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病毒讓免疫系統深陷「發炎過激」的險境,該如何控制住場面?CLEC5A受器是關鍵!

研之有物│中央研究院_96
・2018/01/12 ・5861字 ・閱讀時間約 12 分鐘 ・SR值 591 ・九年級

本文介紹的免疫反應主角,現身在這張學生送給謝世良的卡片。分別為:左一的嗜中性白血球(Neutrophil)、左三的巨噬細胞(Macrophage)。 圖/張語辰攝影

中研院基因體研究中心的謝世良特聘研究員與團隊研究發現,嗜中性白血球、巨噬細胞表面的 CLEC5A (C 型凝集素 5A)受器, 不僅能辨識入侵體內的病原體,也能調控發炎反應,維持免疫系統正常運作、清除病原體。未來有機會發展以「抑制發炎」取代直接對抗病毒細菌的療法。

反應太大啦!免疫系統過度反應,讓患者身陷險境

登革熱、禽流感等病毒疾病對人體殺傷力強大,它們的症狀不是由「病毒的複製」直接造成,而是「免疫系統的發炎反應」過於激烈,使得免疫系統尚未消滅病毒就嚴重傷害人體。此外,自體免疫疾病,例如紅斑性狼瘡、腸道炎症,也是由於免疫系統的反應過久、過強。

除了某些基因缺陷造成的症狀,幾乎所有人類疾病都是因為過度激烈的發炎。

人體發炎反應的啓動因素,是傳染性因子(Infectious Agent) 、外來抗原、自體抗原等分子,它們會結合並激發免疫細胞表面的先天免疫受體。若想建立更有效的治療策略,就必須更了解各種抗原分子與人體免疫系統的互動機制。

嗜中性白血球,是先天免疫的重要角色。圖/wiki

人體的免疫系統可以概略分為兩道防線,初步由專一性較低的先天性免疫(Innate Immunity)偵測並分解侵入的病原體,同時透過細胞素(Cytokine)等分子引起「發炎反應」、召集免疫細胞,集中火力清除外患。先天免疫相關的白血球包括:巨噬細胞嗜中性白血球等等。

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若這一道防線沒能達成目標,後天性免疫(Adaptive Immunity)便會被活化,以 T 細胞 B 細胞族群合作,產生具針對性之抗體、以及具辨識能力的殺手細胞,更徹底地消滅特定敵人。

免疫反應就像人體的防線,各種免疫細胞就是其中各有功能的士兵。圖/Momentmal @Pixabay

面對多數病源,這兩道免疫防線可提供人體良好的保護效果。不過,以「發炎反應」增強防禦時,人體也遭遇風險。

若無法有效消滅外來抗原,或是有內源性抗原(Endogenous Antigen)持續刺激免疫系統,會導致激烈發炎及炎症性疾病。

激烈發炎炎症性疾病,令患者不僅痛苦,更可能留下不可恢復的傷害、甚至死亡。面對過度發炎引起的疾病,除了以疫苗預防,臨床上通常以藥物抑制發炎反應、並提供照護協助人體恢復。但藥物也可能干擾患者的免疫系統,甚至使病原產生抗藥性,因此患者與醫療人員經常陷於兩難。

謝世良團隊在患者「過度發炎」的難關中另闢蹊徑,找到了調控發炎反應的免疫細胞受器分子「CLEC5A (C-Lectin-5A,C 型凝集素 5A)」。團隊發現,剔除 CLEC5A 基因的小鼠,對病毒、細菌的過度發炎反應大幅減弱,未來可以針對此細胞受器發展療法,保護患者免於過度免疫反應。

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自殺式攻擊「嗜中性球細胞外捕捉」

嗜中性白血球,就像住在我們體內的激動戰士。 圖/張語辰設計

嗜中性白血球(Neutrophil),是免疫系統對抗細菌感染的第一道防線前鋒。

它們在感染情況嚴重,無法將細菌完全吞噬掉時,會膨脹自身染色體,從裂開的細胞膜將其釋出。嗜中性白血球自身會因此死亡。而被釋出的染色體,具有強大黏性並呈長條狀,猶如漁網將細菌捕獲,隨染色體釋出的免疫蛋白質也能直接殺死細菌、或抑制其生長。

上述機制稱為「嗜中性球細胞外捕捉(Neutrophil Extracellular Trap, NET)」,可透過下面三張圖分段來想像:

嗜中性白血球能辨認細菌、酵母菌、真菌菌絲、原生動物等病原體,對其進行免疫反應。一般狀況下,中性球之染色體壓縮集中在細胞核(深紫色)。 資料來源 /Guimarães-Costa et al, 2012 圖說重製/林任遠、張語辰
然而,在無法有效消滅病原體時,嗜中性球會膨脹染色體,使細胞核破裂。 資料來源 /Guimarães-Costa et al, 2012  圖說重製/林任遠、張語辰
嗜中性球細胞膜破裂,對病原體噴射大量絲狀染色體,高黏性的染色體會困住病原體。同時嗜中性球體內的免疫蛋白(淺紫色小顆粒)隨之釋出,消滅病原體。此時嗜中性球也隨之死亡,而免疫系統受到 NET 刺激,產生干擾素。 資料來源 /Guimarães-Costa et al, 2012  圖說重製/林任遠、張語辰

「嗜中性球細胞外捕捉(NET)」雖然可以清除病原,卻也產生大量干擾素,造成過度免疫反應。

例如紅斑性狼瘡(Systemic Lupus Erythematosus,SLE)因為免疫系統的失調,產生自體抗體,其中有些引起細胞損傷、有些形成免疫複合體,造成過度發炎反應。患者在發病前經常有發炎感染紀錄;而自體免疫症狀出現時,也可以檢測到患者體內的嗜中性白血球大量減少、干擾素濃度極高,表示此時有過量的「嗜中性球細胞外捕捉 」效果在影響人體。

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嗜中性球細胞外捕捉機制,除了在紅斑性狼瘡患者體內會發生,當體內遇到格蘭氏陽性菌、登革病毒、禽流感病毒等病原入侵,也會啟動自體免疫反應。然而要避免過度免疫反應,謝世良團隊發現嗜中性白血球、巨噬細胞上的 CLEC5A 受器是重要的調控樞紐。

調控過度免疫反應的樞紐:CLEC5A 受器

謝世良團隊 2017 年的研究成果刊登在《Nature Communications》期刊,延續他多年來對「病毒引起發炎反應機制」的研究,證實 CLEC5A 不僅能結合登革熱、 H5N1 等病毒,在對格蘭氏陽性菌的免疫機制也佔據重要地位。

過往的免疫學理論普遍認為,格蘭氏陽性菌感染時,先天免疫細胞的 TLR-2(Toll-Like Receptor-2)是最關鍵的受器,但謝世良團隊根據臨床經驗與知識,做出不同於過往文獻的判斷,並針對 CLEC5A 進行實驗。

CLEC5A 受器,不僅會與過往最受重視 TLR-2 受器協同作用,而且是對抗病毒、細菌感染時更為重要的角色。

CLEC5A 和 TLR-2 的協同作用機制,可透過下面三張圖來想像:

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屬於格蘭氏陽性菌的李斯特菌(L. Monocytogenes),可以分別被嗜中性白血球和巨噬細胞上的 CLEC5A 與 TLR-2 受器偵測,兩個受器結合李氏特菌後,會在下游產生協同作用。 圖/謝世良(資料提供)、 林任遠、張語辰(重製)
嗜中性白血球 CLEC5A 與 TLR-2 受器的協同作用,會活化 NET 機制,讓嗜中性球捨身攻擊病原體,並持續刺激免疫系統。 圖/謝世良(資料提供)、 林任遠、張語辰(重製)
巨噬細胞上的 CLEC5A 與 TLR-2 受器協同作用,會活化發炎體(Inflammasome),大量分泌細胞激素如 cytokine IL-1β,並活化腸胃道的重要免疫細胞 IL-17 γδ-T cell 。接著產生細胞激素 IL-17A,藉此對抗李斯特菌 (Listeria)等病原體,並使腸道發炎。 圖/謝世良(資料提供)、 林任遠、張語辰(重製)

謝世良說明:「嗜中性球是對抗細菌入侵時最重要的第一防線,而我們發現 CLEC5A 在嗜中性球上的表現量甚至高於巨噬細胞,所以大膽假設── CLEC5A 與偵測格蘭氏陽性菌有關。」

於是謝世良團隊花費 1 年多進行實驗與培育,得到了剔除 CLEC5A 基因、剔除 TLR-2 基因、以及同時剔除兩者的珍貴實驗小鼠品系。

小鼠感染實驗的結果,不同於既有文獻理論,卻符合謝世良的預估:相較 TLR-2 基因剔除鼠,CLEC5A 基因剔除鼠對格蘭氏陽性菌感染更加敏感、致死率更高。而兩個基因皆剔除的小鼠,感染致死率又高於剔除單一基因的小鼠,顯示這兩個基因會協同進行免疫反應。

而被剔除 CLEC5A 的小鼠遭感染後,因為協同作用被阻斷,嗜中性白血球不會產生 NET 機制的各項指標,巨噬細胞也不會活化引起腸道發炎的免疫細胞「IL-17 γδ-T cell」。因此,謝世良認為:

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CLEC5A 不僅能辨識病原體,若阻斷這個路徑,也能調控過度免疫反應,可望成為治療自體免疫疾病的新道路。

阻斷 CLEC5A 功能:SARS、登革熱、禽流感的可能新療法

除了格蘭氏陽性菌,謝世良對病毒引起發炎機制的好奇心,源於 2003 年 SARS 風暴,他說:「一個全新的病毒出現在世界上,居然可以被人體偵測、產生細胞素和強烈的發炎反應!這種現象非常奇特,我們實在忍不住要探究原因。」

當時的疾管局長蘇益仁詢問謝世良: SARS 病毒如何引起發炎反應?謝世良沒辦法馬上回答,同時也發現科學界對這個問題,其實沒有明確的答案與共識,因為對其病理機制了解有限。但是 SARS 風暴呼嘯而過,難以追蹤研究。於是謝世良在 2008 年著手研究登革病毒的發炎機制,逐漸揭露 CLEC5A 對免疫系統的重要性。

登革病毒每年造成全球兩萬人死亡,是因為患者重複感染不同型登革病毒,導致原先的抗體失去保護作用,反而結合病毒形成「病毒-抗體免疫複合體(Immune Complex)」,使病毒更容易以表面多醣分子(Glycans)結合巨噬細胞的 CLEC5A 受器,迅速進入巨噬細胞。當病毒感染量增加、巨噬細胞受到大量刺激,就產生更多細胞素促進發炎反應。

細胞素風暴(Cytokine Storm)就此展開:免疫系統連續受到錯亂的細胞素訊息刺激,促進發炎且召喚巨噬細胞聚集,讓巨噬細胞們更容易受到病毒感染、並加速分泌細胞素。

因此,免疫反應遭到細胞素過度刺激的循環,患者開始自發性出血、血壓下降、甚至休克,缺少良好醫療照護者可能致死。

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謝世良團隊在 2008 年,嘗試用 CLEC5A 的拮抗性抗體(Antagonistic Antibody)及阻擾性 RNA(shRNA),阻斷小鼠的免疫細胞 CLEC5A 受器與登革病毒結合,預防發炎反應。發現此種抗體可以大幅減輕登革熱症狀,且能維持小鼠正常免疫功能,大多數小鼠在此種療法下皆有效清除病毒。

登革病毒結合巨噬細胞表面的 CLEC5A 受器,促使巨噬細胞分泌大量促進發炎的細胞素(Proinflammatory cytokines)。大量細胞素造成更多巨噬細胞聚集,形成「細胞素風暴」,促使小鼠過度發炎、血管通透性暴增,血漿滲出血管外,出現登革出血熱症狀。 圖/謝世良(資料提供)、 林任遠、張語辰(重製)
被施打 CLEC5A 拮抗性抗體(圖中粉紫色抗體)後,巨噬細胞上的 CLEC5A 受器被抗體佔據,不會與登革病毒結合。巨噬細胞因此不會產生過量細胞素、導致細胞素風暴,卻能持續產生干擾素消滅病毒。在抗體保護下,小鼠保持正常的血管通透性,不會產生登革出血熱症狀。 圖/謝世良(資料提供)、 林任遠、張語辰(重製)

接續登革病毒的研究,謝世良團隊也發現免疫細胞的 CLEC5A 受器會和 H5N1 禽流感病毒結合,進而引發人體嚴重發炎。若阻斷這個路徑,將大幅減輕發炎症狀,讓免疫系統持續有效清除病毒。

在既有的研究基礎上,謝世良受巴斯德研究中心邀請合作,探究 CLEC5A 是否能與 H5N1 禽流感病毒結合。他將團隊精心培育的基因剔除鼠送到香港繁殖、進行實驗。結果發現,剔除 CLEC5A 基因的小鼠,因為阻斷了其與病毒結合的路徑,受 H5N1 病毒感染後的發炎症狀相對輕微許多。

抑制發炎相關的免疫因子,可以避免過度發炎反應,同時保持免疫系統正常運作以清除病毒,但不必擔心病毒產生抗藥性,也不會造成固醇類藥物的副作用。

謝世良說明,透過調控免疫細胞 CLEC5A 受器與病毒的結合,能發展以「抑制發炎」取代直接對抗病毒的療法,比傳統療法更順應自然、不易產生抗藥性。他說,此研究的主要收穫在於:「近期有 H4N1 患者對抗病毒藥物產生抗藥性,原來的藥物不再能抑制病毒,使得治療效果下降。但我們這個機制,不一定要靠藥物抑制病毒複製才能減輕症狀。」

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病毒引起發炎反應的「雙重路徑」

謝世良認為, H5N1 研究的第二層重要意義,在於揭露病毒刺激人體發炎的「雙重路徑」之普遍性。

病毒可以透過核酸以外的構造引起人體發炎,這種「雙重路徑」是過去我們比較不重視,但與人體疾病關聯更緊密的部分。

他說,學界投注很多心力研究免疫系統如何對病毒的核酸產生反應。「但是,病毒能否透過其他機制,由核酸以外的構造刺激細胞上的其他受體、引起發炎?這方面的研究相對欠缺,但是與人類疾病的相關性卻更高。」

從登革熱、日本腦炎到禽流感,謝世良都觀察到病毒以核酸、多醣分子引起發炎的「雙重路徑」現象。他說「透過雙重路徑引起人體發炎的機制,並不止於引發日本腦炎、登革熱的黃病毒屬,可能是存在於多數病毒的普遍機制。基於這個觀念,我們將繼續尋找潛在的重要受器,若發現強力的病毒或細菌引起發炎的機制,就可以發展有效抑制發炎反應的療法。」

多數的研究起源,都來自觀察到有趣的現象,並保持強烈的好奇心。

「好的研究題材,可能來自對疾病的日常觀察、或尚未解答的基礎問題。更重要的,是如何透過既有的知識與設備,逐步接近問題的核心。」謝世良建議學生,實驗設計務必按部就班,任何假說都要以「控制組」進行嚴格比對驗證,絕對不能為了節省實驗時間而省略。

「創新的想法,要透過嚴格的實驗來證實,雖然過程極具挑戰性,但反而不用擔心:一覺醒來發現自己的研究題目,已經被別人發表了!」謝世良團隊研究過程的辛與喜,盡在這句話中。 圖/謝世良

參考資料:

本著作由研之有物製作,原文為《從登革熱到禽流感,調控「免疫反應」的樞紐:CLEC5A》以創用CC 姓名標示–非商業性–禁止改作 4.0 國際 授權條款釋出。

本文轉載自中央研究院研之有物,泛科學為宣傳推廣執行單位

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從認證到實踐:以智慧綠建築三大標章邁向淨零
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2024/11/15 ・4487字 ・閱讀時間約 9 分鐘

本文由 建研所 委託,泛科學企劃執行。 


當你走進一棟建築,是否能感受到它對環境的友善?或許不是每個人都意識到,但現今建築不只提供我們居住和工作的空間,更是肩負著重要的永續節能責任。

綠建築標準的誕生,正是為了應對全球氣候變遷與資源匱乏問題,確保建築設計能夠減少資源浪費、降低污染,同時提升我們的生活品質。然而,要成為綠建築並非易事,每一棟建築都需要通過層層關卡,才能獲得標章認證。

為推動環保永續的建築環境,政府自 1999 年起便陸續著手推動「綠建築標章」、「智慧建築標章」以及「綠建材標章」的相關政策。這些標章的設立,旨在透過標準化的建築評估系統,鼓勵建築設計融入生態友善、能源高效及健康安全的原則。並且政府在政策推動時,為鼓勵業界在規劃設計階段即導入綠建築手法,自 2003 年特別辦理優良綠建築作品評選活動。截至 2024 年為止,已有 130 件優良綠建築、31 件優良智慧建築得獎作品,涵蓋學校、醫療機構、公共住宅等各類型建築,不僅提升建築物的整體性能,也彰顯了政府對綠色、智慧建築的重視。

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說這麼多,你可能還不明白建築要變「綠」、變「聰明」的過程,要經歷哪些標準與挑戰?

綠建築標章智慧建築標章綠建材標章
來源:內政部建築研究所

第一招:依循 EEWH 標準,打造綠建築典範

環境友善和高效率運用資源,是綠建築(green building)的核心理念,但這樣的概念不僅限於外觀或用材這麼簡單,而是涵蓋建築物的整個生命週期,也就是包括規劃、設計、施工、營運和維護階段在內,都要貼合綠建築的價值。

關於綠建築的標準,讓我們先回到 1990 年,當時英國建築研究機構(BRE)首次發布有關「建築研究發展環境評估工具(Building Research Establishment Environmental Assessment Method,BREEAM®)」,是世界上第一個建築永續評估方法。美國則在綠建築委員會成立後,於 1998 年推出「能源與環境設計領導認證」(Leadership in Energy and Environmental Design, LEED)這套評估系統,加速推動了全球綠建築行動。

臺灣在綠建築的制訂上不落人後。由於臺灣地處亞熱帶,氣溫高,濕度也高,得要有一套我們自己的評分規則——臺灣綠建築評估系統「EEWH」應運而生,四個英文字母分別為 Ecology(生態)、Energy saving(節能)、Waste reduction(減廢)以及 Health(健康),分成「合格、銅、銀、黃金和鑽石」共五個等級,設有九大評估指標。

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我們就以「台江國家公園」為例,看它如何躍過一道道指標,成為「鑽石級」綠建築的國家公園!

位於臺南市四草大橋旁的「台江國家公園」是臺灣第8座國家公園,也是臺灣唯一的濕地型的國家公園。同時,還是南部行政機關第一座鑽石級的綠建築,其外觀採白色系列,從高空俯瞰,就像在一座小島上座落了許多白色建築群的聚落;從地面看則有臺南鹽山的意象。

因其地形與地理位置的特殊,生物多樣性的保護則成了台江國家公園的首要考量。園區利用既有的魚塭結構,設計自然護岸,保留基地既有的雜木林和灌木草原,並種植原生與誘鳥誘蟲等多樣性植物,採用複層雜生混種綠化。以石籠作為擋土護坡與卵石回填增加了多孔隙,不僅強化了環境的保護力,也提供多樣的生物棲息環境,使這裡成為動植物共生的美好棲地。

台江國家公園是南部行政機關第一座鑽石級的綠建築。圖/內政部建築研究所

第二招:想成綠建築,必用綠建材

要成為一幢優秀好棒棒的綠建築,使用在原料取得、產品製造、應用過程和使用後的再生利用循環中,對地球環境負荷最小、對人類身體健康無害的「綠建材」非常重要。

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這種建材最早是在 1988 年國際材料科學研究會上被提出,一路到今日,國際間對此一概念的共識主要包括再使用(reuse)、再循環(recycle)、廢棄物減量(reduce)和低污染(low emission materials)等特性,從而減少化學合成材料產生的生態負荷和能源消耗。同時,使用自然材料與低 VOC(Volatile Organic Compounds,揮發性有機化合物)建材,亦可避免對人體產生危害。

在綠建築標章後,內政部建築研究所也於 2004 年 7 月正式推行綠建材標章制度,以建材生命週期為主軸,提出「健康、生態、高性能、再生」四大方向。舉例來說,為確保室內環境品質,建材必須符合低逸散、低污染、低臭氣等條件;為了防溫室效應的影響,須使用本土材料以節省資源和能源;使用高性能與再生建材,不僅要經久耐用、具高度隔熱和防音等特性,也強調材料本身的再利用性。


在台江國家公園內,綠建材的應用是其獲得 EEWH 認證的重要部分。其不僅在設計結構上體現了生態理念,更在材料選擇上延續了對環境的關懷。園區步道以當地的蚵殼磚鋪設,並利用蚵殼作為建築格柵的填充材料,為鳥類和小生物營造棲息空間,讓「蚵殼磚」不再只是建材,而是與自然共生的橋樑。園區的內部裝修選用礦纖維天花板、矽酸鈣板、企口鋁板等符合綠建材標準的系統天花。牆面則粉刷乳膠漆,整體綠建材使用率為 52.8%。

被建築實體圍塑出的中庭廣場,牆面設計有蚵殼格柵。圖/內政部建築研究所

在日常節能方面,台江國家公園也做了相當細緻的設計。例如,引入樓板下的水面蒸散低溫外氣,屋頂下設置通風空氣層,高處設置排風窗讓熱空氣迅速排出,廊道還配備自動控制的微噴霧系統來降溫。屋頂採用蚵殼與漂流木創造生態棲地,創造空氣層及通風窗引入水面低溫外企,如此一來就能改善事內外氣溫及熱空氣的通風對流,不僅提升了隔熱效果,減少空調需求,讓建築如同「與海共舞」,在減廢與健康方面皆表現優異,展示出綠建築在地化的無限可能。

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島式建築群分割後所形成的巷道與水道。圖/內政部建築研究所

在綠建材的部分,另外補充獲選為 2023 年優良綠建築的臺南市立九份子國民中小學新建工程,其採用生產過程中二氧化碳排放量較低的建材,比方提高高爐水泥(具高強度、耐久、緻密等特性,重點是發熱量低)的量,並使用能提高混凝土晚期抗壓性、降低混凝土成本與建物碳足跡的「爐石粉」,還用再生透水磚做人行道鋪面。

2023 年優良綠建築的臺南市立九份子國民中小學。圖/內政部建築研究所
2023 年優良綠建築的臺南市立九份子國民中小學。圖/內政部建築研究所

同樣入選 2023 年綠建築的還有雲林豐泰文教基金會的綠園區,首先,他們捨棄金屬建材,讓高爐水泥使用率達 100%。別具心意的是,他們也將施工開挖的土方做回填,將有高地差的荒地恢復成平坦綠地,本來還有點「工業風」的房舍告別荒蕪,無痛轉綠。

雲林豐泰文教基金會的綠園區。圖/內政部建築研究所

等等,這樣看來建築夠不夠綠的命運,似乎在建材選擇跟設計環節就決定了,是這樣嗎?當然不是,建築是活的,需要持續管理–有智慧的管理。

第三招:智慧管理與科技應用

我們對生態的友善性與資源運用的效率,除了從建築設計與建材的使用等角度介入,也須適度融入「智慧建築」(intelligent buildings)的概念,即運用資通訊科技來提升建築物效能、舒適度與安全性,使空間更人性化。像是透過建築物佈建感測器,用於蒐集環境資料和使用行為,並作為空調、照明等設備、設施運轉操作之重要參考。

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為了推動建築與資通訊產業的整合,內政部建築研究所於 2004 年建立了「智慧建築標章」制度,為消費者提供判斷建築物是否善用資通訊感知技術的標準。評估指標經多次修訂,目前是以「基礎設施、維運管理、安全防災、節能管理、健康舒適、智慧創新」等六大項指標作為評估基準。
以節能管理指標為例,為了掌握建築物生命週期中的能耗,需透過系統設備和技術的主動控制來達成低耗與節能的目標,評估重點包含設備效率、節能技術和能源管理三大面向。在健康舒適方面,則在空間整體環境、光環境、溫熱環境、空氣品質、水資源等物理環境,以及健康管理系統和便利服務上進行評估。

樹林藝文綜合大樓在設計與施工過程中,充分展現智慧建築應用綜合佈線、資訊通信、系統整合、設施管理、安全防災、節能管理、健康舒適及智慧創新 8 大指標先進技術,來達成兼顧環保和永續發展的理念,也是利用建築資訊模型(BIM)技術打造的指標性建築,受到國際矚目。

樹林藝文綜合大樓。圖/內政部建築研究所「111年優良智慧建築專輯」(新北市政府提供)

在興建階段,為了保留基地內 4 棵原有老樹,團隊透過測量儀器對老樹外觀進行精細掃描,並將大小等比例匯入 BIM 模型中,讓建築師能清晰掌握樹木與建築物之間的距離,確保施工過程不影響樹木健康。此外,在大樓啟用後,BIM 技術被運用於「電子維護管理系統」,透過 3D 建築資訊模型,提供大樓內設備位置及履歷資料的即時讀取。系統可進行設備的監測和維護,包括保養計畫、異常修繕及耗材管理,讓整棟大樓的全生命週期狀況都能得到妥善管理。

智慧建築導入 BIM 技術的應用,從建造設計擴展至施工和日常管理,使建築生命周期的管理更加智慧化。以 FM 系統 ( Facility Management,簡稱 FM ) 為例,該系統可在雲端進行遠端控制,根據會議室的使用時段靈活調節空調風門,會議期間開啟通往會議室的風門以加強換氣,而非使用時段則可根據二氧化碳濃度調整外氣空調箱的運轉頻率,保持低頻運作,實現節能效果。透過智慧管理提升了節能效益、建築物的維護效率和公共安全管理。

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總結

綠建築、綠建材與智慧建築這三大標章共同構建了邁向淨零碳排、居住健康和環境永續的基礎。綠建築標章強調設計與施工的生態友善與節能表現,從源頭減少碳足跡;綠建材標章則確保建材從生產到廢棄的全生命週期中對環境影響最小,並保障居民的健康;智慧建築標章運用科技應用,實現能源的高效管理和室內環境的精準調控,增強了居住的舒適性與安全性。這些標章的綜合應用,讓建築不僅是滿足基本居住需求,更成為實現淨零、促進健康和支持永續的具體實踐。

建築物於魚塭之上,採高腳屋的構造形式,尊重自然地貌。圖/內政部建築研究所

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鼻塞到懷疑人生?——淺談慢性鼻竇炎的新術式「重啟手術」
J. Yang_96
・2021/09/10 ・2144字 ・閱讀時間約 4 分鐘

慢性鼻竇炎在臺灣的盛行率高達 15-20%,也就是說身邊每五個人就有一人深受這個惱人的疾病侵擾。

要如何推斷自己可能得了慢性鼻竇炎呢?

根據歐洲於 2020 年發表的 EPOS 指南,當你有長達 12 週以上的鼻塞症狀,並符合以下三個附加症狀其中之一,便極有可能罹患了慢性鼻竇炎,分別是:

  1. 膿臭鼻涕或分泌物
  2. 臉部的悶塞脹痛感
  3. 嗅覺靈敏度降低甚至喪失

如若自覺符合以上條件,可至醫院的耳鼻喉科就診,安排相關影像檢查,從頭頸部的 X 光或是電腦斷層都有助於慢性鼻竇炎的確診。

慢性鼻竇炎的病因

如同許多疾病,慢性鼻竇炎的病因是由環境因子與宿主的免疫反應交互作用而形成,其中的機轉十分複雜,尚未有定論。

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無論起初致病成因為何,最終引起的發炎反應是造成症狀的元兇,亦是現今治療所欲改善的主軸。

我們體內的發炎反應可以依照路徑大致分為三種型態,其中與過敏相關的第二型發炎反應,會導致臨床上的「息肉性慢性鼻竇炎」。

之所以特別將慢性鼻竇炎依據有無息肉作為分類,係因具有息肉的慢性鼻竇炎(Chronic rhinosinusitis with nasal polyps, CRSwNP)在臨床上具有 40% 至 60% 的高復發率,對於藥物及息肉切除術反應也較不顯著。

當對於初步的治療具有抗性時,我們便可定義其為「頑固性慢性鼻竇炎」(Recalcitrant chronic rhinosinusitis)。

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 鼻竇發炎的位置。圖/depositphotos

慢性鼻竇炎的治療方案

大部分息肉性慢性鼻竇炎患者對於鼻噴劑型的類固醇效果反應良好,因為只有局部使用,毋須太過擔心全身性副作用的產生。

現今亦有針對細胞激素的製劑,可針對發炎反應作免疫調控,如 Anti-IL4、Anti-IgE 等,但由於單株抗體的藥價十分昂貴,臨床上較少使用。如若症狀控制得宜,便以適當藥物並定期追蹤治療效果即可。

但不幸的是,仍有部分病患即使接受了藥物治療仍不見效,此時便須考慮進一步的手術治療。

手術的術式有許多選擇,傳統上以單純的息肉切除術為主,希望能保留鼻竇內其他沒有息肉的黏膜。

但近年來發展出的新觀念推翻原本的理論,認為即使旁邊看似沒有息肉的黏膜,也早已受到發炎反應的侵襲,讓整體鼻竇環境處於不健康的狀態。因應而生的新手術方式就是今天所要談論的「重啟手術」(Reboot Surgery)。

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重啟手術顧名思義是將發炎的鼻竇進行大範圍的清除,保留鼻中隔區域的黏膜讓上皮能夠再生。而重啟手術又可分為「部分重啟」與「完全重啟」,差別在於有無進行將兩側額竇內側磨開的 Draf III 術式。

 綠線為論文中定義完全重啟手術的清除範圍。圖/參考資料 2

在 2019 年,於比利時的一篇論文回溯性的分析了 84 位分別接受單純息肉切除術、部分重啟手術與完全重啟手術,發現在術後兩年的復發率與症狀改善程度,接受了重啟手術的病人組別,表現都較接受單純息肉切除術的優異

 研究中指出,術後 2 年復發率之數據。圖/參考資料 2

而中國亦針對此一主題於 2020 年發表了一篇前瞻性研究,篩選出 81 位患有頑固性慢性鼻竇炎且具有雙側鼻息肉的病患,平均分配去接受前述的三種手術,並分別於術後第 1、3、5 年進行相關的追蹤。

結果顯示,接受了重啟手術的病人在第 1 年的復發率比接受單純息肉切除術的低,雖然在 3、5 年的復發率沒有顯著降低,但後續復發時,當初接受重啟手術的病人較少需要再次接受手術治療。

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 研究 1、3、5 年復發率與需再次接受手術治療之數據。圖/參考資料 3

綜合以上研究結果,大致可推論出這個新的術式,無論在歐美或是亞洲族群,皆能帶來較低的復發率較晚的復發時間,也能對於症狀的改善有較大幅度的進步,即使復發,疾病的程度較多能以保守的藥物控制,不必再次接受手術。

按時洗鼻,能有效降低復發機率!

前面提到,接受了重啟手術的頑固性慢性鼻竇炎患者,雖然在第 1 年的復發率表現較為優異,在第 3、5 年的復發率差異卻不顯著,其中一個推論,是跟術後患者自己對於鼻腔的照護息息相關。

慢性鼻竇炎患者無論接受何種術式,術後最重要的任務就是按時洗鼻

臨床上常見以生理食鹽水佐以類固醇作為洗鼻劑,一天約洗一到兩次,如此能讓復原中的黏膜保濕,更能幫助鼻黏膜纖毛的運動以排除髒污,避免病菌在黏膜上附著聚集,再次引起發炎反應。

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慢性鼻竇炎往往對患者的生活帶來許多不便與不適,有賴醫者針對各個型態的病因制訂出精準的醫療方針,而患者也需悉心照護好不容易重獲新生的鼻竇,如此醫病合作之下,才能共同對抗這惱人的疾病!

參考資料

  1. European Position Paper on rhinosinusitis and nasal polyps 2020.
  2. Saeed Alsharif, MD ; Karin Jonstam, MD; Thibaut van Zele, MD, PhD; Philippe Gevaert, MD; Gabriele Holtappels, MLT; Claus Bachert, MD, PhD. (2019) Endoscopic Sinus Surgery for Type-2 CRSwNP: An Endotype-Based Retrospective Study. Laryngoscope, 129:1286–1292.
  3. Luo Zhang, Yuan Zhang, Yunbo Gao, Kuiji Wang, Hongfei Lou, Yifan Meng, Chengshuo Wang.(2020). Long-term outcomes of different endoscopic sinus surgery in recurrent chronic rhinosinusitis with nasal polyps and asthma. Rhinology, 58(2):126-135.
  4. https://cn.depositphotos.com/home.html
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想讓大腦變年輕?來點年輕的糞便吧!談談腸道微生物抗老化的可能
羅夏_96
・2021/08/31 ・4299字 ・閱讀時間約 8 分鐘

近年來,腸道益生菌是非常熱門的話題,不少報章雜誌、廣告文宣、網路文章都大力推廣腸道益生菌,腸道微生物也在這十多年來逐漸成為熱門的研究主題。越來越多的研究指出,腸道微生物對人體健康的影響非常廣。而近期發表在 Nature Aging 上的研究更指出,腸道微生物也有逆轉老化的潛力[1]

腸內菌延緩老化的起源——梅契尼可夫

其實關於腸內菌能延緩老化的想法早在 19 世紀末就有了,該想法源於俄羅斯的微生物與免疫學家——埃黎耶.埃黎赫.梅契尼可夫[2]。梅契尼可夫是研究免疫系統的先驅,曾在 1908 年因吞噬作用的研究而得到諾貝爾生理醫學獎。除了在免疫學上的貢獻,梅契尼可夫也是首個提出腸道益生菌理論的人。

梅契尼可夫。圖/維基百科

梅契尼可夫在東歐旅行期間,發現當地有不少高齡人口,這就讓他好奇,這些人為何長壽?在分析當地人的飲食後,梅契尼可夫發現當地人常飲用發酵乳製品,而在分析這些發酵乳製品後,他發現其中含有各種乳酸菌。於是梅契尼可夫從微生物相互拮抗的觀點,推測乳酸菌在腸道中可以抑制病原菌的活性,從而達到延年益壽的功能。為了證實自己的推測,梅契尼可夫身體力行,天天飲用酸奶,並認為這正是讓他長壽的原因(梅契尼可夫活到 71 歲,在當時是很高壽了!)。

梅契尼可夫將自己對於腸道益生菌的想法寫成書籍出版,但沒有得到太多科學家的重視。不過,一位遠在日本的科學家 ——代田稔就受到梅契尼可夫的啟發,研究腸內菌與腸道健康之間的關係,並以此製作出風靡世界的乳酸菌飲料——養樂多。

風靡世界的乳酸菌飲料。圖/Yakult

腸道微生物與老化的關係

人體的腸道中居住著眾多微生物,包括細菌、真菌和病毒。最初人們以為腸道微生物只是協助消化食物,不過後來發現,腸道微生物對人體的健康可謂影響深遠,從免疫、消化到神經等都會受到牠們的影響[3]

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而隨著對腸道微生物的研究越多,科學家們就發現越多腸道微生物與老化間的關係。例如有研究指出,腸道微生物的組成改變,與老年的健康狀態有關聯[4];也有研究表明老化會使腸道微生物群和免疫系統產生變化,並與認知能力下降和焦慮有關[5];今年 7 月發表在 Nature 上的研究指出,長壽的人有著特殊的腸內菌群。這些腸內菌能調節人體的代謝與免疫反應,並能產生抑制有害細菌生長的特殊膽汁酸,而這就使這些長壽的人有著更好的健康狀態[6]

腸道微生物的組成與老年的健康狀態有關。圖/GeSIDA

不過上述的研究都只顯示兩者間的關聯,無法說明其中的因果關係。但這些發現讓科學家們重新考慮梅契尼可夫當年的想法:即腸道微生物是否有延年益壽,甚至逆轉老化的可能?而 2017 年一個關於非洲青鱂魚(Nothobranchius furzeri)的的研究,似乎就提供一個不錯的證據。研究人員在給年老青鱂魚食用年輕青鱂魚的糞便後,年老青鱂魚的腸道微生物組成就和年輕青鱂魚的幾乎一致。而這些腸道微生物組成改變的年老青鱂魚,不僅壽命延長了 41%,其活動力也和年輕青鱂魚相當[7]。雖然該研究並不知道為何年輕青鱂魚的腸道微生物能延長壽命及增加運動能力,但他們推測這與免疫反應有關。

而愛爾蘭科克大學的神經學教授—— John Cryan 和其研究團隊就想更深入了解,這種將腸道微生物的移植方法,在哺乳動物身上是否也有延緩老化的效果。

年老青鱂魚食用年輕青鱂魚的糞便後,其腸道微生物組成竟與年輕青鱂魚的幾乎一致。圖/維基百科

老化對大腦的影響

不少研究指出,老化會改變人體的代謝與免疫反應,而這些改變會進一步讓大腦的認知能力產生衰退,其中就包括海馬迴相關的認知障礙[8]。而現在已知,腸道微生物對於人體的代謝與免疫有至關重要的影響。於是 Cryan 推測,可以透過改變腸道微生物來改善代謝與免疫反應,並減緩大腦的老化。

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在他先前的研究中,已證實讓中年小鼠長期服用能改變腸道微生物組成的益生元菊粉,可以降低免疫系統因老化引起的發炎反應,更能減緩大腦的老化[9]。但這個研究同樣不清楚腸道微生物本身和延緩大腦衰老之間的因果關係。因此 Cryan 和他的團隊決定以小鼠為模型,重複前文提及的糞便移植試驗,以此觀察腸道微生物本身對於老化的直接影響為何。

移植年輕小鼠的便便,對老年小鼠有何影響?

為了確定年輕小鼠的糞便微生物是否能改善因老化引起的免疫反應和認知衰退,Cryan 的研究團隊收集了 3-4 個月的年輕小鼠的糞便,並將其移植到老年小鼠身上,然後對小鼠進行各項細胞與生理檢測。

實驗的示意圖。圖/參考資料1

研究團隊首先確認,移植了年輕小鼠的糞便 4 周後,老年小鼠的腸道微生物組成就和年輕小鼠非常接近。接著他們發現,糞便移植後的老年小鼠,其短鏈脂肪酸的代謝會產生改變,而短鏈脂肪酸目前已知會參與調節免疫細胞功能[10]

正如前文所提到,老化會改變免疫反應,而這會進一步影響到大腦的認知功能。因此研究團隊想先確認,移植糞便的老年小鼠,其免疫系統是否也會有所改變。在一般老年小鼠,其腸道周邊的免疫細胞大多是與發炎相關的。但在糞便移植後,腸道周邊的免疫細胞就不再是與發炎相關了。而這證實了,腸道微生物確實能改變免疫反應。

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接著研究團隊想確認免疫反應的改變,是否會進一步影響到大腦。而他們選定的觀察目標,是大腦中的小膠質細胞。小膠質細胞作為中樞神經系統中的免疫細胞,除了引起發炎反應、清除病原體和損傷的神經細胞外,其所分泌的細胞素也是支持神經細胞生長與可塑性的重要訊號。正常的老年小鼠,其大腦中的小膠質細胞大多處於發炎狀態,而且也不太分泌支持神經細胞的相關細胞素。但上述的情況,在移植糞便後皆有改善。

大腦老化的一個特徵,就是記憶和認知功能的衰退,而這很大程度與海馬迴有關。於是研究團隊也比較了一般老年小鼠和糞便移植的老年小鼠間,海馬迴的基因表現模式。結果顯示,糞便移植的老年小鼠,其海馬迴的基因表現模式確實很接近年輕小鼠。另外結合前面的小膠質細胞觀察結果,海馬迴附近的小膠質細胞也會分泌支持神經細胞的相關細胞素,而這對於提升小鼠的記憶、學習和認知是有幫助的。因此研究團隊認為,移植糞便後的老年小鼠,其記憶與認知能力應該也會有所提升。

研究團隊通過莫里斯水迷宮測試來觀察小鼠的記憶與認知能力。一般小鼠在進入水迷宮後找到隱藏平台的時間,會隨著老化而逐漸增加,但這種狀況在糞便移植後則有所改善,表明這種移植改善了因老化所造成的記憶和認知功能的衰退。此外在後續其他有關短期記憶的測試中,糞便移植都能有效提升老年小鼠的表現。

總之,在一系列關於學習與記憶的認知測試中,年輕小鼠的腸道微生物確實在某種程度上,改善了老化對於大腦認知衰退的影響。

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莫里斯水迷宮示意。從小鼠找到隱藏平台的時間來推斷小鼠的空間記憶和認知能力的測試。圖/維基百科

腸道微生物逆轉老化的可能

所以,糞便移植是能改善甚至逆轉老化的好方法嗎?恐怕不是。

首先,研究團隊並不知道究竟是「哪種」腸道微生物造成這個影響。雖然他們推測很可能是腸球菌屬(Enterococcus)的細菌,但腸道微生物可是非常複雜的,細菌很可能只是其中一個因素,病毒與真菌的角色同樣也該被考慮。

第二是機制不明。雖然研究團隊推測腸道微生物是透過其所分泌的「次級代謝物」來影響免疫和大腦,但要找出次級代謝物並確認其功能,那可是浩大工程,而且也必須考慮這些次級代謝物之間的拮抗與協同作用。

第三是抗老化不完全。雖然在糞便移植後,老年小鼠的認知能力確實有提升,但老年小鼠的神經細胞相較年輕小鼠仍舊少得多,這顯示神經系統仍處於退化的狀態。另外研究也沒有說明,這些移植後的老年小鼠,其壽命是否有增加。

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最後是適用性問題。小鼠跟人類可不同,他們從基因、飲食到腸道微生物群在研究中都非常明確,因此從牠們身上得到的結果,無法回推到人類身上。其實這點,Cryan 在文章也明確表示,不要過度解釋這些在小鼠身上的結果。現在研究還處於早期階段,要想將這些發現轉化到人類身上,還有非常多的工作。

雖然這個研究仍有不少問題需要回答,目前看來想通過糞便移植來讓大腦恢復活力,似乎也不是好方法,但這個研究提供了抗老化的新思路。或許抗老化的重點並不只在於延長壽命,而是在老化的過程中,能保持更長的健康狀態。而透過飲食和細菌治療等方式,在促進腸道健康的同時,提升免疫力並保持大腦的年輕,似乎就是個不錯的想法。

或許這個研究應證了那經典的廣告台詞:「腸道顧好,人不會老~」。
所以為了你的健康與長壽,多重視你肚子裡的夥伴吧 ~

參考資料

  1. Boehme, M., Guzzetta, K.E., Bastiaanssen, T.F.S. et al. Microbiota from young mice counteracts selective age-associated behavioral deficits. Nat Aging 1, 666–676 (2021).
  2. 埃黎耶·埃黎赫·梅契尼可夫
  3. Lynch SV, Pedersen O. The Human Intestinal Microbiome in Health and Disease. N Engl J Med. 2016 Dec 15;375(24):2369-2379.
  4. Claesson, M., Jeffery, I., Conde, S. et al. Gut microbiota composition correlates with diet and health in the elderly. Nature 488, 178–184 (2012)
  5. Scott KA, Ida M, Peterson VL, Prenderville JA, Moloney GM, Izumo T, Murphy K, Murphy A, Ross RP, Stanton C, Dinan TG, Cryan JF. Revisiting Metchnikoff: Age-related alterations in microbiota-gut-brain axis in the mouse. Brain Behav Immun. 2017 Oct;65:20-32.
  6. Sato, Y., Atarashi, K., Plichta, D.R. et al. Novel bile acid biosynthetic pathways are enriched in the microbiome of centenarians. Nature (2021). 
  7. Smith, P., Willemsen, D., Popkes, M., Metge, F., Gandiwa, E., Reichard, M., & Valenzano, D. R. (2017). Regulation of life span by the gut microbiota in the short-lived African turquoise killifish. elife, 6, e27014.
  8. Bettio LEB, Rajendran L, Gil-Mohapel J. The effects of aging in the hippocampus and cognitive decline. Neurosci Biobehav Rev. 2017 Aug;79:66-86
  9. Boehme, M., van de Wouw, M., Bastiaanssen, T.F.S. et al. Mid-life microbiota crises: middle age is associated with pervasive neuroimmune alterations that are reversed by targeting the gut microbiome. Mol Psychiatry 25, 2567–2583 (2020)
  10. Dalile, B., Van Oudenhove, L., Vervliet, B. et al. The role of short-chain fatty acids in microbiota–gut–brain communication. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 16, 461–478 (2019).
  11. 小膠質細胞
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羅夏_96
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同樣的墨跡,每個人都看到不同的意象,也都呈現不同心理狀態。人生也是如此,沒有一人會體驗和看到一樣的事物。因此分享我認為有趣、有價值的科學文章也許能給他人新的靈感和體悟