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防曬擦越多越好?研究顯示防曬乳部分成分會由皮膚進入血液

彥寧
・2019/10/03 ・2451字 ・閱讀時間約 5 分鐘 ・SR值 495 ・六年級

一時出遊一時爽,一直出遊一直爽!不過,出門玩的時候,若是待在戶外太久,很容易被刺眼陽光曬傷(啊啊啊是破壞死光啊)。這時候為了不要被曬傷,就應該塗防曬乳,對吧?

但是,你知道其實大部分的防曬乳都沒有經過藥品的安全測試嗎?

又刺又亮的陽光彷彿能讓城市燒起來。圖/GIPHY

等等,你說沒有經過測試是什麼意思!?

在美國,他們將防曬乳視為能防止曬傷和皮膚癌的藥,所以由美國食品藥品監督管理局 (U.S. Food and Drug Administration,縮寫為 FDA) 來管理。

從前,在美國賣藥品是不需要任何數據及資料來支持其效力的;但是,在 1962 年,一款緩解孕吐的鎮靜劑在西歐導致成千上萬的嬰兒出現嚴重的先天性缺陷,所以美國 FDA 修法,要求藥品製造商必須科學地證明藥物不僅安全,而且有效。

然而,修法曠日廢時,當終於完成的時候,已經有超過 10 萬種非處方藥在市面上流通,其中便包括了本文的主角──防曬乳。

面對這樣的狀況,美國 FDA 的處理方式是:為它們一個一個列出成分表,如果有公開數據證明這些成分通常是安全有效的,就不用再做進一步檢驗。

正因如此,才會導致現今大部分的防曬乳都跳過了藥品安全測試這一關。

大部分的防曬乳其實都沒有經過藥品的安全測試。圖/chezbeate@Pixaby

擦在皮膚上的防曬乳,原來可以滲入血液中

但是在今年 (2019) 五月,美國醫學會雜誌 (Journal of the American Medical Association) 刊登了一篇美國 FDA 對防曬乳的隨機臨床試驗結果。(Matta et al., 2019)

他們讓 24 位受試者每天塗四次,持續四天,三天過後抽取血樣並進行分析。

結果,這次的分析確定了市售防曬乳中,有四種化學物質會通過皮膚滲入血液,而且滲入的量讓美國 FDA 認為需要進一步的毒理學測試,以確認是否會導致癌症或其他不良缺陷。

這四種化學物質分別是苯甲酮 (Oxybenzone)、阿伏苯宗 (avobenzone)、奧克立林 (Octocrylene) 還有依莰舒 (ecamsule)。

嘿!防曬乳的研究大概比想像難多了

雖然我們可以嘗試藉由臨床測試來了解藥物對人體帶來的影響,但是,在沒有大規模長期研究的情況下,其實多半無法預測它多年後所產生的後續影響。

因此,單憑缺乏負面證據並不能證明防曬乳是安全的

另一方面,有動物研究結果發現,防曬乳中吸收紫外線的分子 (UV filter),可能會對生殖、發育還有免疫等等多方面產生不利影響,甚至破壞內分泌系統,而前面提到的苯甲酮 (Oxybenzone) 便是其中一員。

苯甲酮 (Oxybenzone) 的化學結構式。圖/wikipedia

等等,所以防曬乳會讓我們不孕不育嗎?別那麼快下結論。

前美國 FDA 專員、杜克大學醫學院教授羅伯特卡利夫博士 (Dr. Robert Califf) 便解釋道:就算 UV filter 可能會在人體中造成類似風險,但目前並沒有證據證明真是如此。另一 方面,大族群中個體之間的微小差異其實很重要,但我們很難發現這些差異。女性無法懷孕、男性無法生育……這些事情每天都在發生,我們不會想到「噢!一定是防曬乳害的」,當然,也可能真的不是防曬乳害的。

這樣聽起來,防曬乳的研究實在是難以進行啊!

怎麼辦,這樣還要擦防曬乳嗎?

到底是要擦不擦,我真的不知道該怎麼辦啊啊啊!圖/giphy

別緊張別緊張,如果因為這樣就不擦防曬乳的話,毒辣的太陽可是會導致曬傷的!而且,美國 FDA 目前也維持原有立場,認為人們該繼續擦防曬,畢竟,防曬乳能夠防止曬傷及皮膚癌是不爭的事實。

美國 FDA 同時也要求製造商們從事進一步研究,且必須在期限內提供額外的數據及資料,否則將可能將他們製造的防曬乳下架。

還是先給我擦防曬啊!不然曬傷可是很痛苦的!圖/chezbeate@Pixabay

那麼,有沒有更安心的選擇呢?

不過,其實也不是所有防曬乳都含有上述的化學物質喔!防曬乳根據防曬原理及成份可以分為三種:物理性、化學性還有混合性防曬乳。

物理性防曬乳的防曬原理,是藉由防曬乳中的二氧化鈦 (TiO2) 跟氧化鋅 (ZnO) 將紫外線反射、折射或是散射掉,藉此達到防曬的作用;而化學性防曬乳則是由分子吸收紫外線後,將其轉換為熱能或其他能量釋放掉,以達到防曬的效果。如果是物理性防曬乳,就沒有那些會滲入皮膚的化學物質了!

辨認防曬乳的方法其實非常簡單,只要看看成份表上面有什麼就好!若是成份只有二氧化鈦 (TiO2) 跟氧化鋅 (ZnO) 的話,就是物理性防曬乳;如果缺少上述兩種成分,而是含有其他化學物質的話,那就是化學性防曬乳。而既有二氧化鈦和氧化鋅,也有其他化學物質的,就是混合性的防曬乳啦!

不過啊,雖然物理性防曬乳並不會有化學物質滲入皮膚的問題,與此同時,它也沒有化學性防曬乳來得清爽,擦起來會比較油膩、厚重,而且比較容易顯白,有較重的粉末感喔!

目前市面上大部分流通的防曬乳其實都是混合型防曬乳,各位如果有特殊偏好,在購買防曬乳時還請注意標示,別買錯囉!

只塗在鼻子是沒有用的喔,會曬到的地方都塗才有保護的效果。圖/chezbeate@Pixabay

最後,雖然一直出遊一直爽,但遇到曬傷可就不太爽啦!所以夏日出門,還是記得要擦防曬喔!否則等到曬傷脫皮時再來懊悔就沒用啦!

參考資料

  1. The New York Times Magazine : When You Wear Sunscreen, You’re Taking Part in a Safety Study
  2. The New York Times Magazine : How Safe Is Sunscreen?
  3. U.S Food & Drug Administratuion : Kefauver-Harris Amendments Revolutionized Drug Development
  4. 美的好朋友:物理性防曬和化學性防曬到底哪個好?關鍵5點讓你秒懂!防曬全攻略
  5. CASE 報科學:【生活化學】防曬乳科學:是保護還是另一種傷害?
  6. Matta, M. K., Zusterzeel, R., Pilli, N. R., Patel, V., Volpe, D. A., Florian, J., … & Kemp, S. (2019). Effect of sunscreen application under maximal use conditions on plasma concentration of sunscreen active ingredients: a randomized clinical trial. Jama321(21), 2082-2091.
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彥寧
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比起鯛魚燒,我更喜歡章魚燒。

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用這劑補好新冠預防保護力!防疫新解方:長效型單株抗體適用於「免疫低下族群預防」及「高風險族群輕症治療」
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2023/01/19 ・2874字 ・閱讀時間約 5 分鐘

國民法官生存指南:用足夠的智識面對法庭裡的一切。

本文由 台灣感染症醫學會 合作,泛科學企劃執行。

  • 審稿醫生/ 台灣感染症醫學會理事長 王復德

「好想飛出國~」這句話在長達近 3 年的「鎖國」後終於實現,然而隨著各國陸續解封、確診消息頻傳,讓民眾再度興起可能染疫的恐慌,特別是一群本身自體免疫力就比正常人差的病友。

全球約有 2% 的免疫功能低下病友,包括血癌、接受化放療、器官移植、接受免疫抑制劑治療、HIV 及先天性免疫不全的患者…等,由於自身免疫問題,即便施打新冠疫苗,所產生的抗體和保護力仍比一般人低。即使施打疫苗,這群病人一旦確診,因免疫力低難清除病毒,重症與死亡風險較高,加護病房 (ICU) 使用率是 1.5 倍,死亡率則是 2 倍。

進一步來看,部分免疫低下病患因服用免疫抑制劑,使得免疫功能與疫苗保護力下降,這些藥物包括高劑量類固醇、特定免疫抑制之生物製劑,或器官移植後預防免疫排斥的藥物。國外臨床研究顯示,部分病友打完疫苗後的抗體生成情況遠低於常人,以器官移植病患來說,僅有31%能產生抗體反應。

疫苗保護力較一般人低,靠「被動免疫」補充抗新冠保護力

為什麼免疫低下族群打疫苗無法產生足夠的抗體?主因為疫苗抗體產生的機轉,是仰賴身體正常免疫功能、自行激化主動產生抗體,這即為「主動免疫」,一般民眾接種新冠疫苗即屬於此。相比之下,免疫低下病患因自身免疫功能不足,難以經由疫苗主動激化免疫功能來保護自身,因此可採「被動免疫」方式,藉由外界輔助直接投以免疫低下病患抗體,給予保護力。

外力介入能達到「被動免疫」的有長效型單株抗體,可改善免疫低下病患因原有治療而無法接種疫苗,或接種疫苗後保護力較差的困境,有效降低確診後的重症風險,保護力可持續長達 6 個月。另須注意,單株抗體不可取代疫苗接種,完成單株抗體注射後仍需維持其他防疫措施。

長效型單株抗體緊急授權予免疫低下患者使用 有望降低感染與重症風險

2022年歐盟、英、法、澳等多國緊急使用授權用於 COVID-19 免疫低下族群暴露前預防,台灣也在去年 9 月通過緊急授權,免疫低下患者專用的單株抗體,在接種疫苗以外多一層保護,能降低感染、重症與死亡風險。

從臨床數據來看,長效型單株抗體對免疫功能嚴重不足的族群,接種後六個月內可降低 83% 感染風險,效力與安全性已通過臨床試驗證實,證據也顯示針對台灣主流病毒株 BA.5 及 BA.2.75 具保護力。

六大類人可公費施打 醫界呼籲民眾積極防禦

台灣提供對 COVID-19 疫苗接種反應不佳之免疫功能低下者以降低其染疫風險,根據 2022 年 11 月疾管署公布的最新領用方案,符合施打的條件包含:

一、成人或 ≥ 12 歲且體重 ≥ 40 公斤,且;
二、六個月內無感染 SARS-CoV-2,且;
三、一周內與 SARS-CoV-2 感染者無已知的接觸史,且;
四、且符合下列條件任一者:

(一)曾在一年內接受實體器官或血液幹細胞移植
(二)接受實體器官或血液幹細胞移植後任何時間有急性排斥現象
(三)曾在一年內接受 CAR-T 治療或 B 細胞清除治療 (B cell depletion therapy)
(四)具有效重大傷病卡之嚴重先天性免疫不全病患
(五)具有效重大傷病卡之血液腫瘤病患(淋巴肉瘤、何杰金氏、淋巴及組織其他惡性瘤、白血病)
(六)感染HIV且最近一次 CD4 < 200 cells/mm3 者 。

符合上述條件之病友,可主動諮詢醫師。多數病友施打後沒有特別的不適感,少數病友會有些微噁心或疲倦感,為即時處理發生率極低的過敏性休克或輸注反應,需於輸注時持續監測並於輸注後於醫療單位觀察至少 1 小時。

目前藥品存放醫療院所部分如下,完整名單請見公費COVID-19複合式單株抗體領用方案

  • 北部

台大醫院(含台大癌症醫院)、台北榮總、三軍總醫院、振興醫院、馬偕醫院、萬芳醫院、雙和醫院、和信治癌醫院、亞東醫院、台北慈濟醫院、耕莘醫院、陽明交通大學附設醫院、林口長庚醫院、新竹馬偕醫院

  • 中部

         大千醫院、中國醫藥大學附設醫院、台中榮總、彰化基督教醫療財團法人彰化基督教醫院

  • 南部/東部

台大雲林醫院、成功大學附設醫院、奇美醫院、高雄長庚醫院、高雄榮總、義大醫院、高雄醫學大學附設醫院、花蓮慈濟

除了預防 也可用於治療確診者

長效型單株抗體不但可以增加免疫低下者的保護力,還可以用來治療「具重症風險因子且不需用氧」的輕症病患。根據臨床數據顯示,只要在出現症狀後的 5 天內投藥,可有效降低近七成 (67%) 的住院或死亡風險;如果是3天內投藥,則可大幅減少到近九成 (88%) 的住院或死亡風險,所以把握黃金時間盡早治療是關鍵。

  • 新冠治療藥物比較表:
藥名Evusheld
長效型單株抗體
Molnupiravir
莫納皮拉韋
Paxlovid
倍拉維
Remdesivir
瑞德西韋
作用原理結合至病毒的棘蛋白受體結合區域,抑制病毒進入人體細胞干擾病毒的基因序列,導致複製錯亂突變蛋白酵素抑制劑,阻斷病毒繁殖抑制病毒複製所需之酵素的活性,從而抑制病毒增生
治療方式單次肌肉注射(施打後留觀1小時)口服5天口服5天靜脈注射3天
適用對象發病5天內、具有重症風險因子、未使用氧氣之成人與兒童(12歲以上且體重至少40公斤)的輕症病患。發病5天內、具有重症風險因子、未使用氧氣之成人與兒童(12歲以上且體重至少40公斤)的輕症病患。發病5天內、具有重症風險因子、未使用氧氣之成人(18歲以上)的輕症病患。發病7天內、具有重症風險因子、未使用氧氣之成人與孩童(年齡大於28天且體重3公斤以上)的輕症病患。
*Remdesivir用於重症之適用條件和使用天數有所不同
注意事項病毒變異株藥物交互作用孕婦哺乳禁用輸注反應

免疫低下病友需有更多重的防疫保護,除了戴口罩、保持社交距離、勤洗手、減少到公共場所等非藥物性防護措施外,按時接種COVID-19疫苗,仍是最具效益之傳染病預防介入措施。若有符合施打長效型單株抗體資格的病患,應主動諮詢醫師,經醫師評估用藥效益與施打必要性。

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通過 EUA 審查的國產高端疫苗,真的安全有效嗎?——從美國FDA許可審核的三大要點分析
Tina Chen_96
・2021/08/27 ・3743字 ・閱讀時間約 7 分鐘

國民法官生存指南:用足夠的智識面對法庭裡的一切。

高端疫苗(MVC-COV1901)的緊急使用授權(EUA)由申請、審查到現在審查核可,緊急使用授權也成為大家關注的議題。此外,也有人說高端疫苗是「趕鴨子上架」,是否是有這一回事呢?要回答這個問題,我們必須從藥物許可的審核三個重點[1]:「安全性」、「有效性」、「品質」來討論。

安全性(Safety)

臨床試驗上的「安全性」,主要觀察藥物在施打後,是否會有嚴重的不良反應,以及不良反應症狀發生的比例多寡。另外,也會考量該藥物針對的疾病,是否有其他可取代藥物?

過去有許多藥物因為安全性不合格而在臨床試驗失敗。例如 1960 年在美國進行的嬰兒 RSV 疫苗試驗中,「疫苗組」造成了比「對照組」更多的住院患者,甚至在 「疫苗組」中,還出現了死亡案例 [2],1993 年試驗的 B 肝藥物 Fialuridine,15 名受試者中有 6 名產生嚴重肝毒性,且有 5 名受試者死亡 [3]。而在 2006 年,測試治療白血病的免疫療法抗體「TGN1412」的臨床試驗一期中,僅使用少於動物試驗五百分之一的劑量,就造成了 6 名受試者產生嚴重的器官衰竭 [4]

值得一提的是,有些通過試驗安全性的藥物,反而是在上市後才被發現有問題。例如曾經用於治療孕吐問題的沙利竇邁(Thalidomide),在 1960 年之後被發現會造成新生兒海豹肢症 [5]。又如糖尿病用藥 rosiglitazone(商品名 Avandia)在 1999 年通過以後,後續報告卻逐漸顯示此藥會增加心肌梗塞與心衰竭的風險 [6]

臨床試驗上的安全性主要是觀察藥物施打後是否會造成嚴重不良反應。圖/Pexels

相較於過去的臨床試驗,這次新冠疫情造成的社會經濟影響與傷亡人數皆十分巨大,而疫苗研發在這段期間,也比往常來得更快。因此,有些疫苗在開始施打後,才發現其他安全性上的問題,例如 AZ 跟嬌生在上市後,才發現有些施打者出現了血栓 Thrombosis with Thrombocytopenia Syndrome(TTS)反應。

在近期的統計中,AZ 疫苗 TTS 的發生率約為百萬分之十,發生 TTS 後的總死亡率則高達 5~44% [7] [8]。另外,mRNA 疫苗也被報導出有心肌炎的風險 [9]

在疫情仍肆虐的情況下,儘管接種這些疫苗有安全性的風險,但部分國家也有相對應的「解決方案」。例如因 TTS 的症狀多發生在年輕人身上,部分國家會給年輕人在疫苗施打通知書中加上警語,或是直接改打 mRNA 疫苗。

而根據食藥署所提供的會議紀錄,高端疫苗在臨床試驗第二期中總共有近 4000 名受試者,在這些受試者中,似乎沒有發現嚴重的不良反應 [23]然而, AZ 、BNT、Moderna 不僅在第三期試驗中有數萬人進行測試,目前全世界施打這些疫苗的人口總數,已超過數億人,並有超過半年的觀察時間。相較於目前高端疫苗的受試者數量以及時間,其安全性仍應審慎評估。

有效性(Effectiveness)

藥物(疫苗)的發展目的是「治療或預防疾病的發生」,因此「有效性」(也就是常聽到的「保護力」)是必須考慮的重點。就當前各種新冠疫苗的三期數據來看, BNT 的有效性是 95% [10]、Moderna 為 94.1% [11]、AZ 為 70.4% [12]

那麼,這些數字是怎麼跑出來的呢?假設有一個對照組與疫苗組各有 10000 名受試者(兩組人數相同)的試驗,若結果為對照組有 200 名感染者,疫苗組有 40 名,這表示在 10000 人中,原本應該會有 200 名感染者,但有 160 人因施打疫苗而避免感染,因此有 80% 的有效性。此外,「預防重症跟死亡率」也是類似的邏輯,如果對照組有 20 名重症死亡,但疫苗組只有 1 名,那就有 95% 的預防重症跟死亡率。 

目前 WHO 的疫苗有效性標準是「能夠達到預防疾病 50% 的效果」,亦即在上述的假設中,對照組有 200 名感染者,而疫苗組有 100名感染者就能達標。

有效性評估是第三期臨床試驗的重要研究內容。 但隨著各種新冠疫苗陸續獲得緊急授權,這樣的實驗設計會在試驗倫理上出現疑慮,例如:明明就有獲得許可的疫苗,卻還讓受試者施打安慰劑暴露在感染風險中。因此,一些替代試驗也開始被提出討論,像是「非劣性試驗」,或「免疫橋接試驗」。

非劣性試驗,是指將對照組的安慰劑,換成目前已經獲得許可的藥物(疫苗),來比較新藥與原有藥物的有效性,若兩組最終的感染人數沒有顯著差異,則可以說明新藥與原有藥物具有相似的保護力。目前,日本第一三共公司的疫苗第三期研究有打算採取此試驗方法 [13]

目前 WHO 的疫苗有效性標準是能夠達到預防疾病50%的效果。圖/Pexels

而免疫橋接是指「用其他可替代指標來評估有效性」,在施打疫苗後,身體所引起的免疫作用包含產生抗體,也會引起T淋巴球的反應,這些都具有對抗病毒的效果。因此,理論上可藉由比較新疫苗與取得授權的疫苗,在人體施打後產生的抗體量等各種指標上是否有差異,來說明新疫苗的有效性。

目前認爲跟疫苗所產生保護效果相關指標包含:中和抗體的量 [14] 、 CD4 T淋巴球及 CD8 T淋巴球 [15]。不過,單用抗體似乎無法完整預測有效性,Curavac(CVnCoV)在第一期的實驗中看到很高的抗體效價[16],但實際上的有效性卻只有 47% [17].由此可知,光是抗體效價並不能完全代表有效性。

不過,未來 T 淋巴球的相關指標,可能會是免疫橋接的重要指標。目前市面上的新冠疫苗,皆是設計成對抗最原始的病毒株,而在新冠肺炎流行一年多的現在,病毒也產生了變種,這導致施打疫苗後所產生的抗體,對於變種病毒的中和效果變差。但是,T 淋巴球的功能卻沒有減弱,因此 T 淋巴球被認為在對抗變種病毒中扮演重要角色。

在衛福部公布的「COVID-19 疫苗緊急使用授權審查標準」中的「療效評估標準」提到,國產疫苗的有效性評估是使用免疫橋接來確認,將國產疫苗所產生的抗體濃度與 AZ 疫苗做比較,然此條件僅考慮中和抗體。另外,在「疫苗專家審查會議」的會議紀錄中提及,高端疫苗臨床二期試驗數據,並未包含相關 T 淋巴球及變種病毒株之相關資訊,因此疫苗有效性尚待更多驗證 [23]

目前市面上新冠疫苗的設計是對抗最原始的病毒株。圖/Pexels

品質(Quality)

在確認有效性跟安全性後,品質也是非常重要的,必須確保藥物(疫苗)的「安定性」無虞。

「安定性」包含不同批次生產的藥物(疫苗),有效成分是否過低或超量,是否有其他物質或微生物污染之虞,以及包裝完整性 [18]。2018 年世界曾發生過多款血壓藥物因致癌物質污染而回收藥物 [19],日前嬌生疫苗銷毀 6000 萬劑,便是因為生產線交叉污染而導致。去年國內知名藥廠也曾因製程異常及產品安定性規格偏離,而需回收藥品 [20]

Novavax 疫苗在六月發表的第三期試驗,總試驗人數有 14012 人,實驗設計採 1:1 隨機分配,實驗結果說明其有效性可達 89.7% [21]。但因為必須向 FDA 展示製程的一致性,而再度延遲了向美國申請 EUA [22]

在疫苗專家審查會議的會議記錄上,可以看到高端疫苗在原料製程放大的過程中(2L-50L)出現了不一致的結果,而 高端有條件通過 EUA 的「條件」,正是要求未來逐批檢驗每一批疫苗是否合於安定性,直至能確定 50L 製程穩定 [23]

結論

根據以上三點,高端疫苗的安全性在目前臨床試驗二期中,似乎沒有出現嚴重的不良反應,但長期需要持續追蹤。有效性雖有中和抗體指標做為參考,但仍需更多證據支持,品質則為蛋白質疫苗的一大挑戰,因為高端及 Novavax 疫苗都出現了這個問題,尚須積極克服。

參考文獻

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  2. Hurwitz JL. Respiratory syncytial virus vaccine development. Expert Rev Vaccines. 2011;10(10):1415-33.
  3. McKenzie R, Fried MW, Sallie R, Conjeevaram H, Di Bisceglie AM, Park Y, et al. Hepatic Failure and Lactic Acidosis Due to Fialuridine (FIAU), an Investigational Nucleoside Analogue for Chronic Hepatitis B. New England Journal of Medicine. 1995;333(17):1099-105.
  4. Attarwala H. TGN1412: From Discovery to Disaster. J Young Pharm. 2010;2(3):332-6.
  5. Kim JH, Scialli AR. Thalidomide: the tragedy of birth defects and the effective treatment of disease. Toxicol Sci. 2011;122(1):1-6.
  6. Wallach JD, Wang K, Zhang AD, Cheng D, Grossetta Nardini HK, Lin H, et al. Updating insights into rosiglitazone and cardiovascular risk through shared data: individual patient and summary level meta-analyses. BMJ. 2020;368:l7078.
  7. Pavord S, Scully M, Hunt BJ, Lester W, Bagot C, Craven B, et al. Clinical Features of Vaccine-Induced Immune Thrombocytopenia and Thrombosis. New England Journal of Medicine. 2021.
  8. MacIntyre CR, Veness B, Berger D, Hamad N, Bari N. Thrombosis with Thrombocytopenia Syndrome (TTS) following AstraZeneca ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) COVID-19 vaccination – A risk–benefit analysis for people < 60 years in Australia. Vaccine. 2021;39(34):4784-7.
  9. Hudson B, Mantooth R, DeLaney M. Myocarditis and pericarditis after vaccination for COVID-19. Journal of the American College of Emergency Physicians Open. 2021;2(4):e12498.
  10. Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N, Absalon J, Gurtman A, Lockhart S, et al. Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine. New England Journal of Medicine. 2020;383(27):2603-15.
  11. Baden LR, El Sahly HM, Essink B, Kotloff K, Frey S, Novak R, et al. Efficacy and Safety of the mRNA-1273 SARS-CoV-2 Vaccine. New England Journal of Medicine. 2020;384(5):403-16.
  12. Voysey M, Clemens SAC, Madhi SA, Weckx LY, Folegatti PM, Aley PK, et al. Safety and efficacy of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine (AZD1222) against SARS-CoV-2: an interim analysis of four randomised controlled trials in Brazil, South Africa, and the UK. The Lancet. 2021;397(10269):99-111.
  13. KENYA AKAMA N. Japan nears homegrown vaccine with Daiichi Sankyo Phase 3 trials. Nikkei Asia. July 13, 2021.
  14. Khoury DS, Cromer D, Reynaldi A, Schlub TE, Wheatley AK, Juno JA, et al. Neutralizing antibody levels are highly predictive of immune protection from symptomatic SARS-CoV-2 infection. Nature Medicine. 2021;27(7):1205-11.
  15. Geers D, Shamier MC, Bogers S, den Hartog G, Gommers L, Nieuwkoop NN, et al. SARS-CoV-2 variants of concern partially escape humoral but not T cell responses in COVID-19 convalescent donors and vaccine recipients. Science Immunology. 2021;6(59):eabj1750.
  16. Kremsner P, Mann P, Bosch J, Fendel R, Gabor JJ, Kreidenweiss A, et al. Phase 1 Assessment of the Safety and Immunogenicity of an mRNA- Lipid Nanoparticle Vaccine Candidate Against SARS-CoV-2 in Human Volunteers. medRxiv. 2020:2020.11.09.20228551.
  17. Cromer D, Reynaldi A, Steain M, Triccas JA, Davenport MP, Khoury DS. Relating in vitro neutralisation level and protection in the CVnCoV (CUREVAC) trial. medRxiv. 2021:2021.06.29.21259504.
  18. Bajaj S, Singla D, Sakhuja N. Stability testing of pharmaceutical products. Journal of applied pharmaceutical science. 2012;2(3):129-38.
  19. Pottegård A, Kristensen KB, Ernst MT, Johansen NB, Quartarolo P, Hallas J. Use of N-nitrosodimethylamine (NDMA) contaminated valsartan products and risk of cancer: Danish nationwide cohort study. bmj. 2018;362.
  20. 陳偉婷. 杏輝、世達、博謙藥廠出包 食藥署列嚴重違反GMP藥商. 中央通訊社. 2020/10/4.
  21. Heath PT, Galiza EP, Baxter DN, Boffito M, Browne D, Burns F, et al. Safety and Efficacy of NVX-CoV2373 Covid-19 Vaccine. New England Journal of Medicine. 2021.
  22. O’donnell MRaC. Novavax again delays seeking U.S. approval for COVID-19 vaccine. August 5, 2021.
  23. 新冠肺炎(COVID-19)疫苗專家審查會議會議紀錄
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Tina Chen_96
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雖不是天資聰慧 但勤讀不懈 潭鯉終會躍成龍 讀博變成老太婆 但我還是想透過簡單易懂的文字分享所學 讓科學不再是遙不可及的蜃影 而是貼近大家的日常生活

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製藥廠的野心,與暗潮洶湧的秘密協商——《謊言之瓶》
臉譜出版_96
・2021/06/27 ・3362字 ・閱讀時間約 7 分鐘

  • 作者 / 凱瑟琳.埃班  (Katherine Eban)
  • 譯者 / 高子梅

二○○七年十月 印度新德里

馬爾溫德.辛格的起步一開始並不順利。他父親是一位創業垂統的遠見之士,但他不像他父親,他知道自己的首要任務是幫股東們創造價值。他曾告訴印度的財經媒體:「我內心是個創業家,真正的創業家的終極目標就是要創造價值。」

但是要創造出長久的價值,就不像表面那麼容易了。二○○六年接管這家公司時,這位年輕的執行長立刻複習一遍他的企管碩士教戰守冊—積極尋找收購和結盟的機會。但就算他成功地製造出話題,根據《亞洲貨幣》(AsiaMoney)的說法,蘭伯西的損益表底線卻在「下降中」。蘭伯西不得不撤回收購德國最大學名藥公司的那場標案。後來又碰 FDA 的作梗。在他看來,美國的監管機關真的「很討人厭」,不管他怎麼保證公司一定會改革,怎麼暗示它們為這家公司留點面子,對方就是無動於衷。

馬爾溫德.辛格。圖/Wikipedia

在馬爾溫德的印度老家裡,你幾乎什麼問題都可以解決,不管是靠金錢來買通還是暴力威脅。就在五個月前,馬爾溫德的弟弟席溫德跑去堵一個很愛強出頭的心臟外科醫師,因為後者在一筆交易裡反對他重返辛格家族名下新德里的一家醫院。結果外科醫生上班的時候竟碰上幾近一百名的警力和多達一整個營的快速行動部隊,全都配備防暴用的催淚瓦斯和水灌車。

但在美國,你召集不到自衛部隊,而且 FDA 也拒絕讓步。身為蘭伯西最大股東的辛格兄弟發現這些問題已經有損他們的損益表底線。但就在這些紛擾當中,馬爾溫德注意到紐約有家公司的顧問傳了一則很有趣的訊息給他。日本製藥公司第一三共(Daiichi Sankyo)裡一個叫做宇根勉(Tsutomu Une,暫譯名)的傢伙想跟他談一下策略合夥的事。馬爾溫德嗅到了商機。

在離新德里四千英里外的東京,宇根勉博士正在全球各地尋找新的收入來源。身為全日本第二大藥廠第一三共全球企業策略資深執行官的宇根勉,想要打入公司尚未涉足的海外市場,譬如印度和東歐。他需要一個成本低廉但產值又夠大的合作對象。於是目光落在蘭伯西身上。

蘭伯西實驗室有限公司。圖/Wikipedia

六十歲的微生物學家宇根勉是從醫藥創新領域裡的基層慢慢爬上來的。他在第一製藥公司(Daiichi Pharmaceutical Company)工作了三十幾年,並在該公司二○○五年與三共公司(Sankyo Company)合併之後繼續一路攀到高位。態度穩重又彬彬有禮的宇根勉從以前就有習慣把工作生涯的點滴內容記錄下來。

日本比任何一個國家都來得唯原廠藥是從,認為學名藥不值得信賴。這國家崇尚品質和衛生管理。儘管以前品質上曾受到鄙視,但它的現代製藥產業已不可同日而語,在品管上享有全球數一數二的地位。他們的藥丸必須是白色的,否則病患會存疑。宇根勉雖然是這塊謹慎招牌下的產物,卻也看出了日本製藥業的保守天性和對高成本研究的全心投入,將導致這個產業成長的趨緩。

從他的角度來看,在十一個國家設有製藥工廠、產品銷售遍布一百二十五個國家的蘭伯西,非常具有吸引力。它有眾多符合「先申請主義」的藥物申請案正在美國境內等待通過,其中仿製立普妥的學名藥勢必會是有史以來最賺錢的上市學名藥。第一三共的盤算是趁手邊還沒有暢銷藥(blockbusters)襲捲市場的空檔,先靠一批成本低廉的藥物產品來創造收入。蘭伯西似乎是一個絕佳的結盟夥伴,可以幫它達到這個目的。若是能很快完成收購,便可趕在下一季的投資者會議上撐起第一三共重創的股價。

在日本的董事會議廳裡,決策做成往往是靠共識的產生。所以宇根勉必須說服他的同僚們。

只是當第一三共的總經理小田剛(Takashi Shoda ,暫譯名)告訴他的同僚們,「印度會是一張王牌,可以讓一家日本製藥公司步上全球化。」這點子聽起來宛若空中樓閣。

對文化蘊涵向來敏感的宇根勉深知這種事要小心處理。蘭伯西不是一般的印度公司。它是一家有文化歷史的機構,是由顯赫的辛格家族創辦,已經傳了三代。現在掌權的是辛格家族裡的一位繼承人,他是受過美式教育的企管碩士,年紀只有他的一半多一點。但還好宇根勉在第一三共的地位算高,高瞻遠矚的見地向來受人敬重,商業頭腦也很受肯定。因此在二○○七年十月初,他首度伸出觸角,聯絡上蘭伯西在紐約的一位外聘顧問。

第一次對話後,不到三個禮拜,宇根勉和馬爾溫德就碰面了。銀髮整齊往後梳的宇根勉用日本腔很濃的英文開口說話。馬爾溫德措辭優雅、穿著訂製西服、包著頭巾和匹配的手帕,看上去泰然自若。他們的協商進行得很快,雙方訂好在新德里展開後續會談。宇根勉和馬爾溫德以保密方式保持聯絡,在內部報告和往來信件裡都使用「鑽石」這個代號來代表第一三共,「紅寶石」則代表蘭伯西。若有媒體詢問,便聲稱他們正在討論代工生產的協議內容。這種事情在業界很平常,並不稀罕,不會引起財經媒體的注意。

宇根勉首度伸出觸角後,又過了四個多月,兩方的對話已經從策略性合夥的議題提升到買斷協商。這位日本微生物學家和年輕的印度億萬富豪一直在股價和一些條款上討價還價。不過宇根勉對蘭伯西始終揮之不去的監管疑雲憂心忡忡。在雙方往返的電郵裡,宇根勉在律師們的指導棋下,不斷施壓蘭伯西必須詳述清楚該有的擔保、代表性與補償辦法,萬一蘭伯西的財務狀況不若馬爾溫德所保證的那樣,第一三共便可以控告對方違約。但馬爾溫德不斷擋住他的要求。最後宇根勉在一通電話裡告訴他,「我們的提問,你總是用『不用擔心』這種答案來打發,我的同僚們對此感到灰心。」同一天在第二通電話裡,馬爾溫德用他那一貫悅耳和平穩的聲音向這位科學家再三保證:「紅寶石無所畏懼,毫無過失。」

但是宇根勉仍有一些懸而未決的疑問。眾所皆知聯邦探員曾在二月突襲蘭伯西的美國總部,發出警告函抵制它的兩家主要工廠:帕奧恩塔薩希布和德瓦斯。但是沒有人知道這場調查的嚴重性究竟到什麼程度,或者這家公司的可能法律責任。馬爾溫德曾在電話裡詢問宇根勉:「你在擔心什麼?」宇根勉只能自行揣測美國司法部底下的檢察官和這世上最難纏的 FDA 監管人員到底在追查什麼。這是他的顧問們必須找到的答案。不到一個月,馬爾溫德和宇根勉在德里祕密會面,雙方都各自帶著律師和一小群高級主管。宇根勉明白表示,不管美國政府對蘭伯西進行的各種調查最後會查出什麼,都會影響第一三共的未來動作。但馬爾溫德表情淡定,保證會提供協助,對整個過程坦誠以對。他同意辦一場盡職調查會(due diligence meeting),將所有跟調查案有關的文件全攤在第一三共面前。

然後這位年輕的執行長就像把宇根勉當成自己人那樣,跟他說這些調查案的真正幕後推手是誰—輝瑞藥廠為了報復蘭伯西在立普妥專利權官司上的占盡優勢,於是透過某種手段對蘭伯西展開調查。宇根勉思索著他的說法,而蘭伯西智慧財產權顧問德斯穆克當時也出現在那群高級顧問裡,但他面無表情、沒有開口說話。

儘管馬爾溫德神情愉悅地再三保證蘭伯西「無所畏懼,毫無過失」,但這家公司基本上就是個隨時可能炸開的火藥桶。馬爾溫德很清楚這家公司最不可告人的祕密已經被記載在公司內部那份殺傷力最強的文件裡,亦即眾所皆知的自評報告(SAR),也就是拉吉達.庫馬秀給董事會看的那份批判內容毫不留情的 PowerPoint 簡報。

要是它已被徹底摧毀,馬爾溫德就不會有今天的處境。

臉譜出版_96
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