(New South Wales)的奧伯倫(Oberon)就有一座超過四萬公頃的松樹林,是採集菇類的最佳地點之一。

在那裡,有廣受歡迎的可食用菌松乳菇(又稱紅松菌),據說這種真菌的菌絲體附著在一棵歐洲進口樹的根部,而意外被引進澳洲。 1821 年,英國真菌學家塞繆爾・弗里德里克・格雷(Samuel Frederick Gray)將這種胡蘿蔔色的菇命名為美味乳菇(Lactarius deliciosus),這的確名符其實,因為「Deliciosus」在拉丁語中意為「美味」。如果想要在奧伯倫找到這些菇類,秋天時就要開始計劃,在隔年二月下旬至五月的產季到訪。

位於澳洲新南威爾斯州的奧伯倫就有一座超過四萬公頃的松樹林,是採集菇類的絕佳地點。圖/unsplash

英國漢普郡新森林國家公園

在英國,漢普郡的新森林國家公園(Hampshire’s New Forest)距離倫敦有九十分鐘的火車車程。它由林地和草原組成,當中有種類繁多的植物群、動物群和真菌可供遊客觀賞,甚至還有野生馬匹在園區裡四處遊蕩。

這片森林擁有兩千五百多種真菌,其中包括會散發惡臭的臭角菌(Phallus impudicus),它的外觀和結構就如圖鑑中描述般,與男性生殖器相似且不常見。還有喜好生長於橡樹上,外觀像架子一樣層層堆疊的硫色絢孔菌(Laetiporus sulphureus ,又稱林中雞)。該國家公園不允許遊客採收這裡的菇,所以請把時間花在搜尋、鑑別與欣賞真菌上。如果幸運的話,該地區可能會有採集團體可以加入,但能做的也僅限於採集圖像鑑別菇類,而非採集食用。

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在英國,漢普郡的新森林國家公園由林地和草原組成,當中有種類繁多的植物群、動物群和真菌可供遊客觀賞。該國家公園不允許遊客採收這裡的菇,所以請把時間花在搜尋、鑑別與欣賞真菌上。圖/unsplash

美國紐約市中央公園

甚至紐約市的中央公園也有採集菇類的可能性。雖然在 1850 年代公園建造之時並未刻意引進菇類物種,但這個占地八百四十英畝的公園現已登錄了四百多種菇類,足以證明真菌孢子的影響之深遠。

加里・林科夫(Gary Lincoff)是一位自學成才、被稱作「菇類吹笛人」2 的真菌學家,他住在中央公園附近,並以紐約真菌學會的名義會定期舉辦菇類採集活動。林科夫是該學會的早期成員之一,該學會於 1962 年由前衛作曲家約翰・凱吉(John Cage)重新恢復運作。凱吉也是一位自學成才的業餘真菌學家,並靠自己的能力成為專家。

甚至紐約市的中央公園也有採集菇類的可能性。雖然在 1850 年代公園建造之時並未刻意引進菇類物種,但這個占地八百四十英畝的公園現已登錄了四百多種菇類。圖/wikipedia

進行菇類採集時,找瞭解特定物種及其棲息地的在地專家結伴同行,總是有幫助的。如果你需要一個採集嚮導,求助於所在地的真菌學會會是一個正確方向。

何時去找?

在適當的環境條件下(例如溫度、光照、濕度和二氧化碳濃度),菌絲體全年皆可生長。某些物種對環境條件較敏感,但平均理想溫度介於 15~24 ℃ 之間,通常是正要進入冬季或冬季剛過期間,因此秋季和春季會是為採集菇類作計畫的好季節。

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秋季和春季是為採集菇類作計畫的好季節,但因為菇類受溫度變化模式和降雨量的影響很大,所以每年採菇的旺季時間會略有不同。圖/unsplash

當菌絲體從周圍吸收水分時,會產生一股破裂性的力量,讓細胞充滿水分並開始出菇。這就是菇類通常會出現在雨後和一年中最潮濕月份的原因。牢記這些條件,就可以引導你找到寶藏。但也要記得,因為菇類受溫度變化模式和降雨量的影響很大,所以每年採菇的旺季時間會略有不同。

註解

  1. Sonya Sachdeva, Marla R Emery and Patrick T Hurley, ‘Depiction of wild food foraging practices in the media: Impact of the great recession’, Society & Natural Resources, vol. 31, issue 8, 2018, <doi.org/10.1080/08941920.2 018.1450914>. ↩︎
  2. 譯注:民間傳說人物。吹笛人消除了哈梅林鎮的所有老鼠,但鎮上官員拒絕給予承諾的報酬,於是他就吹奏著美麗的音樂,把所有孩子帶出哈梅林鎮。 ↩︎

——本文摘自《真菌大未來:不斷改變世界樣貌的全能生物,從食品、醫藥、建築、環保到迷幻》,2023 年 12 月,積木文化出版,未經同意請勿轉載。

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各種血球都缺乏,罕見的血液疾病——「再生不良性貧血」治療與保健提醒
careonline_96
・2023/12/19 ・2271字 ・閱讀時間約 4 分鐘

「那是個 20 多歲的大學生,來到急診的時候已經有嚴重的細菌感染。」成大醫院內科部血液科李欣學醫師表示,「抽血檢查發現患者的白血球、紅血球、血小板數量都嚴重偏低,後續確定診斷為嚴重再生不良性貧血。」

經過詢問,患者在就醫前已經一段時間容易頭暈,也沒特別在意,只有自行吃了一些號稱可以補血的東西,直到發生嚴重感染才就醫,狀況相當危急。李欣學醫師說,貧血的原因很多,在發現血球數量低下時,一定要至血液科就診,找出病因,並接受正確的治療。

再生不良性貧血(aplastic anemia)和一般貧血不同。再生不良性貧血是因為骨髓失去造血功能,導致紅血球、白血球、血小板數量都明顯偏低。李欣學醫師說,做骨髓檢查便會發現骨髓都空空的,原本應該存在的造血細胞已不見蹤影。

我們的血球具有不同的功能,當血球數量太少時,便會造成各種問題。缺少紅血球,患者可能出現頭暈、臉色蒼白、呼吸急促、容易疲倦等症狀;缺少白血球,患者便容易遭到感染;缺少血小板,患者的皮膚常會出現瘀青、出血點,也會有流血不止的狀況。各種血球的數量越少,相關症狀會越嚴重,甚至危及性命!

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再生不良性貧血是一種罕見的血液疾病,有兩個好發的年齡層,分別是 10 至 25 歲的族群,或是 50、60 歲以上的中老年人。李欣學醫師說,再生不良性貧血可能與病毒感染、基因遺傳、免疫失調、輻射曝露、有毒化學物質有關,但是絕大多數的病患都很難找到明確的因果關係。

在台灣每年大概會出現一百多個再生不良性貧血案例,民眾對此也較不熟悉,所以容易延誤就醫。李欣學醫師說,患者來到醫院時可能已經有嚴重感染,狀況比較危急。

臨床上有許多狀況都會導致血球數量低下,民眾如果在抽血時發現血球數量異常,建議找專業的血液科醫師仔細檢查評估,以找出血球低下的原因。李欣學醫師說,「千萬不要自行服用號稱可以補血的食品或藥物,以免延誤病情!」

嚴重再生不良性貧血必須積極治療

李欣學醫師說,再生不良性貧血在診斷時,醫師會根據患者血球低下的程度還有骨髓裡面的細胞量,來區分嚴重程度並決定其治療,根據國際上的共識,針對無症狀的輕度再生不良性貧血患者,有些僅需持續追蹤觀察,或進行輸血等支持性治療。

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但嚴重再生不良性貧血的患者,因為他們的白血球數量若低於 500/ul(正常值 4000 至 10000/ul),發生感染的機會相當高,血小板數量若低於 2 萬/ul(正常值 15 萬至 45 萬/ul),也會增加出血的風險,嚴重的更有可能危及性命,因此,一定要盡速積極介入治療。

在治療嚴重或非常嚴重再生不良性貧血時會考慮幾個部分。李欣學醫師說,首先要評估患者是否適合做造血幹細胞移植,假使患者較年輕且在兄弟姐妹中有適合的捐贈者,應該要儘快去做造血幹細胞移植。一般認為,造血幹細胞移植對 40 歲以下的患者來說是首選。

假使是年紀較大的患者,或是尚未找到合適的捐贈者時,則應考慮使用免疫抑制療法,利用抗胸腺細胞免疫球蛋白搭配免疫抑制劑來抑制不正常的免疫反應,可以幫助正常的造血幹細胞長回來,血球數量便能夠逐漸恢復。近年來在再生不良性貧血的一個重要進展,則是發現促血小板生成藥物,不論是單獨使用或搭配免疫抑制療法,都可以有助造血幹細胞和血球數量的恢復,對患者很有幫助。

再生不良性貧血患者在接受治療後,可能還需要經過一段時間血球數量才能逐漸回升,所以在日常生活中仍需要小心照護。李欣學醫師說,白血球低下時容易受到感染,請戴口罩、多洗手、避免出入公共場合、避免生食等。

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血小板低下時容易流血不止,請避免劇烈運動、使用軟毛牙刷避免牙齦出血、飲食方面要攝取充足纖維避免便秘。請務必依照指示服藥並按時血液科門診追蹤!

筆記重點記起來

  1. 再生不良性貧血是因為骨髓被自己的免疫系統攻擊而失去造血功能,導致紅血球、白血球、血小板數量都明顯偏低。
  2. 再生不良性貧血患者容易出現流血不止、嚴重感染的狀況,危及性命。
  3. 嚴重或非常嚴重再生不良性貧血患者需要積極接受治療,治療方式包括支持性療法、造血幹細胞移植、免疫抑制療法、促進血小板生成藥物等,可以有效恢復血球數目。
  4. 再生不良性貧血患者在接受治療後,需要經過一段時間血球數量才能逐漸回升,請務必按時回診,小心照護。
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