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病毒讓免疫系統深陷「發炎過激」的險境,該如何控制住場面?CLEC5A受器是關鍵!

研之有物│中央研究院_96
・2018/01/12 ・5861字 ・閱讀時間約 12 分鐘 ・SR值 591 ・九年級

本文介紹的免疫反應主角,現身在這張學生送給謝世良的卡片。分別為:左一的嗜中性白血球(Neutrophil)、左三的巨噬細胞(Macrophage)。 圖/張語辰攝影

中研院基因體研究中心的謝世良特聘研究員與團隊研究發現,嗜中性白血球、巨噬細胞表面的 CLEC5A (C 型凝集素 5A)受器, 不僅能辨識入侵體內的病原體,也能調控發炎反應,維持免疫系統正常運作、清除病原體。未來有機會發展以「抑制發炎」取代直接對抗病毒細菌的療法。

反應太大啦!免疫系統過度反應,讓患者身陷險境

登革熱、禽流感等病毒疾病對人體殺傷力強大,它們的症狀不是由「病毒的複製」直接造成,而是「免疫系統的發炎反應」過於激烈,使得免疫系統尚未消滅病毒就嚴重傷害人體。此外,自體免疫疾病,例如紅斑性狼瘡、腸道炎症,也是由於免疫系統的反應過久、過強。

除了某些基因缺陷造成的症狀,幾乎所有人類疾病都是因為過度激烈的發炎。

人體發炎反應的啓動因素,是傳染性因子(Infectious Agent) 、外來抗原、自體抗原等分子,它們會結合並激發免疫細胞表面的先天免疫受體。若想建立更有效的治療策略,就必須更了解各種抗原分子與人體免疫系統的互動機制。

嗜中性白血球,是先天免疫的重要角色。圖/wiki

人體的免疫系統可以概略分為兩道防線,初步由專一性較低的先天性免疫(Innate Immunity)偵測並分解侵入的病原體,同時透過細胞素(Cytokine)等分子引起「發炎反應」、召集免疫細胞,集中火力清除外患。先天免疫相關的白血球包括:巨噬細胞嗜中性白血球等等。

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若這一道防線沒能達成目標,後天性免疫(Adaptive Immunity)便會被活化,以 T 細胞 B 細胞族群合作,產生具針對性之抗體、以及具辨識能力的殺手細胞,更徹底地消滅特定敵人。

免疫反應就像人體的防線,各種免疫細胞就是其中各有功能的士兵。圖/Momentmal @Pixabay

面對多數病源,這兩道免疫防線可提供人體良好的保護效果。不過,以「發炎反應」增強防禦時,人體也遭遇風險。

若無法有效消滅外來抗原,或是有內源性抗原(Endogenous Antigen)持續刺激免疫系統,會導致激烈發炎及炎症性疾病。

激烈發炎炎症性疾病,令患者不僅痛苦,更可能留下不可恢復的傷害、甚至死亡。面對過度發炎引起的疾病,除了以疫苗預防,臨床上通常以藥物抑制發炎反應、並提供照護協助人體恢復。但藥物也可能干擾患者的免疫系統,甚至使病原產生抗藥性,因此患者與醫療人員經常陷於兩難。

謝世良團隊在患者「過度發炎」的難關中另闢蹊徑,找到了調控發炎反應的免疫細胞受器分子「CLEC5A (C-Lectin-5A,C 型凝集素 5A)」。團隊發現,剔除 CLEC5A 基因的小鼠,對病毒、細菌的過度發炎反應大幅減弱,未來可以針對此細胞受器發展療法,保護患者免於過度免疫反應。

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自殺式攻擊「嗜中性球細胞外捕捉」

嗜中性白血球,就像住在我們體內的激動戰士。 圖/張語辰設計

嗜中性白血球(Neutrophil),是免疫系統對抗細菌感染的第一道防線前鋒。

它們在感染情況嚴重,無法將細菌完全吞噬掉時,會膨脹自身染色體,從裂開的細胞膜將其釋出。嗜中性白血球自身會因此死亡。而被釋出的染色體,具有強大黏性並呈長條狀,猶如漁網將細菌捕獲,隨染色體釋出的免疫蛋白質也能直接殺死細菌、或抑制其生長。

上述機制稱為「嗜中性球細胞外捕捉(Neutrophil Extracellular Trap, NET)」,可透過下面三張圖分段來想像:

嗜中性白血球能辨認細菌、酵母菌、真菌菌絲、原生動物等病原體,對其進行免疫反應。一般狀況下,中性球之染色體壓縮集中在細胞核(深紫色)。 資料來源 /Guimarães-Costa et al, 2012 圖說重製/林任遠、張語辰
然而,在無法有效消滅病原體時,嗜中性球會膨脹染色體,使細胞核破裂。 資料來源 /Guimarães-Costa et al, 2012  圖說重製/林任遠、張語辰
嗜中性球細胞膜破裂,對病原體噴射大量絲狀染色體,高黏性的染色體會困住病原體。同時嗜中性球體內的免疫蛋白(淺紫色小顆粒)隨之釋出,消滅病原體。此時嗜中性球也隨之死亡,而免疫系統受到 NET 刺激,產生干擾素。 資料來源 /Guimarães-Costa et al, 2012  圖說重製/林任遠、張語辰

「嗜中性球細胞外捕捉(NET)」雖然可以清除病原,卻也產生大量干擾素,造成過度免疫反應。

例如紅斑性狼瘡(Systemic Lupus Erythematosus,SLE)因為免疫系統的失調,產生自體抗體,其中有些引起細胞損傷、有些形成免疫複合體,造成過度發炎反應。患者在發病前經常有發炎感染紀錄;而自體免疫症狀出現時,也可以檢測到患者體內的嗜中性白血球大量減少、干擾素濃度極高,表示此時有過量的「嗜中性球細胞外捕捉 」效果在影響人體。

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嗜中性球細胞外捕捉機制,除了在紅斑性狼瘡患者體內會發生,當體內遇到格蘭氏陽性菌、登革病毒、禽流感病毒等病原入侵,也會啟動自體免疫反應。然而要避免過度免疫反應,謝世良團隊發現嗜中性白血球、巨噬細胞上的 CLEC5A 受器是重要的調控樞紐。

調控過度免疫反應的樞紐:CLEC5A 受器

謝世良團隊 2017 年的研究成果刊登在《Nature Communications》期刊,延續他多年來對「病毒引起發炎反應機制」的研究,證實 CLEC5A 不僅能結合登革熱、 H5N1 等病毒,在對格蘭氏陽性菌的免疫機制也佔據重要地位。

過往的免疫學理論普遍認為,格蘭氏陽性菌感染時,先天免疫細胞的 TLR-2(Toll-Like Receptor-2)是最關鍵的受器,但謝世良團隊根據臨床經驗與知識,做出不同於過往文獻的判斷,並針對 CLEC5A 進行實驗。

CLEC5A 受器,不僅會與過往最受重視 TLR-2 受器協同作用,而且是對抗病毒、細菌感染時更為重要的角色。

CLEC5A 和 TLR-2 的協同作用機制,可透過下面三張圖來想像:

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屬於格蘭氏陽性菌的李斯特菌(L. Monocytogenes),可以分別被嗜中性白血球和巨噬細胞上的 CLEC5A 與 TLR-2 受器偵測,兩個受器結合李氏特菌後,會在下游產生協同作用。 圖/謝世良(資料提供)、 林任遠、張語辰(重製)
嗜中性白血球 CLEC5A 與 TLR-2 受器的協同作用,會活化 NET 機制,讓嗜中性球捨身攻擊病原體,並持續刺激免疫系統。 圖/謝世良(資料提供)、 林任遠、張語辰(重製)
巨噬細胞上的 CLEC5A 與 TLR-2 受器協同作用,會活化發炎體(Inflammasome),大量分泌細胞激素如 cytokine IL-1β,並活化腸胃道的重要免疫細胞 IL-17 γδ-T cell 。接著產生細胞激素 IL-17A,藉此對抗李斯特菌 (Listeria)等病原體,並使腸道發炎。 圖/謝世良(資料提供)、 林任遠、張語辰(重製)

謝世良說明:「嗜中性球是對抗細菌入侵時最重要的第一防線,而我們發現 CLEC5A 在嗜中性球上的表現量甚至高於巨噬細胞,所以大膽假設── CLEC5A 與偵測格蘭氏陽性菌有關。」

於是謝世良團隊花費 1 年多進行實驗與培育,得到了剔除 CLEC5A 基因、剔除 TLR-2 基因、以及同時剔除兩者的珍貴實驗小鼠品系。

小鼠感染實驗的結果,不同於既有文獻理論,卻符合謝世良的預估:相較 TLR-2 基因剔除鼠,CLEC5A 基因剔除鼠對格蘭氏陽性菌感染更加敏感、致死率更高。而兩個基因皆剔除的小鼠,感染致死率又高於剔除單一基因的小鼠,顯示這兩個基因會協同進行免疫反應。

而被剔除 CLEC5A 的小鼠遭感染後,因為協同作用被阻斷,嗜中性白血球不會產生 NET 機制的各項指標,巨噬細胞也不會活化引起腸道發炎的免疫細胞「IL-17 γδ-T cell」。因此,謝世良認為:

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CLEC5A 不僅能辨識病原體,若阻斷這個路徑,也能調控過度免疫反應,可望成為治療自體免疫疾病的新道路。

阻斷 CLEC5A 功能:SARS、登革熱、禽流感的可能新療法

除了格蘭氏陽性菌,謝世良對病毒引起發炎機制的好奇心,源於 2003 年 SARS 風暴,他說:「一個全新的病毒出現在世界上,居然可以被人體偵測、產生細胞素和強烈的發炎反應!這種現象非常奇特,我們實在忍不住要探究原因。」

當時的疾管局長蘇益仁詢問謝世良: SARS 病毒如何引起發炎反應?謝世良沒辦法馬上回答,同時也發現科學界對這個問題,其實沒有明確的答案與共識,因為對其病理機制了解有限。但是 SARS 風暴呼嘯而過,難以追蹤研究。於是謝世良在 2008 年著手研究登革病毒的發炎機制,逐漸揭露 CLEC5A 對免疫系統的重要性。

登革病毒每年造成全球兩萬人死亡,是因為患者重複感染不同型登革病毒,導致原先的抗體失去保護作用,反而結合病毒形成「病毒-抗體免疫複合體(Immune Complex)」,使病毒更容易以表面多醣分子(Glycans)結合巨噬細胞的 CLEC5A 受器,迅速進入巨噬細胞。當病毒感染量增加、巨噬細胞受到大量刺激,就產生更多細胞素促進發炎反應。

細胞素風暴(Cytokine Storm)就此展開:免疫系統連續受到錯亂的細胞素訊息刺激,促進發炎且召喚巨噬細胞聚集,讓巨噬細胞們更容易受到病毒感染、並加速分泌細胞素。

因此,免疫反應遭到細胞素過度刺激的循環,患者開始自發性出血、血壓下降、甚至休克,缺少良好醫療照護者可能致死。

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謝世良團隊在 2008 年,嘗試用 CLEC5A 的拮抗性抗體(Antagonistic Antibody)及阻擾性 RNA(shRNA),阻斷小鼠的免疫細胞 CLEC5A 受器與登革病毒結合,預防發炎反應。發現此種抗體可以大幅減輕登革熱症狀,且能維持小鼠正常免疫功能,大多數小鼠在此種療法下皆有效清除病毒。

登革病毒結合巨噬細胞表面的 CLEC5A 受器,促使巨噬細胞分泌大量促進發炎的細胞素(Proinflammatory cytokines)。大量細胞素造成更多巨噬細胞聚集,形成「細胞素風暴」,促使小鼠過度發炎、血管通透性暴增,血漿滲出血管外,出現登革出血熱症狀。 圖/謝世良(資料提供)、 林任遠、張語辰(重製)
被施打 CLEC5A 拮抗性抗體(圖中粉紫色抗體)後,巨噬細胞上的 CLEC5A 受器被抗體佔據,不會與登革病毒結合。巨噬細胞因此不會產生過量細胞素、導致細胞素風暴,卻能持續產生干擾素消滅病毒。在抗體保護下,小鼠保持正常的血管通透性,不會產生登革出血熱症狀。 圖/謝世良(資料提供)、 林任遠、張語辰(重製)

接續登革病毒的研究,謝世良團隊也發現免疫細胞的 CLEC5A 受器會和 H5N1 禽流感病毒結合,進而引發人體嚴重發炎。若阻斷這個路徑,將大幅減輕發炎症狀,讓免疫系統持續有效清除病毒。

在既有的研究基礎上,謝世良受巴斯德研究中心邀請合作,探究 CLEC5A 是否能與 H5N1 禽流感病毒結合。他將團隊精心培育的基因剔除鼠送到香港繁殖、進行實驗。結果發現,剔除 CLEC5A 基因的小鼠,因為阻斷了其與病毒結合的路徑,受 H5N1 病毒感染後的發炎症狀相對輕微許多。

抑制發炎相關的免疫因子,可以避免過度發炎反應,同時保持免疫系統正常運作以清除病毒,但不必擔心病毒產生抗藥性,也不會造成固醇類藥物的副作用。

謝世良說明,透過調控免疫細胞 CLEC5A 受器與病毒的結合,能發展以「抑制發炎」取代直接對抗病毒的療法,比傳統療法更順應自然、不易產生抗藥性。他說,此研究的主要收穫在於:「近期有 H4N1 患者對抗病毒藥物產生抗藥性,原來的藥物不再能抑制病毒,使得治療效果下降。但我們這個機制,不一定要靠藥物抑制病毒複製才能減輕症狀。」

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病毒引起發炎反應的「雙重路徑」

謝世良認為, H5N1 研究的第二層重要意義,在於揭露病毒刺激人體發炎的「雙重路徑」之普遍性。

病毒可以透過核酸以外的構造引起人體發炎,這種「雙重路徑」是過去我們比較不重視,但與人體疾病關聯更緊密的部分。

他說,學界投注很多心力研究免疫系統如何對病毒的核酸產生反應。「但是,病毒能否透過其他機制,由核酸以外的構造刺激細胞上的其他受體、引起發炎?這方面的研究相對欠缺,但是與人類疾病的相關性卻更高。」

從登革熱、日本腦炎到禽流感,謝世良都觀察到病毒以核酸、多醣分子引起發炎的「雙重路徑」現象。他說「透過雙重路徑引起人體發炎的機制,並不止於引發日本腦炎、登革熱的黃病毒屬,可能是存在於多數病毒的普遍機制。基於這個觀念,我們將繼續尋找潛在的重要受器,若發現強力的病毒或細菌引起發炎的機制,就可以發展有效抑制發炎反應的療法。」

多數的研究起源,都來自觀察到有趣的現象,並保持強烈的好奇心。

「好的研究題材,可能來自對疾病的日常觀察、或尚未解答的基礎問題。更重要的,是如何透過既有的知識與設備,逐步接近問題的核心。」謝世良建議學生,實驗設計務必按部就班,任何假說都要以「控制組」進行嚴格比對驗證,絕對不能為了節省實驗時間而省略。

「創新的想法,要透過嚴格的實驗來證實,雖然過程極具挑戰性,但反而不用擔心:一覺醒來發現自己的研究題目,已經被別人發表了!」謝世良團隊研究過程的辛與喜,盡在這句話中。 圖/謝世良

參考資料:

本著作由研之有物製作,原文為《從登革熱到禽流感,調控「免疫反應」的樞紐:CLEC5A》以創用CC 姓名標示–非商業性–禁止改作 4.0 國際 授權條款釋出。

本文轉載自中央研究院研之有物,泛科學為宣傳推廣執行單位

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研之有物│中央研究院_96
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研之有物,取諧音自「言之有物」,出處為《周易·家人》:「君子以言有物而行有恆」。探索具體研究案例、直擊研究員生活,成為串聯您與中研院的橋梁,通往博大精深的知識世界。 網頁:研之有物 臉書:研之有物@Facebook

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地震之島的生存法則!921地震教育園區揭開台灣的防災祕密
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2024/09/20 ・4553字 ・閱讀時間約 9 分鐘

為什麼台灣會像坐在搖搖椅上,總是時不時地晃動?這個問題或許有些令人不安,但卻是我們生活在這片土地上的現實。根據氣象署統計,台灣每年有 40,000 次以上的地震,其中有感地震超過 1,000 次。2024年4月3日,花蓮的大地震發生後,台灣就經歷了超過 1,000 次餘震,這些數據被視覺化後形成的圖像,宛如台北101大樓般高聳穿雲,再次引發了全球對台灣地震頻繁性的關注。

地震發生後,許多外國媒體擔心半導體產業會受影響,但更讓他們稱奇的是,台灣竟然能在這麼大的地震之下,將傷害降到這麼低,並迅速恢復。不禁讓人想問,自從 25 年前的 921大地震以來,台灣經歷了哪些改變?哪些地方可能再發生大地震?如果只是遲早,我們該如何做好更萬全的準備?

要找到這些問題的答案,最合適的地點就在一座從地震遺跡中冒出的主題博物館:國立自然科學博物館的 921地震教育園區。

圖:跑道捕捉了地震的瞬間 / 圖片來源:劉志恆/青玥攝影

下一個大地震在哪、何時?先聽斷層說了什麼

1999年9月21日凌晨1點47分,台灣發生了一場規模7.3的大地震,震央在南投縣集集鎮,全台 5 萬棟房子遭震垮,罹難人數超過 2,400 人。其中,台中霧峰光復國中校區因車籠埔斷層通過,地面隆起2.6公尺,多棟校舍損毀。政府決定在此設立921地震教育園區,保留這段震撼人心的歷史,並作為防災教育的重要基地。園區內兩處地震遺跡依特性設置為「車籠埔斷層保存館」和「地震工程教育館」。

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車籠埔斷層保存館建於原操場位置,為了保存地表破裂及巨大抬升,所以整體設計不採用樑柱結構,而是由82根長12公尺、寬2.4公尺、重約10噸的預鑄預力混凝板組成,外觀為曲線造型,技術難度極高,屬國內外首見,並榮獲多項建築獎。而地震工程教育館保留了原光復國中受損校舍,讓民眾親眼見證地震的驚人破壞力,進一步強調建築結構與安全的重要性。毀損教室旁設有由園區與「國家地震工程研究中心」共同策劃的展示館,透過互動展示,讓參觀者親手操作,學習地震工程相關知識。

國立自然科學博物館地質學組研究員蔣正興博士表示,面積上,台灣是一個狹長的小島,卻擁有高達近4000公尺的山脈,彰顯了板塊激烈擠壓、地質活動極為活躍的背景。回顧過去一百年的地震歷史,從1906年的梅山地震、1935年的新竹-台中地震,到1999年的921大地震,都發生在台灣西部,與西部的活動斷層有密切關聯,震源位於淺層,加上人口密度較高,因此對台灣西部造成了嚴重的災情。

而台灣東部是板塊劇烈擠壓的區域,地震震源分佈更廣。與西部相比,雖然東部地震更頻繁,但由於人口密度相對較低,災情相對較少。此外,台灣東北部和外海也是地震多發區,尤其是菲律賓海板塊往北隱沒至歐亞板塊的隱沒地震帶,至沖繩海槽向北延伸,甚至可能影響到台北下方,發生直下型地震,這種地震因震源位於城市正下方,危害特別大,加上台北市房屋非常老舊,若發生直下型地震,災情將非常嚴重。

除了台北市,蔣正興博士指出在台灣西部,我們特別需要關注的就是彰化斷層的影響,該斷層曾於1848年發生巨大錯動。此外,我們也需要留意西南部的地震風險,如 1906 年的梅山地震。此兩條活動斷層距今皆已超過 100 年沒活動了。至於東部,因為存在眾多活動斷層,當然也需要持續注意。

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我們之所以擔心某些斷層,是因為這些區域可能已經累積了相當多的能量,一旦達到臨界點,就會釋放,進而引發地震。地質學家通常會沿著斷層挖掘,尋找過去地震的證據,如受構造擾動沉積物的變化,然後透過定年技術來確定地震發生的時間點,估算出斷層的地震週期,然而,這些數字的計算過程非常複雜,需要綜合大量數據。

挑戰在於,有些斷層的活動時間非常久遠,要找到活動證據並不容易。例如,1906年的梅山地震,即使不算久遠,但挖掘出相關斷層的具體位置仍然困難,更不用說那些數百年才活動一次的斷層,如台北的山腳斷層,因為上頭覆蓋了大量沉積物,要找到並研究這些斷層更加困難。

儘管我們很難預測哪個斷層會再次活動,我們仍然可以預先對這些構造做風險評估,從過往地震事件中找到應變之道。而 921 地震教育園區,就是那個可以發現應變之道的地方。

圖:北棟教室毀損區 / 圖片來源:劉志恆/青玥攝影

921 後的 25 年

在園區服務已 11 年的黃英哲擔任志工輔導員,常代表園區到各地進行地震防災宣導。他細數 921 之後,台灣進行的六大改革。制定災害防救法,取代了總統緊急命令。修訂了建築法規,推動斷層帶禁限建與傳統校舍建築改建。組建災難搜救隊伍,在面對未來災害時能更加自主應對。為保存文化資產,增設了歷史建築類別,確保具有保存價值的建築物得到妥善照料。

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最後,則是推行防災教育。黃英哲表示,除了在學校定期進行防災演練,提升防災意識外,更建立了921地震教育園區,不僅作為教育場所,也是跨部門合作的平台,例如與交通部氣象署、災害防救辦公室、教育部等單位合作,進行全面的防災教育。園區內保留了斷層線的舊址,讓遊客能夠直觀地了解地震的破壞力,最具可看性;然而除此之外,園區也是 921 地震相關文物和資料的重要儲存地,為未來的地震研究提供了寶貴的資源。

堪稱園區元老,在園區服務將近 19 年,主要負責日語解說工作的陳婉茹認為,園區最大的特色是保存了斷層造成的地景變化,如抬升的操場和毀壞的教室場景,讓造訪的每個人直觀地感受地震的威力,尤其是對於年輕的小朋友,即使他們沒有親身經歷過,也能透過這些真實的展示認識到地震帶來的危險與影響。

陳婉茹回憶,之前有爸媽帶著小學低年級的小朋友來參觀,原本小朋友並不認真聽講,到處跑來跑去,但當他看到隆起的操場,立刻大聲說這他在課本看過,後來便聚精會神地聽完 40 分鐘的解說。

圖:陳婉茹在第一線負責解說工作 / 圖片來源:921地震教育園區

除了每看必震撼的地景,園區也透過持續更新策展,邀請大家深入地震跟防災的各個面向。策展人黃惠瑛負責展示設計、活動規劃、教具設計等工作。她提到,去年推出的搜救犬特展和今年的「921震災啓示展」與她的個人經歷息息相關。921 大地震時的她還是一名台中女中的住宿生,當時她儘管驚恐,依舊背著腿軟的學姊下樓,讓她在策劃這些展覽時充滿了反思。

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在地震體驗平臺的設計中,黃惠瑛強調不僅要讓觀眾了解災害的破壞力,更希望觀眾能從中學到防災知識。她與設計師合作,一樓展示區採用了時光機的概念,運用輕鬆、童趣的風格,希望遊客保持積極心態。二樓的地震體驗平臺結合六軸震動臺和影片,讓遊客真實感受921地震的情境。她強調,這次展覽的目標是全民,設計上避免了血腥和悲傷的元素,旨在讓觀眾帶著正向的感受離開,並重視防災意識。

圖:地震體驗劇場 / 圖片來源:921地震教育園區

籌備今年展覽的最大挑戰是緊迫的時間。從五月開始,九月完成,為了迅速而有效地與設計師溝通,黃惠瑛使用了AI工具如ChatGPT與生成圖像工具,來加快與設計師溝通的過程。

圖:黃惠瑛與設計師於文件中討論設計/ 圖片來源:921地震教育園區

蔣正興博士說,當初學界建議在此設立地震教育園區,其中一位重要推手是法國地質學家安朔葉。他曾在台灣指導十位台灣博士生,這些博士後來成為地質研究的中堅力量。1999年921大地震後,安朔葉教授立刻趕到台灣,認為光復國中是全球研究斷層和地震的最佳觀察點,建議必須保存。為紀念園區今年成立20週年,在斷層館的展示更新中,便特別強調安朔葉的貢獻與當時的操場圖。

此外,作為 20 週年的相關活動,今年九月也將與日本野島斷層保存館簽署合作備忘錄(MOU),強化合作並展示台日合作歷史。另一重頭戲則是向日本兵庫縣人與自然博物館主任研究員加藤茂弘致贈感謝狀,感謝他不遺餘力,長期協助園區斷層保存館的剖面展品保存工作。

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右圖:法國巴黎居禮大學安朔葉教授。左圖:兵庫縣立人與自然博物館主任研究員加藤茂弘
/ 圖片來源:921地震教育園區

前事不忘,後事之師

盡力保存斷層跟受創校舍,只因不想再重蹈覆徹。蔣正興博士表示,921地震發生在車籠埔斷層,其錯動形式成為全球地質研究的典範,尤其是在研究斷層帶災害方面。統計數據顯示,距離車籠埔斷層約100公尺內,住在上盤的罹難率約為1%,而下盤則約為0.6%。這說明住在斷層附近,特別是上盤,是非常危險的。由於台灣主要是逆斷層活動,這一數據清楚告訴我們,在上盤區域建設居住區應特別小心。

2018年花蓮米崙斷層地震就是一個例證。

在921地震後,政府在斷層帶兩側劃設了「地質敏感區」。因為斷層活動週期較長,全球大部分地區難以測試劃設敏感區的有效性,但台灣不同,斷層活動十分頻繁。例如 1951 年,米崙斷層造成縱谷地震,規模達 7.3,僅隔 67 年後,在 2018 年再次發生花蓮地震,這在全球是罕見的,也因此 2016 年劃設的地質敏感區,在 2018 年的地震中便發現,的確更容易發生地表破裂與建築受損,驗證了地質敏感區劃設的有效性。

圖:黃英哲表示曾來園區參訪的兒童寄來的問候信,是他認真工作的動力 / 圖片來源:921地震教育園區

在過去的20年裡,921地震教育園區不僅見證了台灣在防災教育上的進步,也承載著無數來訪者的情感與記憶。每一處地震遺跡,每一項展示,都在默默提醒我們,那段傷痛歷史並未走遠。然而,我們對抗自然的力量,並非源自恐懼,而是源自對生命的尊重與守護。當你走進這座園區,感受那因地震而隆起的操場,或是走過曾經遭受重創的教室,你會發現,這不僅僅是歷史的展示,更是我們每一個人的責任與使命。

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來吧,今年九月,走進921地震教育園區,一起在這裡找尋對未來的啓示,為台灣的下一代共同築起一個更堅固、更安全的家園。

圖:今年九月,走進921地震教育園區 / 圖片來源:劉志恆/青玥攝影

延伸閱讀:
高風險? 家踩「斷層帶、地質敏感區」買房留意
「我摸到台灣的心臟!」法國地質學家安朔葉讓「池上斷層」揚名國際
百年驚奇-霧峰九二一地震教育園區|天下雜誌

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鼻塞到懷疑人生?——淺談慢性鼻竇炎的新術式「重啟手術」
J. Yang_96
・2021/09/10 ・2144字 ・閱讀時間約 4 分鐘

慢性鼻竇炎在臺灣的盛行率高達 15-20%,也就是說身邊每五個人就有一人深受這個惱人的疾病侵擾。

要如何推斷自己可能得了慢性鼻竇炎呢?

根據歐洲於 2020 年發表的 EPOS 指南,當你有長達 12 週以上的鼻塞症狀,並符合以下三個附加症狀其中之一,便極有可能罹患了慢性鼻竇炎,分別是:

  1. 膿臭鼻涕或分泌物
  2. 臉部的悶塞脹痛感
  3. 嗅覺靈敏度降低甚至喪失

如若自覺符合以上條件,可至醫院的耳鼻喉科就診,安排相關影像檢查,從頭頸部的 X 光或是電腦斷層都有助於慢性鼻竇炎的確診。

慢性鼻竇炎的病因

如同許多疾病,慢性鼻竇炎的病因是由環境因子與宿主的免疫反應交互作用而形成,其中的機轉十分複雜,尚未有定論。

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無論起初致病成因為何,最終引起的發炎反應是造成症狀的元兇,亦是現今治療所欲改善的主軸。

我們體內的發炎反應可以依照路徑大致分為三種型態,其中與過敏相關的第二型發炎反應,會導致臨床上的「息肉性慢性鼻竇炎」。

之所以特別將慢性鼻竇炎依據有無息肉作為分類,係因具有息肉的慢性鼻竇炎(Chronic rhinosinusitis with nasal polyps, CRSwNP)在臨床上具有 40% 至 60% 的高復發率,對於藥物及息肉切除術反應也較不顯著。

當對於初步的治療具有抗性時,我們便可定義其為「頑固性慢性鼻竇炎」(Recalcitrant chronic rhinosinusitis)。

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 鼻竇發炎的位置。圖/depositphotos

慢性鼻竇炎的治療方案

大部分息肉性慢性鼻竇炎患者對於鼻噴劑型的類固醇效果反應良好,因為只有局部使用,毋須太過擔心全身性副作用的產生。

現今亦有針對細胞激素的製劑,可針對發炎反應作免疫調控,如 Anti-IL4、Anti-IgE 等,但由於單株抗體的藥價十分昂貴,臨床上較少使用。如若症狀控制得宜,便以適當藥物並定期追蹤治療效果即可。

但不幸的是,仍有部分病患即使接受了藥物治療仍不見效,此時便須考慮進一步的手術治療。

手術的術式有許多選擇,傳統上以單純的息肉切除術為主,希望能保留鼻竇內其他沒有息肉的黏膜。

但近年來發展出的新觀念推翻原本的理論,認為即使旁邊看似沒有息肉的黏膜,也早已受到發炎反應的侵襲,讓整體鼻竇環境處於不健康的狀態。因應而生的新手術方式就是今天所要談論的「重啟手術」(Reboot Surgery)。

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重啟手術顧名思義是將發炎的鼻竇進行大範圍的清除,保留鼻中隔區域的黏膜讓上皮能夠再生。而重啟手術又可分為「部分重啟」與「完全重啟」,差別在於有無進行將兩側額竇內側磨開的 Draf III 術式。

 綠線為論文中定義完全重啟手術的清除範圍。圖/參考資料 2

在 2019 年,於比利時的一篇論文回溯性的分析了 84 位分別接受單純息肉切除術、部分重啟手術與完全重啟手術,發現在術後兩年的復發率與症狀改善程度,接受了重啟手術的病人組別,表現都較接受單純息肉切除術的優異

 研究中指出,術後 2 年復發率之數據。圖/參考資料 2

而中國亦針對此一主題於 2020 年發表了一篇前瞻性研究,篩選出 81 位患有頑固性慢性鼻竇炎且具有雙側鼻息肉的病患,平均分配去接受前述的三種手術,並分別於術後第 1、3、5 年進行相關的追蹤。

結果顯示,接受了重啟手術的病人在第 1 年的復發率比接受單純息肉切除術的低,雖然在 3、5 年的復發率沒有顯著降低,但後續復發時,當初接受重啟手術的病人較少需要再次接受手術治療。

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 研究 1、3、5 年復發率與需再次接受手術治療之數據。圖/參考資料 3

綜合以上研究結果,大致可推論出這個新的術式,無論在歐美或是亞洲族群,皆能帶來較低的復發率較晚的復發時間,也能對於症狀的改善有較大幅度的進步,即使復發,疾病的程度較多能以保守的藥物控制,不必再次接受手術。

按時洗鼻,能有效降低復發機率!

前面提到,接受了重啟手術的頑固性慢性鼻竇炎患者,雖然在第 1 年的復發率表現較為優異,在第 3、5 年的復發率差異卻不顯著,其中一個推論,是跟術後患者自己對於鼻腔的照護息息相關。

慢性鼻竇炎患者無論接受何種術式,術後最重要的任務就是按時洗鼻

臨床上常見以生理食鹽水佐以類固醇作為洗鼻劑,一天約洗一到兩次,如此能讓復原中的黏膜保濕,更能幫助鼻黏膜纖毛的運動以排除髒污,避免病菌在黏膜上附著聚集,再次引起發炎反應。

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慢性鼻竇炎往往對患者的生活帶來許多不便與不適,有賴醫者針對各個型態的病因制訂出精準的醫療方針,而患者也需悉心照護好不容易重獲新生的鼻竇,如此醫病合作之下,才能共同對抗這惱人的疾病!

參考資料

  1. European Position Paper on rhinosinusitis and nasal polyps 2020.
  2. Saeed Alsharif, MD ; Karin Jonstam, MD; Thibaut van Zele, MD, PhD; Philippe Gevaert, MD; Gabriele Holtappels, MLT; Claus Bachert, MD, PhD. (2019) Endoscopic Sinus Surgery for Type-2 CRSwNP: An Endotype-Based Retrospective Study. Laryngoscope, 129:1286–1292.
  3. Luo Zhang, Yuan Zhang, Yunbo Gao, Kuiji Wang, Hongfei Lou, Yifan Meng, Chengshuo Wang.(2020). Long-term outcomes of different endoscopic sinus surgery in recurrent chronic rhinosinusitis with nasal polyps and asthma. Rhinology, 58(2):126-135.
  4. https://cn.depositphotos.com/home.html
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J. Yang_96
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病毒讓免疫系統深陷「發炎過激」的險境,該如何控制住場面?CLEC5A受器是關鍵!
研之有物│中央研究院_96
・2018/01/12 ・5861字 ・閱讀時間約 12 分鐘 ・SR值 591 ・九年級

本文介紹的免疫反應主角,現身在這張學生送給謝世良的卡片。分別為:左一的嗜中性白血球(Neutrophil)、左三的巨噬細胞(Macrophage)。 圖/張語辰攝影

中研院基因體研究中心的謝世良特聘研究員與團隊研究發現,嗜中性白血球、巨噬細胞表面的 CLEC5A (C 型凝集素 5A)受器, 不僅能辨識入侵體內的病原體,也能調控發炎反應,維持免疫系統正常運作、清除病原體。未來有機會發展以「抑制發炎」取代直接對抗病毒細菌的療法。

反應太大啦!免疫系統過度反應,讓患者身陷險境

登革熱、禽流感等病毒疾病對人體殺傷力強大,它們的症狀不是由「病毒的複製」直接造成,而是「免疫系統的發炎反應」過於激烈,使得免疫系統尚未消滅病毒就嚴重傷害人體。此外,自體免疫疾病,例如紅斑性狼瘡、腸道炎症,也是由於免疫系統的反應過久、過強。

除了某些基因缺陷造成的症狀,幾乎所有人類疾病都是因為過度激烈的發炎。

人體發炎反應的啓動因素,是傳染性因子(Infectious Agent) 、外來抗原、自體抗原等分子,它們會結合並激發免疫細胞表面的先天免疫受體。若想建立更有效的治療策略,就必須更了解各種抗原分子與人體免疫系統的互動機制。

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嗜中性白血球,是先天免疫的重要角色。圖/wiki

人體的免疫系統可以概略分為兩道防線,初步由專一性較低的先天性免疫(Innate Immunity)偵測並分解侵入的病原體,同時透過細胞素(Cytokine)等分子引起「發炎反應」、召集免疫細胞,集中火力清除外患。先天免疫相關的白血球包括:巨噬細胞嗜中性白血球等等。

若這一道防線沒能達成目標,後天性免疫(Adaptive Immunity)便會被活化,以 T 細胞 B 細胞族群合作,產生具針對性之抗體、以及具辨識能力的殺手細胞,更徹底地消滅特定敵人。

免疫反應就像人體的防線,各種免疫細胞就是其中各有功能的士兵。圖/Momentmal @Pixabay

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面對多數病源,這兩道免疫防線可提供人體良好的保護效果。不過,以「發炎反應」增強防禦時,人體也遭遇風險。

若無法有效消滅外來抗原,或是有內源性抗原(Endogenous Antigen)持續刺激免疫系統,會導致激烈發炎及炎症性疾病。

激烈發炎炎症性疾病,令患者不僅痛苦,更可能留下不可恢復的傷害、甚至死亡。面對過度發炎引起的疾病,除了以疫苗預防,臨床上通常以藥物抑制發炎反應、並提供照護協助人體恢復。但藥物也可能干擾患者的免疫系統,甚至使病原產生抗藥性,因此患者與醫療人員經常陷於兩難。

謝世良團隊在患者「過度發炎」的難關中另闢蹊徑,找到了調控發炎反應的免疫細胞受器分子「CLEC5A (C-Lectin-5A,C 型凝集素 5A)」。團隊發現,剔除 CLEC5A 基因的小鼠,對病毒、細菌的過度發炎反應大幅減弱,未來可以針對此細胞受器發展療法,保護患者免於過度免疫反應。

自殺式攻擊「嗜中性球細胞外捕捉」

嗜中性白血球,就像住在我們體內的激動戰士。 圖/張語辰設計

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嗜中性白血球(Neutrophil),是免疫系統對抗細菌感染的第一道防線前鋒。

它們在感染情況嚴重,無法將細菌完全吞噬掉時,會膨脹自身染色體,從裂開的細胞膜將其釋出。嗜中性白血球自身會因此死亡。而被釋出的染色體,具有強大黏性並呈長條狀,猶如漁網將細菌捕獲,隨染色體釋出的免疫蛋白質也能直接殺死細菌、或抑制其生長。

上述機制稱為「嗜中性球細胞外捕捉(Neutrophil Extracellular Trap, NET)」,可透過下面三張圖分段來想像:

嗜中性白血球能辨認細菌、酵母菌、真菌菌絲、原生動物等病原體,對其進行免疫反應。一般狀況下,中性球之染色體壓縮集中在細胞核(深紫色)。 資料來源 /Guimarães-Costa et al, 2012 圖說重製/林任遠、張語辰

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然而,在無法有效消滅病原體時,嗜中性球會膨脹染色體,使細胞核破裂。 資料來源 /Guimarães-Costa et al, 2012  圖說重製/林任遠、張語辰

嗜中性球細胞膜破裂,對病原體噴射大量絲狀染色體,高黏性的染色體會困住病原體。同時嗜中性球體內的免疫蛋白(淺紫色小顆粒)隨之釋出,消滅病原體。此時嗜中性球也隨之死亡,而免疫系統受到 NET 刺激,產生干擾素。 資料來源 /Guimarães-Costa et al, 2012  圖說重製/林任遠、張語辰

「嗜中性球細胞外捕捉(NET)」雖然可以清除病原,卻也產生大量干擾素,造成過度免疫反應。

例如紅斑性狼瘡(Systemic Lupus Erythematosus,SLE)因為免疫系統的失調,產生自體抗體,其中有些引起細胞損傷、有些形成免疫複合體,造成過度發炎反應。患者在發病前經常有發炎感染紀錄;而自體免疫症狀出現時,也可以檢測到患者體內的嗜中性白血球大量減少、干擾素濃度極高,表示此時有過量的「嗜中性球細胞外捕捉 」效果在影響人體。

嗜中性球細胞外捕捉機制,除了在紅斑性狼瘡患者體內會發生,當體內遇到格蘭氏陽性菌、登革病毒、禽流感病毒等病原入侵,也會啟動自體免疫反應。然而要避免過度免疫反應,謝世良團隊發現嗜中性白血球、巨噬細胞上的 CLEC5A 受器是重要的調控樞紐。

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調控過度免疫反應的樞紐:CLEC5A 受器

謝世良團隊 2017 年的研究成果刊登在《Nature Communications》期刊,延續他多年來對「病毒引起發炎反應機制」的研究,證實 CLEC5A 不僅能結合登革熱、 H5N1 等病毒,在對格蘭氏陽性菌的免疫機制也佔據重要地位。

過往的免疫學理論普遍認為,格蘭氏陽性菌感染時,先天免疫細胞的 TLR-2(Toll-Like Receptor-2)是最關鍵的受器,但謝世良團隊根據臨床經驗與知識,做出不同於過往文獻的判斷,並針對 CLEC5A 進行實驗。

CLEC5A 受器,不僅會與過往最受重視 TLR-2 受器協同作用,而且是對抗病毒、細菌感染時更為重要的角色。

CLEC5A 和 TLR-2 的協同作用機制,可透過下面三張圖來想像:

屬於格蘭氏陽性菌的李斯特菌(L. Monocytogenes),可以分別被嗜中性白血球和巨噬細胞上的 CLEC5A 與 TLR-2 受器偵測,兩個受器結合李氏特菌後,會在下游產生協同作用。 圖/謝世良(資料提供)、 林任遠、張語辰(重製)

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嗜中性白血球 CLEC5A 與 TLR-2 受器的協同作用,會活化 NET 機制,讓嗜中性球捨身攻擊病原體,並持續刺激免疫系統。 圖/謝世良(資料提供)、 林任遠、張語辰(重製)

巨噬細胞上的 CLEC5A 與 TLR-2 受器協同作用,會活化發炎體(Inflammasome),大量分泌細胞激素如 cytokine IL-1β,並活化腸胃道的重要免疫細胞 IL-17 γδ-T cell 。接著產生細胞激素 IL-17A,藉此對抗李斯特菌 (Listeria)等病原體,並使腸道發炎。 圖/謝世良(資料提供)、 林任遠、張語辰(重製)

謝世良說明:「嗜中性球是對抗細菌入侵時最重要的第一防線,而我們發現 CLEC5A 在嗜中性球上的表現量甚至高於巨噬細胞,所以大膽假設── CLEC5A 與偵測格蘭氏陽性菌有關。」

於是謝世良團隊花費 1 年多進行實驗與培育,得到了剔除 CLEC5A 基因、剔除 TLR-2 基因、以及同時剔除兩者的珍貴實驗小鼠品系。

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小鼠感染實驗的結果,不同於既有文獻理論,卻符合謝世良的預估:相較 TLR-2 基因剔除鼠,CLEC5A 基因剔除鼠對格蘭氏陽性菌感染更加敏感、致死率更高。而兩個基因皆剔除的小鼠,感染致死率又高於剔除單一基因的小鼠,顯示這兩個基因會協同進行免疫反應。

而被剔除 CLEC5A 的小鼠遭感染後,因為協同作用被阻斷,嗜中性白血球不會產生 NET 機制的各項指標,巨噬細胞也不會活化引起腸道發炎的免疫細胞「IL-17 γδ-T cell」。因此,謝世良認為:

CLEC5A 不僅能辨識病原體,若阻斷這個路徑,也能調控過度免疫反應,可望成為治療自體免疫疾病的新道路。

阻斷 CLEC5A 功能:SARS、登革熱、禽流感的可能新療法

除了格蘭氏陽性菌,謝世良對病毒引起發炎機制的好奇心,源於 2003 年 SARS 風暴,他說:「一個全新的病毒出現在世界上,居然可以被人體偵測、產生細胞素和強烈的發炎反應!這種現象非常奇特,我們實在忍不住要探究原因。」

當時的疾管局長蘇益仁詢問謝世良: SARS 病毒如何引起發炎反應?謝世良沒辦法馬上回答,同時也發現科學界對這個問題,其實沒有明確的答案與共識,因為對其病理機制了解有限。但是 SARS 風暴呼嘯而過,難以追蹤研究。於是謝世良在 2008 年著手研究登革病毒的發炎機制,逐漸揭露 CLEC5A 對免疫系統的重要性。

登革病毒每年造成全球兩萬人死亡,是因為患者重複感染不同型登革病毒,導致原先的抗體失去保護作用,反而結合病毒形成「病毒-抗體免疫複合體(Immune Complex)」,使病毒更容易以表面多醣分子(Glycans)結合巨噬細胞的 CLEC5A 受器,迅速進入巨噬細胞。當病毒感染量增加、巨噬細胞受到大量刺激,就產生更多細胞素促進發炎反應。

細胞素風暴(Cytokine Storm)就此展開:免疫系統連續受到錯亂的細胞素訊息刺激,促進發炎且召喚巨噬細胞聚集,讓巨噬細胞們更容易受到病毒感染、並加速分泌細胞素。

因此,免疫反應遭到細胞素過度刺激的循環,患者開始自發性出血、血壓下降、甚至休克,缺少良好醫療照護者可能致死。

謝世良團隊在 2008 年,嘗試用 CLEC5A 的拮抗性抗體(Antagonistic Antibody)及阻擾性 RNA(shRNA),阻斷小鼠的免疫細胞 CLEC5A 受器與登革病毒結合,預防發炎反應。發現此種抗體可以大幅減輕登革熱症狀,且能維持小鼠正常免疫功能,大多數小鼠在此種療法下皆有效清除病毒。

登革病毒結合巨噬細胞表面的 CLEC5A 受器,促使巨噬細胞分泌大量促進發炎的細胞素(Proinflammatory cytokines)。大量細胞素造成更多巨噬細胞聚集,形成「細胞素風暴」,促使小鼠過度發炎、血管通透性暴增,血漿滲出血管外,出現登革出血熱症狀。 圖/謝世良(資料提供)、 林任遠、張語辰(重製)

被施打 CLEC5A 拮抗性抗體(圖中粉紫色抗體)後,巨噬細胞上的 CLEC5A 受器被抗體佔據,不會與登革病毒結合。巨噬細胞因此不會產生過量細胞素、導致細胞素風暴,卻能持續產生干擾素消滅病毒。在抗體保護下,小鼠保持正常的血管通透性,不會產生登革出血熱症狀。 圖/謝世良(資料提供)、 林任遠、張語辰(重製)

接續登革病毒的研究,謝世良團隊也發現免疫細胞的 CLEC5A 受器會和 H5N1 禽流感病毒結合,進而引發人體嚴重發炎。若阻斷這個路徑,將大幅減輕發炎症狀,讓免疫系統持續有效清除病毒。

在既有的研究基礎上,謝世良受巴斯德研究中心邀請合作,探究 CLEC5A 是否能與 H5N1 禽流感病毒結合。他將團隊精心培育的基因剔除鼠送到香港繁殖、進行實驗。結果發現,剔除 CLEC5A 基因的小鼠,因為阻斷了其與病毒結合的路徑,受 H5N1 病毒感染後的發炎症狀相對輕微許多。

抑制發炎相關的免疫因子,可以避免過度發炎反應,同時保持免疫系統正常運作以清除病毒,但不必擔心病毒產生抗藥性,也不會造成固醇類藥物的副作用。

謝世良說明,透過調控免疫細胞 CLEC5A 受器與病毒的結合,能發展以「抑制發炎」取代直接對抗病毒的療法,比傳統療法更順應自然、不易產生抗藥性。他說,此研究的主要收穫在於:「近期有 H4N1 患者對抗病毒藥物產生抗藥性,原來的藥物不再能抑制病毒,使得治療效果下降。但我們這個機制,不一定要靠藥物抑制病毒複製才能減輕症狀。」

病毒引起發炎反應的「雙重路徑」

謝世良認為, H5N1 研究的第二層重要意義,在於揭露病毒刺激人體發炎的「雙重路徑」之普遍性。

病毒可以透過核酸以外的構造引起人體發炎,這種「雙重路徑」是過去我們比較不重視,但與人體疾病關聯更緊密的部分。

他說,學界投注很多心力研究免疫系統如何對病毒的核酸產生反應。「但是,病毒能否透過其他機制,由核酸以外的構造刺激細胞上的其他受體、引起發炎?這方面的研究相對欠缺,但是與人類疾病的相關性卻更高。」

從登革熱、日本腦炎到禽流感,謝世良都觀察到病毒以核酸、多醣分子引起發炎的「雙重路徑」現象。他說「透過雙重路徑引起人體發炎的機制,並不止於引發日本腦炎、登革熱的黃病毒屬,可能是存在於多數病毒的普遍機制。基於這個觀念,我們將繼續尋找潛在的重要受器,若發現強力的病毒或細菌引起發炎的機制,就可以發展有效抑制發炎反應的療法。」

多數的研究起源,都來自觀察到有趣的現象,並保持強烈的好奇心。

「好的研究題材,可能來自對疾病的日常觀察、或尚未解答的基礎問題。更重要的,是如何透過既有的知識與設備,逐步接近問題的核心。」謝世良建議學生,實驗設計務必按部就班,任何假說都要以「控制組」進行嚴格比對驗證,絕對不能為了節省實驗時間而省略。

「創新的想法,要透過嚴格的實驗來證實,雖然過程極具挑戰性,但反而不用擔心:一覺醒來發現自己的研究題目,已經被別人發表了!」謝世良團隊研究過程的辛與喜,盡在這句話中。 圖/謝世良

參考資料:

本著作由研之有物製作,原文為《從登革熱到禽流感,調控「免疫反應」的樞紐:CLEC5A》以創用CC 姓名標示–非商業性–禁止改作 4.0 國際 授權條款釋出。

本文轉載自中央研究院研之有物,泛科學為宣傳推廣執行單位

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研之有物│中央研究院_96
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想讓大腦變年輕?來點年輕的糞便吧!談談腸道微生物抗老化的可能
羅夏_96
・2021/08/31 ・4299字 ・閱讀時間約 8 分鐘

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近年來,腸道益生菌是非常熱門的話題,不少報章雜誌、廣告文宣、網路文章都大力推廣腸道益生菌,腸道微生物也在這十多年來逐漸成為熱門的研究主題。越來越多的研究指出,腸道微生物對人體健康的影響非常廣。而近期發表在 Nature Aging 上的研究更指出,腸道微生物也有逆轉老化的潛力[1]

腸內菌延緩老化的起源——梅契尼可夫

其實關於腸內菌能延緩老化的想法早在 19 世紀末就有了,該想法源於俄羅斯的微生物與免疫學家——埃黎耶.埃黎赫.梅契尼可夫[2]。梅契尼可夫是研究免疫系統的先驅,曾在 1908 年因吞噬作用的研究而得到諾貝爾生理醫學獎。除了在免疫學上的貢獻,梅契尼可夫也是首個提出腸道益生菌理論的人。

梅契尼可夫。圖/維基百科

梅契尼可夫在東歐旅行期間,發現當地有不少高齡人口,這就讓他好奇,這些人為何長壽?在分析當地人的飲食後,梅契尼可夫發現當地人常飲用發酵乳製品,而在分析這些發酵乳製品後,他發現其中含有各種乳酸菌。於是梅契尼可夫從微生物相互拮抗的觀點,推測乳酸菌在腸道中可以抑制病原菌的活性,從而達到延年益壽的功能。為了證實自己的推測,梅契尼可夫身體力行,天天飲用酸奶,並認為這正是讓他長壽的原因(梅契尼可夫活到 71 歲,在當時是很高壽了!)。

梅契尼可夫將自己對於腸道益生菌的想法寫成書籍出版,但沒有得到太多科學家的重視。不過,一位遠在日本的科學家 ——代田稔就受到梅契尼可夫的啟發,研究腸內菌與腸道健康之間的關係,並以此製作出風靡世界的乳酸菌飲料——養樂多。

風靡世界的乳酸菌飲料。圖/Yakult

腸道微生物與老化的關係

人體的腸道中居住著眾多微生物,包括細菌、真菌和病毒。最初人們以為腸道微生物只是協助消化食物,不過後來發現,腸道微生物對人體的健康可謂影響深遠,從免疫、消化到神經等都會受到牠們的影響[3]

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而隨著對腸道微生物的研究越多,科學家們就發現越多腸道微生物與老化間的關係。例如有研究指出,腸道微生物的組成改變,與老年的健康狀態有關聯[4];也有研究表明老化會使腸道微生物群和免疫系統產生變化,並與認知能力下降和焦慮有關[5];今年 7 月發表在 Nature 上的研究指出,長壽的人有著特殊的腸內菌群。這些腸內菌能調節人體的代謝與免疫反應,並能產生抑制有害細菌生長的特殊膽汁酸,而這就使這些長壽的人有著更好的健康狀態[6]

腸道微生物的組成與老年的健康狀態有關。圖/GeSIDA

不過上述的研究都只顯示兩者間的關聯,無法說明其中的因果關係。但這些發現讓科學家們重新考慮梅契尼可夫當年的想法:即腸道微生物是否有延年益壽,甚至逆轉老化的可能?而 2017 年一個關於非洲青鱂魚(Nothobranchius furzeri)的的研究,似乎就提供一個不錯的證據。研究人員在給年老青鱂魚食用年輕青鱂魚的糞便後,年老青鱂魚的腸道微生物組成就和年輕青鱂魚的幾乎一致。而這些腸道微生物組成改變的年老青鱂魚,不僅壽命延長了 41%,其活動力也和年輕青鱂魚相當[7]。雖然該研究並不知道為何年輕青鱂魚的腸道微生物能延長壽命及增加運動能力,但他們推測這與免疫反應有關。

而愛爾蘭科克大學的神經學教授—— John Cryan 和其研究團隊就想更深入了解,這種將腸道微生物的移植方法,在哺乳動物身上是否也有延緩老化的效果。

年老青鱂魚食用年輕青鱂魚的糞便後,其腸道微生物組成竟與年輕青鱂魚的幾乎一致。圖/維基百科

老化對大腦的影響

不少研究指出,老化會改變人體的代謝與免疫反應,而這些改變會進一步讓大腦的認知能力產生衰退,其中就包括海馬迴相關的認知障礙[8]。而現在已知,腸道微生物對於人體的代謝與免疫有至關重要的影響。於是 Cryan 推測,可以透過改變腸道微生物來改善代謝與免疫反應,並減緩大腦的老化。

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在他先前的研究中,已證實讓中年小鼠長期服用能改變腸道微生物組成的益生元菊粉,可以降低免疫系統因老化引起的發炎反應,更能減緩大腦的老化[9]。但這個研究同樣不清楚腸道微生物本身和延緩大腦衰老之間的因果關係。因此 Cryan 和他的團隊決定以小鼠為模型,重複前文提及的糞便移植試驗,以此觀察腸道微生物本身對於老化的直接影響為何。

移植年輕小鼠的便便,對老年小鼠有何影響?

為了確定年輕小鼠的糞便微生物是否能改善因老化引起的免疫反應和認知衰退,Cryan 的研究團隊收集了 3-4 個月的年輕小鼠的糞便,並將其移植到老年小鼠身上,然後對小鼠進行各項細胞與生理檢測。

實驗的示意圖。圖/參考資料1

研究團隊首先確認,移植了年輕小鼠的糞便 4 周後,老年小鼠的腸道微生物組成就和年輕小鼠非常接近。接著他們發現,糞便移植後的老年小鼠,其短鏈脂肪酸的代謝會產生改變,而短鏈脂肪酸目前已知會參與調節免疫細胞功能[10]

正如前文所提到,老化會改變免疫反應,而這會進一步影響到大腦的認知功能。因此研究團隊想先確認,移植糞便的老年小鼠,其免疫系統是否也會有所改變。在一般老年小鼠,其腸道周邊的免疫細胞大多是與發炎相關的。但在糞便移植後,腸道周邊的免疫細胞就不再是與發炎相關了。而這證實了,腸道微生物確實能改變免疫反應。

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接著研究團隊想確認免疫反應的改變,是否會進一步影響到大腦。而他們選定的觀察目標,是大腦中的小膠質細胞。小膠質細胞作為中樞神經系統中的免疫細胞,除了引起發炎反應、清除病原體和損傷的神經細胞外,其所分泌的細胞素也是支持神經細胞生長與可塑性的重要訊號。正常的老年小鼠,其大腦中的小膠質細胞大多處於發炎狀態,而且也不太分泌支持神經細胞的相關細胞素。但上述的情況,在移植糞便後皆有改善。

大腦老化的一個特徵,就是記憶和認知功能的衰退,而這很大程度與海馬迴有關。於是研究團隊也比較了一般老年小鼠和糞便移植的老年小鼠間,海馬迴的基因表現模式。結果顯示,糞便移植的老年小鼠,其海馬迴的基因表現模式確實很接近年輕小鼠。另外結合前面的小膠質細胞觀察結果,海馬迴附近的小膠質細胞也會分泌支持神經細胞的相關細胞素,而這對於提升小鼠的記憶、學習和認知是有幫助的。因此研究團隊認為,移植糞便後的老年小鼠,其記憶與認知能力應該也會有所提升。

研究團隊通過莫里斯水迷宮測試來觀察小鼠的記憶與認知能力。一般小鼠在進入水迷宮後找到隱藏平台的時間,會隨著老化而逐漸增加,但這種狀況在糞便移植後則有所改善,表明這種移植改善了因老化所造成的記憶和認知功能的衰退。此外在後續其他有關短期記憶的測試中,糞便移植都能有效提升老年小鼠的表現。

總之,在一系列關於學習與記憶的認知測試中,年輕小鼠的腸道微生物確實在某種程度上,改善了老化對於大腦認知衰退的影響。

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莫里斯水迷宮示意。從小鼠找到隱藏平台的時間來推斷小鼠的空間記憶和認知能力的測試。圖/維基百科

腸道微生物逆轉老化的可能

所以,糞便移植是能改善甚至逆轉老化的好方法嗎?恐怕不是。

首先,研究團隊並不知道究竟是「哪種」腸道微生物造成這個影響。雖然他們推測很可能是腸球菌屬(Enterococcus)的細菌,但腸道微生物可是非常複雜的,細菌很可能只是其中一個因素,病毒與真菌的角色同樣也該被考慮。

第二是機制不明。雖然研究團隊推測腸道微生物是透過其所分泌的「次級代謝物」來影響免疫和大腦,但要找出次級代謝物並確認其功能,那可是浩大工程,而且也必須考慮這些次級代謝物之間的拮抗與協同作用。

第三是抗老化不完全。雖然在糞便移植後,老年小鼠的認知能力確實有提升,但老年小鼠的神經細胞相較年輕小鼠仍舊少得多,這顯示神經系統仍處於退化的狀態。另外研究也沒有說明,這些移植後的老年小鼠,其壽命是否有增加。

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最後是適用性問題。小鼠跟人類可不同,他們從基因、飲食到腸道微生物群在研究中都非常明確,因此從牠們身上得到的結果,無法回推到人類身上。其實這點,Cryan 在文章也明確表示,不要過度解釋這些在小鼠身上的結果。現在研究還處於早期階段,要想將這些發現轉化到人類身上,還有非常多的工作。

雖然這個研究仍有不少問題需要回答,目前看來想通過糞便移植來讓大腦恢復活力,似乎也不是好方法,但這個研究提供了抗老化的新思路。或許抗老化的重點並不只在於延長壽命,而是在老化的過程中,能保持更長的健康狀態。而透過飲食和細菌治療等方式,在促進腸道健康的同時,提升免疫力並保持大腦的年輕,似乎就是個不錯的想法。

或許這個研究應證了那經典的廣告台詞:「腸道顧好,人不會老~」。
所以為了你的健康與長壽,多重視你肚子裡的夥伴吧 ~

參考資料

  1. Boehme, M., Guzzetta, K.E., Bastiaanssen, T.F.S. et al. Microbiota from young mice counteracts selective age-associated behavioral deficits. Nat Aging 1, 666–676 (2021).
  2. 埃黎耶·埃黎赫·梅契尼可夫
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  11. 小膠質細胞
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羅夏_96
52 篇文章 ・ 883 位粉絲
同樣的墨跡,每個人都看到不同的意象,也都呈現不同心理狀態。人生也是如此,沒有一人會體驗和看到一樣的事物。因此分享我認為有趣、有價值的科學文章也許能給他人新的靈感和體悟

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病毒讓免疫系統深陷「發炎過激」的險境,該如何控制住場面?CLEC5A受器是關鍵!
研之有物│中央研究院_96
・2018/01/12 ・5861字 ・閱讀時間約 12 分鐘 ・SR值 591 ・九年級

本文介紹的免疫反應主角,現身在這張學生送給謝世良的卡片。分別為:左一的嗜中性白血球(Neutrophil)、左三的巨噬細胞(Macrophage)。 圖/張語辰攝影

中研院基因體研究中心的謝世良特聘研究員與團隊研究發現,嗜中性白血球、巨噬細胞表面的 CLEC5A (C 型凝集素 5A)受器, 不僅能辨識入侵體內的病原體,也能調控發炎反應,維持免疫系統正常運作、清除病原體。未來有機會發展以「抑制發炎」取代直接對抗病毒細菌的療法。

反應太大啦!免疫系統過度反應,讓患者身陷險境

登革熱、禽流感等病毒疾病對人體殺傷力強大,它們的症狀不是由「病毒的複製」直接造成,而是「免疫系統的發炎反應」過於激烈,使得免疫系統尚未消滅病毒就嚴重傷害人體。此外,自體免疫疾病,例如紅斑性狼瘡、腸道炎症,也是由於免疫系統的反應過久、過強。

除了某些基因缺陷造成的症狀,幾乎所有人類疾病都是因為過度激烈的發炎。

人體發炎反應的啓動因素,是傳染性因子(Infectious Agent) 、外來抗原、自體抗原等分子,它們會結合並激發免疫細胞表面的先天免疫受體。若想建立更有效的治療策略,就必須更了解各種抗原分子與人體免疫系統的互動機制。

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嗜中性白血球,是先天免疫的重要角色。圖/wiki

人體的免疫系統可以概略分為兩道防線,初步由專一性較低的先天性免疫(Innate Immunity)偵測並分解侵入的病原體,同時透過細胞素(Cytokine)等分子引起「發炎反應」、召集免疫細胞,集中火力清除外患。先天免疫相關的白血球包括:巨噬細胞嗜中性白血球等等。

若這一道防線沒能達成目標,後天性免疫(Adaptive Immunity)便會被活化,以 T 細胞 B 細胞族群合作,產生具針對性之抗體、以及具辨識能力的殺手細胞,更徹底地消滅特定敵人。

免疫反應就像人體的防線,各種免疫細胞就是其中各有功能的士兵。圖/Momentmal @Pixabay

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面對多數病源,這兩道免疫防線可提供人體良好的保護效果。不過,以「發炎反應」增強防禦時,人體也遭遇風險。

若無法有效消滅外來抗原,或是有內源性抗原(Endogenous Antigen)持續刺激免疫系統,會導致激烈發炎及炎症性疾病。

激烈發炎炎症性疾病,令患者不僅痛苦,更可能留下不可恢復的傷害、甚至死亡。面對過度發炎引起的疾病,除了以疫苗預防,臨床上通常以藥物抑制發炎反應、並提供照護協助人體恢復。但藥物也可能干擾患者的免疫系統,甚至使病原產生抗藥性,因此患者與醫療人員經常陷於兩難。

謝世良團隊在患者「過度發炎」的難關中另闢蹊徑,找到了調控發炎反應的免疫細胞受器分子「CLEC5A (C-Lectin-5A,C 型凝集素 5A)」。團隊發現,剔除 CLEC5A 基因的小鼠,對病毒、細菌的過度發炎反應大幅減弱,未來可以針對此細胞受器發展療法,保護患者免於過度免疫反應。

自殺式攻擊「嗜中性球細胞外捕捉」

嗜中性白血球,就像住在我們體內的激動戰士。 圖/張語辰設計

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嗜中性白血球(Neutrophil),是免疫系統對抗細菌感染的第一道防線前鋒。

它們在感染情況嚴重,無法將細菌完全吞噬掉時,會膨脹自身染色體,從裂開的細胞膜將其釋出。嗜中性白血球自身會因此死亡。而被釋出的染色體,具有強大黏性並呈長條狀,猶如漁網將細菌捕獲,隨染色體釋出的免疫蛋白質也能直接殺死細菌、或抑制其生長。

上述機制稱為「嗜中性球細胞外捕捉(Neutrophil Extracellular Trap, NET)」,可透過下面三張圖分段來想像:

嗜中性白血球能辨認細菌、酵母菌、真菌菌絲、原生動物等病原體,對其進行免疫反應。一般狀況下,中性球之染色體壓縮集中在細胞核(深紫色)。 資料來源 /Guimarães-Costa et al, 2012 圖說重製/林任遠、張語辰

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然而,在無法有效消滅病原體時,嗜中性球會膨脹染色體,使細胞核破裂。 資料來源 /Guimarães-Costa et al, 2012  圖說重製/林任遠、張語辰

嗜中性球細胞膜破裂,對病原體噴射大量絲狀染色體,高黏性的染色體會困住病原體。同時嗜中性球體內的免疫蛋白(淺紫色小顆粒)隨之釋出,消滅病原體。此時嗜中性球也隨之死亡,而免疫系統受到 NET 刺激,產生干擾素。 資料來源 /Guimarães-Costa et al, 2012  圖說重製/林任遠、張語辰

「嗜中性球細胞外捕捉(NET)」雖然可以清除病原,卻也產生大量干擾素,造成過度免疫反應。

例如紅斑性狼瘡(Systemic Lupus Erythematosus,SLE)因為免疫系統的失調,產生自體抗體,其中有些引起細胞損傷、有些形成免疫複合體,造成過度發炎反應。患者在發病前經常有發炎感染紀錄;而自體免疫症狀出現時,也可以檢測到患者體內的嗜中性白血球大量減少、干擾素濃度極高,表示此時有過量的「嗜中性球細胞外捕捉 」效果在影響人體。

嗜中性球細胞外捕捉機制,除了在紅斑性狼瘡患者體內會發生,當體內遇到格蘭氏陽性菌、登革病毒、禽流感病毒等病原入侵,也會啟動自體免疫反應。然而要避免過度免疫反應,謝世良團隊發現嗜中性白血球、巨噬細胞上的 CLEC5A 受器是重要的調控樞紐。

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調控過度免疫反應的樞紐:CLEC5A 受器

謝世良團隊 2017 年的研究成果刊登在《Nature Communications》期刊,延續他多年來對「病毒引起發炎反應機制」的研究,證實 CLEC5A 不僅能結合登革熱、 H5N1 等病毒,在對格蘭氏陽性菌的免疫機制也佔據重要地位。

過往的免疫學理論普遍認為,格蘭氏陽性菌感染時,先天免疫細胞的 TLR-2(Toll-Like Receptor-2)是最關鍵的受器,但謝世良團隊根據臨床經驗與知識,做出不同於過往文獻的判斷,並針對 CLEC5A 進行實驗。

CLEC5A 受器,不僅會與過往最受重視 TLR-2 受器協同作用,而且是對抗病毒、細菌感染時更為重要的角色。

CLEC5A 和 TLR-2 的協同作用機制,可透過下面三張圖來想像:

屬於格蘭氏陽性菌的李斯特菌(L. Monocytogenes),可以分別被嗜中性白血球和巨噬細胞上的 CLEC5A 與 TLR-2 受器偵測,兩個受器結合李氏特菌後,會在下游產生協同作用。 圖/謝世良(資料提供)、 林任遠、張語辰(重製)

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嗜中性白血球 CLEC5A 與 TLR-2 受器的協同作用,會活化 NET 機制,讓嗜中性球捨身攻擊病原體,並持續刺激免疫系統。 圖/謝世良(資料提供)、 林任遠、張語辰(重製)

巨噬細胞上的 CLEC5A 與 TLR-2 受器協同作用,會活化發炎體(Inflammasome),大量分泌細胞激素如 cytokine IL-1β,並活化腸胃道的重要免疫細胞 IL-17 γδ-T cell 。接著產生細胞激素 IL-17A,藉此對抗李斯特菌 (Listeria)等病原體,並使腸道發炎。 圖/謝世良(資料提供)、 林任遠、張語辰(重製)

謝世良說明:「嗜中性球是對抗細菌入侵時最重要的第一防線,而我們發現 CLEC5A 在嗜中性球上的表現量甚至高於巨噬細胞,所以大膽假設── CLEC5A 與偵測格蘭氏陽性菌有關。」

於是謝世良團隊花費 1 年多進行實驗與培育,得到了剔除 CLEC5A 基因、剔除 TLR-2 基因、以及同時剔除兩者的珍貴實驗小鼠品系。

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小鼠感染實驗的結果,不同於既有文獻理論,卻符合謝世良的預估:相較 TLR-2 基因剔除鼠,CLEC5A 基因剔除鼠對格蘭氏陽性菌感染更加敏感、致死率更高。而兩個基因皆剔除的小鼠,感染致死率又高於剔除單一基因的小鼠,顯示這兩個基因會協同進行免疫反應。

而被剔除 CLEC5A 的小鼠遭感染後,因為協同作用被阻斷,嗜中性白血球不會產生 NET 機制的各項指標,巨噬細胞也不會活化引起腸道發炎的免疫細胞「IL-17 γδ-T cell」。因此,謝世良認為:

CLEC5A 不僅能辨識病原體,若阻斷這個路徑,也能調控過度免疫反應,可望成為治療自體免疫疾病的新道路。

阻斷 CLEC5A 功能:SARS、登革熱、禽流感的可能新療法

除了格蘭氏陽性菌,謝世良對病毒引起發炎機制的好奇心,源於 2003 年 SARS 風暴,他說:「一個全新的病毒出現在世界上,居然可以被人體偵測、產生細胞素和強烈的發炎反應!這種現象非常奇特,我們實在忍不住要探究原因。」

當時的疾管局長蘇益仁詢問謝世良: SARS 病毒如何引起發炎反應?謝世良沒辦法馬上回答,同時也發現科學界對這個問題,其實沒有明確的答案與共識,因為對其病理機制了解有限。但是 SARS 風暴呼嘯而過,難以追蹤研究。於是謝世良在 2008 年著手研究登革病毒的發炎機制,逐漸揭露 CLEC5A 對免疫系統的重要性。

登革病毒每年造成全球兩萬人死亡,是因為患者重複感染不同型登革病毒,導致原先的抗體失去保護作用,反而結合病毒形成「病毒-抗體免疫複合體(Immune Complex)」,使病毒更容易以表面多醣分子(Glycans)結合巨噬細胞的 CLEC5A 受器,迅速進入巨噬細胞。當病毒感染量增加、巨噬細胞受到大量刺激,就產生更多細胞素促進發炎反應。

細胞素風暴(Cytokine Storm)就此展開:免疫系統連續受到錯亂的細胞素訊息刺激,促進發炎且召喚巨噬細胞聚集,讓巨噬細胞們更容易受到病毒感染、並加速分泌細胞素。

因此,免疫反應遭到細胞素過度刺激的循環,患者開始自發性出血、血壓下降、甚至休克,缺少良好醫療照護者可能致死。

謝世良團隊在 2008 年,嘗試用 CLEC5A 的拮抗性抗體(Antagonistic Antibody)及阻擾性 RNA(shRNA),阻斷小鼠的免疫細胞 CLEC5A 受器與登革病毒結合,預防發炎反應。發現此種抗體可以大幅減輕登革熱症狀,且能維持小鼠正常免疫功能,大多數小鼠在此種療法下皆有效清除病毒。

登革病毒結合巨噬細胞表面的 CLEC5A 受器,促使巨噬細胞分泌大量促進發炎的細胞素(Proinflammatory cytokines)。大量細胞素造成更多巨噬細胞聚集,形成「細胞素風暴」,促使小鼠過度發炎、血管通透性暴增,血漿滲出血管外,出現登革出血熱症狀。 圖/謝世良(資料提供)、 林任遠、張語辰(重製)

被施打 CLEC5A 拮抗性抗體(圖中粉紫色抗體)後,巨噬細胞上的 CLEC5A 受器被抗體佔據,不會與登革病毒結合。巨噬細胞因此不會產生過量細胞素、導致細胞素風暴,卻能持續產生干擾素消滅病毒。在抗體保護下,小鼠保持正常的血管通透性,不會產生登革出血熱症狀。 圖/謝世良(資料提供)、 林任遠、張語辰(重製)

接續登革病毒的研究,謝世良團隊也發現免疫細胞的 CLEC5A 受器會和 H5N1 禽流感病毒結合,進而引發人體嚴重發炎。若阻斷這個路徑,將大幅減輕發炎症狀,讓免疫系統持續有效清除病毒。

在既有的研究基礎上,謝世良受巴斯德研究中心邀請合作,探究 CLEC5A 是否能與 H5N1 禽流感病毒結合。他將團隊精心培育的基因剔除鼠送到香港繁殖、進行實驗。結果發現,剔除 CLEC5A 基因的小鼠,因為阻斷了其與病毒結合的路徑,受 H5N1 病毒感染後的發炎症狀相對輕微許多。

抑制發炎相關的免疫因子,可以避免過度發炎反應,同時保持免疫系統正常運作以清除病毒,但不必擔心病毒產生抗藥性,也不會造成固醇類藥物的副作用。

謝世良說明,透過調控免疫細胞 CLEC5A 受器與病毒的結合,能發展以「抑制發炎」取代直接對抗病毒的療法,比傳統療法更順應自然、不易產生抗藥性。他說,此研究的主要收穫在於:「近期有 H4N1 患者對抗病毒藥物產生抗藥性,原來的藥物不再能抑制病毒,使得治療效果下降。但我們這個機制,不一定要靠藥物抑制病毒複製才能減輕症狀。」

病毒引起發炎反應的「雙重路徑」

謝世良認為, H5N1 研究的第二層重要意義,在於揭露病毒刺激人體發炎的「雙重路徑」之普遍性。

病毒可以透過核酸以外的構造引起人體發炎,這種「雙重路徑」是過去我們比較不重視,但與人體疾病關聯更緊密的部分。

他說,學界投注很多心力研究免疫系統如何對病毒的核酸產生反應。「但是,病毒能否透過其他機制,由核酸以外的構造刺激細胞上的其他受體、引起發炎?這方面的研究相對欠缺,但是與人類疾病的相關性卻更高。」

從登革熱、日本腦炎到禽流感,謝世良都觀察到病毒以核酸、多醣分子引起發炎的「雙重路徑」現象。他說「透過雙重路徑引起人體發炎的機制,並不止於引發日本腦炎、登革熱的黃病毒屬,可能是存在於多數病毒的普遍機制。基於這個觀念,我們將繼續尋找潛在的重要受器,若發現強力的病毒或細菌引起發炎的機制,就可以發展有效抑制發炎反應的療法。」

多數的研究起源,都來自觀察到有趣的現象,並保持強烈的好奇心。

「好的研究題材,可能來自對疾病的日常觀察、或尚未解答的基礎問題。更重要的,是如何透過既有的知識與設備,逐步接近問題的核心。」謝世良建議學生,實驗設計務必按部就班,任何假說都要以「控制組」進行嚴格比對驗證,絕對不能為了節省實驗時間而省略。

「創新的想法,要透過嚴格的實驗來證實,雖然過程極具挑戰性,但反而不用擔心:一覺醒來發現自己的研究題目,已經被別人發表了!」謝世良團隊研究過程的辛與喜,盡在這句話中。 圖/謝世良

參考資料:

本著作由研之有物製作,原文為《從登革熱到禽流感,調控「免疫反應」的樞紐:CLEC5A》以創用CC 姓名標示–非商業性–禁止改作 4.0 國際 授權條款釋出。

本文轉載自中央研究院研之有物,泛科學為宣傳推廣執行單位

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研之有物│中央研究院_96
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研之有物,取諧音自「言之有物」,出處為《周易·家人》:「君子以言有物而行有恆」。探索具體研究案例、直擊研究員生活,成為串聯您與中研院的橋梁,通往博大精深的知識世界。 網頁:研之有物 臉書:研之有物@Facebook