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癌症的前世今生

潘 震澤
・2012/06/14 ・2305字 ・閱讀時間約 4 分鐘 ・SR值 549 ・八年級

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《萬病之王:癌症傳》(The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer)導讀

作者:辛達塔.穆克吉(Siddhartha Mukherjee)
譯者:莊安祺
出版社:時報出版
出版日期:2012年05月28日

根據衛生署公布的民國 99 年國人十大死因,惡性腫瘤(癌症)蟬聯榜首;因癌症而死的人數,比排名第二到第四的心臟病、腦血管疾病及肺炎總加起來還多,平均每十三分鐘就有一人死於癌症,看了不免讓人心驚。

癌症除了發病率與致死率偏高之外,還以種類繁多與病因不明著稱,加上許多癌症的治療困難、預後不佳,以至於人人聞癌色變。職是之故,坊間打著教人防癌抗癌名目的書籍,可謂汗牛充棟;只不過其中有科學根據的少,引喻失義、一廂情願,甚至存心欺騙以牟利者占了絕大多數,以至於讓一般大眾無所適從。

讀者手中這本《萬病之王:癌症傳》(The Emperor of All Maladies. A Biography of Cancer)則是完全不同的一本書;這是美國哥倫比亞大學腫瘤科醫師兼研究員穆克吉(S. Mukherjee)所撰,可謂道地行家之作。該書於二○一○年十一月出版,不到一個月,就打進了美國各媒體的年度好書榜;二○一一年四月更榮獲普立茲獎殊榮,可謂實至名歸。

該書目的並不在提供任何癌症防治指南,而是立意為癌症作傳,詳述癌症的前世今生與未來。所謂「知己知彼,百戰百勝」,我們只要對癌症的特性及肇因有所認識,自然就會曉得各種癌症的預防之道,以及不同療法的長處與限制;對於層出不窮的癌症新聞,也才有能力辨別真假。

有人或謂癌症是現代疾病,其實不然;從外在可見的腫瘤與潰瘍,到體內組織增生造成的飲食或排泄障礙、呼吸困難與身體耗弱,史不絕書。乳癌是最早有信史記載的癌症,可上溯四千六百多年前埃及古王國時期名醫印和闐(Imhotep)對乳房硬塊的病歷紀錄(電影《神鬼傳奇》[The Mummy] 裡的悲劇人物即以他為本)。只不過腫瘤組織不易保存,故實質證據難尋;目前已知最古老的癌症證據,是在祕魯南端一處沙地墳場發現的一具風化屍體,已有千年歷史,上頭留有骨肉瘤的痕跡。

雖說各年齡層都有人罹癌,但基本上癌症是老年病,其發病率與年齡成正相關,且以指數上升,這也是現代長壽社會多癌症的主因。至於為什麼老人容易發病,除了免疫力下降以及身體累積了一輩子的缺失外,還與癌症的根本肇因有關。已知癌症與遺傳、微生物、輻射線、化學物質及生活習慣等因子都有關,但歸根究柢,是細胞裡的基因與基因的調控出了問題。

人一早由一個受精卵開始,到後來長成由幾十兆(1013)個細胞組成的身體;人體細胞分裂複製的本事之高,可見一斑。多數細胞在分化成熟後,就失去繼續分裂的能力,只留下少數幹細胞,供組織器官更新修補之需。人體每天都有數以千億計的血液細胞,以及位於腸道內襯與皮膚的表皮細胞,進行死亡與新生(成年男子還要加上精子),這可能是一般人想像不到的。

因此,細胞裡總有兩股制衡的力量,一種是促進細胞分裂的原致癌基因( proto-oncogene),另一種則是不讓細胞繼續分裂的腫瘤抑制基因( tumor suppressor gene);如果前者失去控制及/或後者遭到破壞,細胞就可能失控而癌化。所以癌症的真正敵人來自細胞本身,可謂禍起蕭牆。

此外,細胞原本都有限定分裂次數與自戕( apoptosis)的機制,以避免過度生長;這兩種機制受阻,是另一個促使腫瘤生成的原因。再者,腫瘤長大到一定程度,單憑分子擴散作用,不足以提供腫瘤內部細胞的物質交換之需,因此刺激新血管生成,是維持腫瘤存活及增殖的必要條件。最後一點,腫瘤細胞要從原始所在轉移他處(癌細胞的致命行為),還需要一系列的酵素幫忙。

無論是細胞生長因子、腫瘤抑制因子、細胞自殺因子、血管生長因子、細胞親和分子,以及蛋白基質分解酵素等,都是基因的產物;因此,說癌症是基因出錯造成的疾病,也大抵正確。再者,只有一個基因出錯並不至於致癌,細胞得累積好些個基因的突變,才有可能失去控制。基因突變可能於細胞分裂時隨機產生,也可能由外來致癌物質引發,總之,都需要時間。因此,癌細胞的產生絕非一朝一夕之功。人活的越久,罹患癌症的風險自然也就越大。

此外,身體的免疫細胞,也會偵測體內的癌變細胞,並予以清除。患有先天或後天免疫缺陷疾病的人,不單容易遭受感染,也容易生出腫瘤。上了年紀的人,免疫偵測系統的功能不如以往,是另一個容易生癌的因素。

曉得這些,並不是說人老了,就一定會得癌症;但我們可以說,除了個人的先天基因組成無法改變外,某些飲食生活習慣、職場工作環境,以及細菌病毒感染等,都有可能增加罹癌風險。如何降低這些風險,是我們可以、也應該做到的。

由於癌細胞可於全身上下器官組織出現,因此療法也不只一途。二十世紀以前,只有手術切除,之後才有放射療法輔助。只是這兩種作法不適用於所有癌症(如血癌及已經轉移的癌症),再來難免有漏網之魚,因此預後不盡理想。

第一個試圖阻斷癌細胞分裂的化學藥物治療,遲自一九四八年才出現。化療主要針對正在分裂的細胞,加以阻斷;但除了癌細胞外,體內正常分裂的細胞也難以倖免。這種殺敵一萬、自損三千的做法,可是有一段漫長的血淚史,也是本書的主題之一。一甲子後的今天,化療已成癌症治療主流,也著有成效;此外還有更具專一性的免疫療法與激素療法出現,給病人帶來更多希望。

除了化療史外,本書對乳癌根除手術、抽菸與癌症的流行病學研究、各種病毒/細菌與癌症的關聯、對癌症宣戰的政治角力、各種預防檢查的發明與成效、致癌基因的發現、賀癌平(Herceptin)與基利克(Gleevec)等新一代藥物的研發經過等主題,都有詳細介紹,讓人對癌症多樣的「一生」,可有全面性了解。

總結一句,任何對癌症有分好奇、想要了解一二的人,這是一本不可不讀的好書,特此鄭重推薦。

轉載自生理人生

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潘 震澤
13 篇文章 ・ 1 位粉絲
在大學裡教了二十幾年書,專長是生理學(再往下細分是「神經內分泌學」)。十來年前從象牙塔裡伸出頭來,投入科普書譯介及專欄寫作工作,至今已翻譯了十來本科普書、兩本生理學教科書,以及兩本科學散文結集。目前任教美國大學。

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AI 是理科「主場」? AI 也可以成為文科人的助力!
研之有物│中央研究院_96
・2022/08/13 ・5646字 ・閱讀時間約 11 分鐘

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本文轉載自中央研究院研之有物,泛科學為宣傳推廣執行單位。

  • 採訪撰文/田偲妤
  • 美術設計/蔡宛潔

AI 的誕生,文理缺一不可

人工智慧(Artificial Intelligence,簡稱 AI)在 21 世紀的今日已大量運用在生活當中,近期掀起熱議的聊天機器人 LaMDA、特斯拉自駕系統、AI 算圖生成藝術品等,都是 AI 技術的應用。多數 AI 的研發秉持改善人類生活的人文思維,除了仰賴工程師的先進技術,更需要人文社會領域人才的加入。

中央研究院「研之有物」專訪院內人文社會科學研究中心蔡宗翰研究員,帶大家釐清什麼是 AI?文科人與工程師合作時,需具備什麼基本 AI 知識?AI 如何應用在人文社會領域的工作當中?

中央研究院人文社會科學研究中心蔡宗翰研究員。圖/研之有物

詩詞大對決:人與 AI 誰獲勝?

一場緊張刺激的詩詞對決在線上展開!人類代表是有「AI 界李白」稱號的蔡宗翰研究員,AI 代表則是能秒速成詩的北京清華九歌寫詩機器人,兩位以「人工智慧」、「類神經」為命題創作七言絕句,猜猜看以下兩首詩各是誰的創作?你比較喜歡哪一首詩呢?

猜猜哪首詩是 AI 做的?哪首詩是人類做的?圖/研之有物

答案揭曉!A 詩是蔡宗翰研究員的創作,B 詩是寫詩機器人的創作。細細賞讀可發覺,A 詩的內容充滿巧思,為了符合格律,將「類神經」改成「類審經」;詩中的「福落天赦」是「天赦福落」的倒裝,多念幾次會發現,原來是 Google 開發的機器學習開源軟體庫「Tensor Flow」的音譯;而「拍拓曲」則是 Facebook 開發的機器學習庫「Pytorch」的音譯,整首詩創意十足,充滿令人會心一笑的魅力!

相較之下,B 詩雖然有將「人工」兩字穿插引用在詩中,但整體內容並沒有呼應命題,只是在詩的既有框架內排列字句。這場人機詩詞對決明顯由人類獲勝!

由此可見,當前的 AI 缺乏創作所需的感受力與想像力,無法做出超越預先設定的創意行為。然而,在不久的將來,AI 是否會逐漸產生情感,演變成電影《A.I. 人工智慧》中渴望人類關愛的機器人?

AI 其實沒有想像中聰明?

近期有一則新聞「AI 有情感像 8 歲孩童?Google 工程師爆驚人對話遭停職」,讓 AI 是否已發展出「自我意識」再度成為眾人議論的焦點。蔡宗翰研究員表示:「當前的 AI 還是要看過資料、或是看過怎麼判讀資料,經過對應問題與答案的訓練才能夠運作。換而言之,AI 無法超越程式,做它沒看過的事情,更無法替人類主宰一切!

會產生 AI 可能發展出情感、甚至主宰人類命運的傳言,多半是因為我們對 AI 的訓練流程認識不足,也缺乏實際使用 AI 工具的經驗,因而對其懷抱戒慎恐懼的心態。這種狀況特別容易發生在文科人身上,更延伸到文科人與理科人的合作溝通上,因不了解彼此領域而產生誤會與衝突。如果文科人可以對 AI 的研發與應用有基本認識,不僅能讓跨領域的合作更加順利,還能在工作中應用 AI 解決許多棘手問題。

「職場上常遇到的狀況是,由於文科人不了解 AI 的訓練流程,因此對 AI 產生錯誤的期待,認為辛苦標注的上千筆資料,應該下個月就能看到成果,結果還是錯誤百出,準確率卡在 60、70% 而已。如果工程師又不肯解釋清楚,兩方就會陷入僵局,導致合作無疾而終。」蔡宗翰研究員分享多年的觀察與建議:

如果文科人了解基本的 AI 訓練流程,並在每個訓練階段協助分析:錯誤偏向哪些面向?AI 是否看過這方面資料?文科人就可以補充缺少的資料,讓 AI 再進行更完善的訓練。

史上最認真的學生:AI

認識 AI 的第一步,我們先從分辨什麼是 AI 做起。現在的數位工具五花八門,究竟什麼才是 AI 的應用?真正的 AI 有什麼樣的特徵?

基本上,有「預測」功能的才是 AI,你無法得知每次 AI 會做出什麼判斷。如果只是整合資料後視覺化呈現,而且人類手工操作就辦得到,那就不是 AI。

數位化到 AI 自動化作業的進程與舉例。圖/研之有物

蔡宗翰研究員以今日常見的語音辨識系統為例,大家可以試著對 Siri、Line 或 Google 上的語音辨識系統講一句話,你會發現自己無法事先知曉將產生什麼文字或回應,結果可能正是你想要的、也可能牛頭不對馬嘴。此現象點出 AI 與一般數位工具最明顯的不同:AI 無法百分之百正確!

因此,AI 的運作需建立在不斷訓練、測試與調整的基礎上,盡量維持 80、90% 的準確率。在整個製程中最重要的就是訓練階段,工程師彷彿化身老師,必須設計一套學習方法,提供有助學習的豐富教材。而 AI 則是史上最認真的學生,可以穩定、一字不漏、日以繼夜地學習所有課程。

AI 的學習方法主要分為「非監督式學習」、「監督式學習」。非監督式學習是將大批資料提供給 AI,讓其根據工程師所定義的資料相似度算法,逐漸學會將相似資料分在同一堆,再由人類檢視並標注每堆資料對應的類別,進而產生監督式學習所需的訓練資料。而監督式學習則是將大批「資料」和「答案」提供給 AI,讓其逐漸學會將任意資料對應到正確答案。

圖/研之有物

學習到一定階段後,工程師會出試題,測試 AI 的學習狀況,如果成績只有 60、70 分,AI 會針對答錯的地方調整自己的觀念,而工程師也應該與專門領域專家一起討論,想想是否需補充什麼教材,讓 AI 的準確率可以再往上提升。

就算 AI 最後通過測試、可以正式上場工作,也可能因為時事與技術的推陳出新,導致準確率下降。這時,AI 就要定時進修,針對使用者回報的錯誤進行修正,不斷補充新的學習內容,讓自己可以跟得上最新趨勢。

在了解 AI 的基本特徵與訓練流程後,蔡宗翰研究員建議:文科人可以看一些視覺化的操作影片,加深對訓練過程的認識,並實際參與檢視與標注資料的過程。現在網路上也有很多 playground,可以讓初學者練習怎麼訓練 AI,有了上述基本概念與實務經驗,就可以跟工程師溝通無礙了。

AI 能騙過人類,全靠「自然語言處理」

AI 的應用領域相當廣泛,而蔡宗翰研究員專精的是「自然語言處理」。問起當初想投入該領域的原因,他充滿自信地回答:因為自然語言處理是「AI 皇冠上的明珠」!這顆明珠開創 AI 發展的諸多可能性,可以快速讀過並分類所有資料,整理出能快速檢索的結構化內容,也可以如同真人般與人類溝通。

著名的「圖靈測試」(Turing Test)便證明了自然語言處理如何在 AI 智力提升上扮演關鍵角色。1950 年代,傳奇電腦科學家艾倫・圖靈(Alan Turing)設計了一個實驗,用來測試 AI 能否表現出與人類相當的智力水準。首先實驗者將 AI 架設好,並派一個人操作終端機,再找一個第三者來進行對話,判斷從終端機傳入的訊息是來自 AI 或真人,如果第三者無法判斷,代表 AI 通過測試。

圖靈測試:AI(A)與真人(B)同時傳訊息給第三者(C),如果 C 分不出訊息來自 A 或 B,代表 AI 通過實驗。圖/研之有物

換而言之,AI 必須擁有一定的智力,才可能成功騙過人類,讓人類不覺得自己在跟機器對話,而這有賴自然語言處理技術的精進。目前蔡宗翰的研究團隊有將自然語言處理應用在:人文研究文本分析、新聞真偽查核,更嘗試以合成語料訓練臺灣人專用的 AI 語言模型。

讓 AI 替你查資料,追溯文本的起源

目前幾乎所有正史、許多地方志都已經數位化,而大量數位化的經典更被主動分享到「Chinese Text Project」平台,讓 AI 自然語言處理有豐富的文本資料可以分析,包含一字不漏地快速閱讀大量文本,進一步畫出重點、分門別類、比較相似之處等功能,既節省整理文本的時間,更能橫跨大範圍的文本、時間、空間,擴展研究的多元可能性。

例如我們想了解經典傳說《白蛇傳》是怎麼形成的?就可以應用 AI 進行文本溯源。白蛇傳的故事起源於北宋,由鎮江、杭州一帶的說書人所創作,著有話本《西湖三塔記》流傳後世。直至明代馮夢龍的《警世通言》二十八卷〈白娘子永鎮雷峰塔〉,才讓流傳 600 年的故事大體成型。

我們可以透過「命名實體辨識技術」標記文本中的人名、地名、時間、職業、動植物等關鍵故事元素,接著用這批標記好的語料來訓練 BERT 等序列標注模型,以便將「文本向量化」,進而找出給定段落與其他文本的相似之處。

經過多種文本的比較之後發現,白蛇傳的原型可追溯自印度教的那伽蛇族故事,傳說那伽龍王的三女兒轉化成佛、輔佐觀世音,或許與白蛇誤食舍利成精的概念有所關連,推測印度神話應該是跟著海上絲路傳進鎮江與杭州等通商口岸。此外,故事的雛型可能早從唐代便開始醞釀,晚唐傳奇《博異志》便記載了白蛇化身美女誘惑男子的故事,而法海和尚、金山寺等關鍵人物與景點皆真實存在,金山寺最初就是由唐宣宗時期的高僧法海所建。

白蛇傳中鎮壓白娘子的雷峰塔。最早為五代吳越王錢俶於 972 年建造,北宋宣和二年(1120 年)曾因戰亂倒塌,大致為故事雛形到元素齊全的時期。照片中雷峰塔為 21 世紀重建。圖/Wikimedia

在 AI 的協助之下,我們得以跨時空比較不同文本,了解說書人如何結合印度神話、唐代傳奇、在地的真人真事,創作出流傳千年的白蛇傳經典。

最困難的挑戰:AI 如何判斷假新聞

除了應用在人文研究文本分析,AI 也可以查核新聞真偽,這對假新聞氾濫的當代社會是一大福音,但對 AI 來說可能是最困難的挑戰!蔡宗翰研究員指出 AI 的弱點:

如果是答案和數據很清楚的問題,就比較好訓練 AI。如果問題很複雜、變數很多,對 AI 來說就會很困難!

困難點在於新聞資訊的對錯會變動,可能這個時空是對的,另一個時空卻是錯的。雖然坊間有一些以「監督式學習」、「文本分類法」訓練出的假新聞分類器,可輸入當前的新聞讓機器去判讀真假,但過一段時間可能會失準,因為新的資訊源源不絕出現。而且道高一尺、魔高一丈,當 AI 好不容易能分辨出假新聞,製造假新聞的人就會破解偵測,創造出 AI 沒看過的新模式,讓先前的努力功虧一簣。

因此,現在多應用「事實查核法」,原理是讓 AI 模仿人類查核事實的過程,尋找權威資料庫中有無類似的陳述,可用來支持新聞上描述的事件、主張與說法。目前英國劍橋大學為主的學者群、Facebook 與 Amazon 等業界研究人員已組成 FEVEROUS 團隊,致力於建立英文事實查核法模型所能運用的資源,並透過舉辦國際競賽,廣邀全球學者專家投入研究。

蔡宗翰教授團隊 2021 年參加 FEVEROUS 競賽勇奪全球第三、學術團隊第一後,也與合作夥伴事實查核中心及資策會討論,正著手建立中文事實查核法模型所需資源。預期在不久的將來,AI 就能幫讀者標出新聞中所有說法的資料來源,節省讀者查證新聞真偽的時間。

AI 的無限可能:專屬於你的療癒「杯麵」

想像與 AI 共存的未來,蔡宗翰研究員驚嘆於 AI 的學習能力,只要提供夠好、夠多的資料,幾乎都可以訓練到讓人驚訝的地步!圖/研之有物

AI 的未來充滿無限可能,不僅可以成為分類與查證資料的得力助手,還能照護並撫慰人類的心靈,這對邁入高齡化社會的臺灣來說格外重要!許多青壯年陷入三明治人(上有老、下有小要照顧)的困境,期待有像動畫《大英雄天團》的「杯麵」(Baymax)機器人出現,幫忙分擔家務、照顧家人,在身心勞累時給你一個溫暖的擁抱。

機器人陪伴高齡者已是現在進行式,新加坡南洋理工大學 Gauri Tulsulkar 教授等學者於 2021 年發表了一項部署在長照機構的機器人實驗。這名外表與人類相似的機器人叫「娜丁」(Nadine),由感知、處理、互動等三層架構組成,可以透過麥克風、3D和網路鏡頭感知用戶特徵、所處環境,並將上述資訊發送到處理層。處理層會依據感知層提供的資訊,連結該用戶先前與娜丁互動的記憶,讓互動層可以進行適當的對話、變化臉部表情、用手勢做出反應。

長照機構的高齡住戶多數因身心因素、長期缺乏聊天對象,或對陌生事物感到不安,常選擇靜默不語,需要照護者主動引導。因此,娜丁內建了注視追蹤模型,當偵測到住戶已長時間處於被動狀態,就會自動發起話題。

實驗發現,在娜丁進駐長照機構一段時間後,住戶有一半的天數會去找她互動,而娜丁偵測到的住戶情緒多為微笑和中性,其中有 8 位認知障礙住戶的溝通能力與心理狀態有明顯改善。

照護機器人娜丁的運作架構。圖/研之有物

至於未來的改進方向,研究團隊認為「語音辨識系統」仍有很大的改進空間,需要讓機器人能配合老年人緩慢且停頓較長的語速,音量也要能讓重聽者可以清楚聽見,並加強對方言與多語混雜的理解能力。

臺灣如要發展出能順暢溝通的機器人,首要任務就是要開發一套臺灣人專用的 AI 語言模型,包含華語、臺語、客語、原住民語及混合以上兩種語言的理解引擎。這需花費大量人力與經費蒐集各種語料、發展預訓練模型,期待政府能整合學界與業界的力量,降低各行各業導入 AI 相關語言服務的門檻。

或許 AI 無法發展出情感,但卻可以成為人類大腦的延伸,協助我們節省處理資料的時間,更可以心平氣和地回應人們的身心需求。與 AI 共存的未來即將來臨,如何讓自己的行事邏輯跟上 AI 時代,讓 AI 成為自己的助力,是值得你我關注的課題。

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研之有物│中央研究院_96
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研之有物,取諧音自「言之有物」,出處為《周易·家人》:「君子以言有物而行有恆」。探索具體研究案例、直擊研究員生活,成為串聯您與中研院的橋梁,通往博大精深的知識世界。 網頁:研之有物 臉書:研之有物@Facebook

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跨越五十年的醣化學之旅——翁啟惠院長專訪
研之有物│中央研究院_96
・2022/11/19 ・7078字 ・閱讀時間約 14 分鐘

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本文轉載自中央研究院研之有物,泛科學為宣傳推廣執行單位。

台灣知名科學家:翁啟惠院長

如果問民眾「臺灣有哪些知名的科學家?」翁啟惠肯定是經常出現的答案。翁啟惠是國際知名醣化學家,曾擔任兩屆中央研究院院長,任期內積極將基礎科學與生醫產業串連起來。另一方面,翁啟惠也是投身研究 50 年的資深學者與好老師,共培養超過 500 位優秀弟子;他同時也是中研院、美國國家科學院的院士,更獲得沃爾夫化學獎、威爾許化學獎、四面體化學獎等榮譽。中研院「研之有物」專訪院內基因體研究中心合聘特聘研究員翁啟惠院士,向讀者介紹他一路走來的心路歷程。

圖│研之有物(資料來源|翁啟惠)

從臺大、中研院到 MIT的化學之旅

翁啟惠學術能量依舊飽滿,他是斯克里普斯研究院(Scripps Research)與中研院合聘的研究人員,兩邊各自都有實驗室和學生,受訪當天他本人在美國加州,透過視訊與「研之有物」團隊連線。

至今已 74 歲的醣化學大師翁啟惠,他是嘉義出生的子弟,初中考上臺南一中,高中三年級本已保送清華大學化學系,不過因為想挑戰臺大醫學系而赴考,可惜生物不好,加上自己喜歡化學,便進了第二志願臺大農業化學系。大學畢業,退伍後他隨即投身於科學研究,算算日子,已經是漫長的 50 年時光。

翁啟惠原本就喜歡研究,他退伍後跟著恩師臺大化學系王光燦教授擔任助教一年後,再跟王教授來到中研院擔任助理,當時(1972 年)正值中研院生物化學研究所草創時期。後來翁啟惠升任「助理研究員」(類似大學的講師,目前已無此職位),前後服務長達 8 年,期間於 1977 年在職獲得碩士學位,碩論主要為臺灣蛇毒蛋白的合成,是翁啟惠多年來的研究成果。

王光燦(左)帶領翁啟惠(右)進入化學的研究殿堂,圖為 1999 年王光燦的退休餐會上,翁啟惠贈與恩師紀念品。
圖│翁啟惠

儘管翁啟惠出國前已發表超過 30 篇論文,小有所成,他依然希望更上層樓,因此 1979 年前往美國的麻省理工學院深造,接受恩師化學系教授喬治·懷特賽茲(George M. Whitesides)的指導。翁啟惠回憶,自己後來教育學生的理念與作法,多源自懷特賽茲的啟發。具備相當基礎之下,翁啟惠花費 3 年取得有機化學博士學位,又經歷 1 年哈佛大學的博士後研究,1983 年他就成為德州農工大學(Texas A&M University)的助理教授。

冷門且困難的「醣化學」

翁啟惠擅長的領域是「酵素化學」與「醣化學」,醣化學是什麼呢?翁啟惠解釋,維繫生命的蛋白質、核酸、脂質、醣類這些物質,以醣類最為複雜。除了材料化學的應用之外,翁啟惠選擇探索醣分子在生物醫學方面的應用。

醣類的結構變化多端,而且不容易人工合成。而翁啟惠的過人之處,正是出色的醣類合成能力!後來讓他奠定宗師地位的一鍋式酵素合成法程式化一鍋合成法醣晶片,到最近的廣效去醣化疫苗等研究主題,都歸功於他堅強的化學合成基礎。

我們已經知道翁啟惠是醣化學的先驅,不過其實到博士畢業前,他大部分仍著重於蛋白質的合成,直到獨當一面後,才正式投身醣類。因為在當時的學界,核酸、蛋白質才是顯學,醣化學是非常冷門的領域,即便今日也不算太熱門,更是難以想像應用於研究疾病。

因此,翁啟惠早期在美國當助理教授時,曾經無法申請到研究經費,甚至有計畫評審認為他誤入歧途,所幸他的前瞻理念於 1986 年受到美國總統年青化學家獎(Presidential Young Investigator in Chemistry)的賞識,支持他站穩腳步,1987 年升任教授,才有後來的持續突破。

使用「酵素」來合成醣類

過去醣類研究不但冷門,而且難以合成,翁啟惠為什麼有勇氣選擇如此困難的題材?他的信心來自「酵素」 ,也就是生物用來催化反應的特殊蛋白質。傳統化學手段難以合成的複雜產物,有機會利用酵素來克服。

翁啟惠提到,1970 年代分子生物學興起,新問世的基因改造潛力無窮,人造胰島素開啟生技產業的濫觴;但是 1980 年代時,化學家多半仍很少接觸基因重組技術。他算是首波使用基因重組酵素,實現醣分子的化學合成。

翁啟惠強調,很多新聞報導說他是生物醫學或生物科技專家,但其實他本質上一直是化學家,探索分子層次的操作,研究醣分子與醣蛋白的有機合成,只是醣化學研究的應用涉及生物醫學領域,介於化學和生物的交界。

做出過人成績後,翁啟惠成為各大研究機構爭邀合作的化學人才,本來預備前往加州的史丹佛大學。不過同樣在加州的斯克里普斯研究院(Scripps Research)半途冒出,院長勒納(Richer Lerner)親自邀請他過去瞧瞧。當時擅長生醫的 Scripps 想拓展至化學領域,正在招募人才,而涉足生物的化學專家翁啟惠正是合適人選。

Scripps 研究院是世界最好的研究機構之一,只收博士生,不僅有多位諾貝爾獎得主,更培育出不計其數的人才。翁啟惠回憶,他原本也對 Scripps 研究院不熟,Scripps 當時還沒有化學部門,但沒想到相談甚歡,1989 年他受邀擔任新成立的化學系講座教授,一做就做到 2006 年。現在,Scripps 研究院在化學生物領域是全美第一。

圖│翁啟惠

Scripps 研究院不僅環境怡人,學術資源也豐沛,讓翁啟惠能專注研究,而不必為經費擔憂。如今,他再度成為 Scripps 研究院的講座教授(Chair Professor),美國講座教授會有一筆來自民間的捐助基金,有充裕的學術資源可供自由運用。翁啟惠感慨地說,臺灣的學術捐款多為建造大樓等硬體,可是支持人才更重要, 這是未來臺灣值得學習的方向。

醣化學原本是乏人問津的領域,然而翁啟惠開創了醣分子的有機合成方法,讓醣化學逐漸受到重視,他也獲得一系列耀眼成就。翁啟惠 2002 年當選美國國家科學院的院士,接著又榮獲多項化學領域的一級大獎:2014 年得到沃爾夫獎(The Wolf Prize),2021 年是威爾許獎(Welch Award),2022 年又獲頒四面體獎(Tetrahedron Prize)。

翁啟惠近年在化學領域不斷獲獎,也讓許多人好奇,再來會是諾貝爾化學獎嗎?

對於這個問題,翁啟惠認為可遇不可求,得獎也講究機運。不過每次獲獎,他都覺得是很好的鼓勵,激勵他繼續往前走。更重要的是,翁啟惠不是單打獨鬥,每次獎項表揚的成就,背後都是整個團隊的努力,因此這些榮譽正是對他整個團隊的肯定。

教師之夢:遍布全世界的學生

說到培養人才,這也是翁啟惠的強項,可惜過去媒體報導翁啟惠時卻很少觸及教育。談論如何作育英才的心得,翁啟惠眼睛炯炯有神,隔著太平洋都能感受到湧出螢幕的教育熱情。

翁啟惠表示他小學時就想當老師,也是一輩子的志願。看到學生有成就,就會覺得很欣慰。他至今指導過的學生與博士後超過 500 位,遍及世界各地,包含美國、日本、韓國、英國、法國、德國、比利時等國家。儘管他自嘲也不是全世界都有,像是北韓就沒有學生。

翁啟惠對教學的想法,奠基於博士班老師懷特賽茲和自己長年的實踐經驗。談到臺灣學生,他特別指出必須加強兩點訓練:獨立思考與表達能力

表達為什麼重要?試想,一個人花費多年辛苦取得學位,去應徵工作,卻只有幾分鐘能夠展現。善於表達,才能讓人覺得你的工作重要,呈現意圖以實現目標。而翁老師的第一課,總是在他與學生第一次碰面立刻開始:「為什麼找我當指導教授?」。給他滿意的回答,才能成為他的學生,成績並非最優先的考量。

翁啟惠(左1)對教學的想法,奠基於博士班老師懷特賽茲(右1)和自己長年的實踐經驗。談到臺灣學生,他特別指出必須加強兩點訓練:獨立思考與表達能力。
圖│翁啟惠

培養學生獨立思考與研究的能力

翁啟惠的指導理念是「指示不要太詳細」,讓學生自己想問題、找資料、設計實驗。他只負責給大方向、從旁協助。因為講的太過具體,反而會限制學生獨立發展的空間。

翁啟惠更精闢地剖析: 由學生獨立完成的成果,才會認為是自己的成績。否則即使成果再好,學生也可能覺得那是老師的東西,不是自己的成就。當學生獲得成功經驗,對自己有信心,此後便能更加獨立,建立正向循環。

另一方面,由於學生有大片空白可以填補,所以想法和能力不會受到過去積習所影響。翁啟惠提到,他有很多超乎預期的重要研究,是來自學生自己的嘗試。例如,研發出自動化一鍋式合成醣分子的歐曼(Ian Ollmann),原本在博士班四年級仍苦無突破,翁啟惠建議他發揮寫程式的專長,果然順利完成發表,後來甚至還轉戰高科技龍頭蘋果公司,至今已工作超過 20 年。

不過,讓學生自己摸索,失敗怎麼辦?翁啟惠認為失敗為成功之基礎,學生經歷失敗,才能培養耐心,累積應付挫折的經驗,打下未來成功的基礎。做研究的關鍵在於興趣,只要保持興趣,失敗也能學到新東西,而成功則能增強信心,有利於繼續成功。翁啟惠也鼓勵學生,與其等待老師指導,不如勇於嘗試、放手去做。

程式化一鍋多醣合成技術示意圖。
圖│研之有物(資料來源|中研院基因體中心資訊組)

研究院院長時期:積極推動產學交流與合作

翁啟惠任職 Scripps 研究院的期間,茁壯為世界第一流學者,各國爭相合作。如此耀眼的旅外人才,自然也受到當時中研院院長李遠哲賞識,促成翁啟惠於 2003 年回到臺灣,並在 2006 年到 2016 年擔任了兩屆院長。

翁啟惠除了提升中研院的學術水準,他最重要的任務莫過於推動生物科技產業。因為翁啟惠認為產學互利共生很重要,有好的產業才能吸收廣泛的人才,例如臺灣的半導體產業,可以讓理工科系學生不愁出路,產生正向循環。

但另一方面,生物科技已成為各個科技大國的明星產業,臺灣每年有大批醫藥、生技的人才,卻沒有相應規模的產業,無法人盡其才。

為了推動生技產業,法規制度與產學合作園區都不可或缺。翁啟惠參考美國 1980 年的拜杜法案(Bayh-Dole Act),與專家合作完成臺灣版本的法規,將產學合作、技術轉移制度化。

法規的主要精神,就是由政府補助學術研究,做出初步成果後,再技術轉移給業者尋求商業化,後續再回饋給學術形成正向循環。園區方面,國家生技研究園區、中研院南部院區,都隨著翁啟惠的規劃步上軌道,讓基礎研究和產業創新能夠連結。

當然,產學間的轉換並不總是那麼順利。不過翁啟惠認為,如果學者發表的論文成果,同時也能促進產業,讓社會一同受益更好。這倒不是說所有學者都要投入產學合作,而是要慢慢建立起產學合作的文化,將研發成果回饋給社會。

往好處看,臺灣的生技產業與產值都持續進步中,而這條路依然任重而道遠。

產學合作的新潛力

翁啟惠是純學術研究出身,為什麼後來卻相當熟悉產學合作呢?時光要回溯到 1985 年。那時翁啟惠獲頒席艾勒學者生物醫學獎(Searle Scholar Award in Biomedical Sciences)——這是他少數獲得的生醫獎項之一,加上總統年青化學家獎,使他在美國學術界站穩腳步,也讓他有擔任企業顧問的機會。

從杜邦公司開始,初出茅廬的翁啟惠自認什麼都不懂,跟著前輩們邊看邊學,解決一家又一家企業的疑難雜症,而業界的顧問經驗同時也支持著自己想做的研究。翁啟惠逐漸累積產業經驗後,發現產學目標很不一樣,學者要優先發表論文,企業則是產品導向,講究解決問題。

訪談之中,翁啟惠回顧幾件很有意思的顧問經驗。例如,有公司希望解決可樂中代糖「阿斯巴甜」(Aspartame)在高溫下產生甲醇毒素的問題。也有公司想要改良汽車外層鍍膜,避免鳥糞腐蝕。

另外還有一個香菸公司的邀請讓翁啟惠印象深刻,那時很多重度菸癮者抽到頭痛,產品只能先緊急下架,菸商損失慘重;後來查明是製菸的紙漿中存在微量有害物質,若短時間抽很多根菸,大量攝取下會有立即危害。

這些顧問工作,很多都和翁啟惠醣化學的本業無關,卻帶給他開闊的視野與企業經驗。我們也可以注意到,美國政府與產業界相當有心培育有潛力的人才,即便尚無業界經驗,也願意讓新人去嘗試擔任顧問。

翁啟惠提到,美國東岸的新英格蘭周邊,是產業歷史最悠久的地區,也分佈許多老牌大企業;西岸的加州則不同,主要是新創小公司。不同地方各有特色,衍生出多變的產學文化。

相比之下,臺灣也具備潛力,就看經營出什麼文化。翁啟惠認為,我們已經建立民主自由的社會,若要更上層樓,臺灣萬萬不可孤立,要主動與國際交流,並發展自己的特色。

有交流,創意的火花才有可能碰撞,或許那個坐在你隔壁的人,就是未來的合作夥伴!翁啟惠提到,總部位於加州聖地牙哥,以基因定序闖出名號,至今仍蓬勃發展的因美納(Illumina)公司,其共同創辦人沃特(David Walt),正是他在麻省理工學院實驗室的同儕!有次邀請沃特到 Scripps 演講,剛好聽眾中有兩位感興趣的投資者,演講結束之後,沃特便與兩位投資者私下討論,就創辦了 Illumina 公司。

醣無所不在!未解的謎題還等著研究

儘管投身學術研究 50 年,醣化學將近 40 年,翁啟惠絲毫沒有停下腳步的意思。當訪問到「醣化學還有什麼潛力?」,一如談教育時的熱情,翁啟惠又展現出科學家對研究的熱愛。

在翁啟惠眼中,醣類有太多謎團等待解答。生物基因以 DNA 承載遺傳訊息,製作蛋白質行使功能,但是時常還要加上醣的參與,偏偏醣類不像核酸、蛋白質容易摸索。醣分子無法複製,只能用化學合成,細胞表面佈滿的醣分子結構不對,功能就不同。

以抗體為例,抗體是一種醣蛋白,我們知道抗體靠著專一性辨識去附著目標,消滅病毒。相對卻少有人意識到,抗體的一端附著目標後,另一端還要連接免疫細胞轉入後續反應才能消滅病毒,這步正是依靠醣分子,因此醣類會影響抗體的免疫功能

相對的,病毒需要依賴宿主細胞以便大量複製。不同細胞會賦予蛋白質產物不同的醣化修飾。研究發現即使遺傳物質相同的病毒,假如病毒外頭的醣化修飾不同,也會影響感染能力及免疫反應。由上呼吸道細胞產生的新冠病毒,感染力就比其他細胞更強。

對於開發疫苗,翁啟惠近年投入不少心血。疫苗刺激產生的抗體講究專一性,研發者要想辦法針對病毒結構來調整抗體及 T 細胞反應。翁啟惠與研究團隊的思路卻是另闢蹊徑,並非將病毒露出來的表面設為目標,而是要去掉病毒外層的「醣」衣,也就是「去醣化疫苗」。

因為病毒暴露在外的部分會持續改變,躲避特定抗體,但是被醣基包裹的位置不太會變,或許是人體免疫記憶更好的訓練對象。以此概念製成的蛋白質或 mRNA 疫苗,若是成功,便有機會成為所謂的「廣效疫苗」,接種一款疫苗就能應付病毒的多型變化,特別是難纏多變的流感病毒、冠狀病毒(例如 SARS-CoV-2)。

新冠病毒(SARS-CoV-2)的棘蛋白上面有醣化修飾(標示為橘色),醣基包裹的位置不太容易突變,因此去除表面的醣化修飾之後,可以進一步製成廣效疫苗。
圖│研之有物(資料來源|翁啟惠、中研院基因體中心)

除此之外,翁啟惠團隊也持續開發廣效癌症疫苗。用抗體對付癌症的想法十分誘人,其難處在於,疫苗刺激產生抗體,辨識外來入侵的異物加以攻擊;但是癌細胞是人體細胞變異産生,上頭存在的成分正常細胞常常也有,設定癌細胞打擊,反而會造成自體免疫的悲劇。

好消息是,癌細胞外頭有些醣化修飾,不同於正常細胞。翁啟惠的隊伍尋獲 Globo H 等幾個醣類分子,適合作為疫苗針對的目標。相關技術已經轉移給業者,正在進行第三期人體臨床試驗。這些圍繞醣分子作文章的創新疫苗令人期待,最終是否能投入實戰,仍有待分曉。

關於醣化學,翁啟惠將持續探究細胞表面醣分子所扮演的角色,以及醣分子和疾病的關係。

給年輕學生的話:「興趣是研究的動力

翁啟惠語重心長地提到,醣化學領域如今的樣貌取決於他們這些開拓者,未來則要看能否引發年輕人的興趣,因為未來是年輕人的。

現今教育強調跨領域,翁啟惠自己無疑也是跨領域的知名化學家,但是他提醒年輕人,跨領域絕對不等於什麼都要學、都要會。基礎還是要打好,跨領域的關鍵是有能力與其他領域的人互動合作。

翁啟惠近期便以國家生技醫療產業策進會會長的角色,積極促進醫界與電子業的對話。因為醫界知道市場需求,但不懂得製造;電子業擅長製造,但是對醫療需求沒有深刻理解。他希望營造合作交流的環境,創造新的可能性。

最後,翁啟惠提醒學生,做研究一定要長期投入,深入鑽研,若是短短幾年就轉換領域,只會愈來愈迷茫。興趣對研究生涯最重要,有興趣才有動力,而興趣的培養則來自日常的自我探索。

翁啟惠建議學生在跨領域之前,基礎還是要打好,而跨領域的關鍵是有能力與其他領域的人互動合作。
圖│翁啟惠
研之有物│中央研究院_96
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研之有物,取諧音自「言之有物」,出處為《周易·家人》:「君子以言有物而行有恆」。探索具體研究案例、直擊研究員生活,成為串聯您與中研院的橋梁,通往博大精深的知識世界。 網頁:研之有物 臉書:研之有物@Facebook

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鑑識故事系列:定罪兼診斷?!性器黑色素沉著症
胡中行_96
・2022/10/06 ・1475字 ・閱讀時間約 3 分鐘

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日本警察逮捕了一名年紀約三十出頭的男性嫌犯,認為他強姦年輕女子。[1]

在嫌犯否認指控的同時,警察找到其手機裡的一支影片,內容正是記錄犯罪的行為。就一般的辦案程序而言,警方會期望從中瞭解加害人的生理特徵,例如:髮色、傷疤或刺青等,作為接下來指認身份的根據。然而,儘管其畫面包含性侵者性器的外貌,偏偏就是看不到人臉。嫌犯逮到這個天賜良機,辯稱別人闖入他家,在那裏發生性關係,並用該手機拍攝過程。總之,就是把責任撇得一乾二淨。[1]

幸好鍥而不捨的警方在無奈之餘,注意到錄像中的陰莖,有個不明顯的特徵。這讓他們想到一個好主意。[1]

沒有臉龐的性交畫面,成為指認當事人的挑戰。圖/喜多川歌麿〈歌枕〉(1788;Public Domain)

警方把手機影片中陰莖畫面的截圖和嫌犯下體的照片,帶去日本自治醫科大學附屬埼玉醫療中心(自治医科大学附属さいたま医療センター)的法醫部門。他們請教皮膚科醫師,該陰莖上的色素沉著(pigmentation),是否能夠證明性侵者的身份。醫師觀察到嫌犯的陰莖,有輪廓不規則的零星斑點,呈現濃淡不一的灰黑色,並在接近龜頭處顏色較深。根據嫌犯本人的說法,那些不痛不癢的色斑從青春期就存在。於是,皮膚科醫師以此做出診斷,並針對案件證據以及嫌犯的健康,提供專業意見。[1]

左邊是手機影像截圖;右邊則為嫌犯的陰莖照片。圖/參考資料1,Figure 1(CC BY 4.0)

首先,嫌犯應該患有性器黑色素沉著症(genital melanosis)。這種變異在皮膚科的病人中,僅佔 0.01% 左右。[1, 2]不過,因為除了皮膚顏色改變,沒有其他症狀,以致容易被患者忽略,所以真實的盛行率或許更高。有如此罕見的病徵與錄像吻合,皮膚科醫師當然非常肯定這是足以定罪的重要證據。[1]

其次,雖然性器黑色素沉著症是良性的,但在此皮膚科醫師並沒有取得切片,做更深入的檢查,所以無法排除黑色素瘤(melanoma)的可能性。此外,在生殖器惡性腫瘤裡,有 8 – 10% 為性器黑色素瘤,是第二常見的性器癌症。就算嫌犯陰莖上的僅是黑色素沉著症,這類患者中 15% 的人,在身體的其他部位,也會出現黑色素瘤。換句話說,他罹癌的機率比一般人高。[1]

黑色素瘤有口訣為 ABCDE 的五大徵兆:形狀不對稱(asymmetrical)、邊緣不規則(border)、顏色不均勻(colour)、尺寸比豆子大(diameter),還有持續變化(evolving)。[3]從皮膚科醫師的描述,以及嫌犯陰莖的照片,可知他的情形明顯符合上述徵兆中的幾項。即使沒有任何不適,為了以防萬一,也早該去醫院諮詢。

最後,在皮膚科醫師斬釘截鐵的證詞,以及令人魂飛膽喪的罹癌風險下,焦慮至極的嫌犯終於俯首認罪,而且同意去皮膚科做更進一步的檢查。大功告成之後,自治醫科大學附屬埼玉醫療中心的團隊,把此案寫成論文拿去投稿,登載於 2021 年的《鑑識科學、醫學與病理學》(Forensic Science, Medicine, and Pathology)期刊上,並在結論中強調整合皮膚科理論與刑事鑑定的重要性。[1]

 

延伸閱讀

英國「學童」取代「病理學家」?!辨識癌細胞的人工智慧

陰莖,是社交安全的重要指標?!

參考資料

  1. Yamada A, Demitsu T, Umemoto N, et al. (2021) ‘Video image of genital melanosis provides strong evidence to support identification of a sexual offender’. Forensic Science, Medicine, and Pathology, 17, 510–512.
  2. Haugh AM, Merkel EA, Zhang B, et al. (2016) ‘A clinical, histologic, and follow-up study of genital melanosis in men and women’. Journal of American Academy of Dermatology, 76 (5): 836-840.
  3. What Are the Symptoms of Skin Cancer?’ (18 APR 2022) U.S. Centers for Disease Control and Prevention.