一時出遊一時爽，一直出遊一直爽！不過，出門玩的時候，若是待在戶外太久，很容易被刺眼陽光曬傷（啊啊啊是破壞死光啊）。這時候為了不要被曬傷，就應該塗防曬乳，對吧？

但是，你知道其實大部分的防曬乳都沒有經過藥品的安全測試嗎？

等等，你說沒有經過測試是什麼意思！？

在美國，他們將防曬乳視為能防止曬傷和皮膚癌的藥，所以由美國食品藥品監督管理局 (U.S. Food and Drug Administration，縮寫為 FDA) 來管理。

從前，在美國賣藥品是不需要任何數據及資料來支持其效力的；但是，在 1962 年，一款緩解孕吐的鎮靜劑在西歐導致成千上萬的嬰兒出現嚴重的先天性缺陷，所以美國 FDA 修法，要求藥品製造商必須科學地證明藥物不僅安全，而且有效。

然而，修法曠日廢時，當終於完成的時候，已經有超過 10 萬種非處方藥在市面上流通，其中便包括了本文的主角──防曬乳。

面對這樣的狀況，美國 FDA 的處理方式是：為它們一個一個列出成分表，如果有公開數據證明這些成分通常是安全有效的，就不用再做進一步檢驗。

正因如此，才會導致現今大部分的防曬乳都跳過了藥品安全測試這一關。

擦在皮膚上的防曬乳，原來可以滲入血液中

但是在今年 (2019) 五月，美國醫學會雜誌 (Journal of the American Medical Association) 刊登了一篇美國 FDA 對防曬乳的隨機臨床試驗結果。(Matta et al., 2019)

他們讓 24 位受試者每天塗四次，持續四天，三天過後抽取血樣並進行分析。

結果，這次的分析確定了市售防曬乳中，有四種化學物質會通過皮膚滲入血液，而且滲入的量讓美國 FDA 認為需要進一步的毒理學測試，以確認是否會導致癌症或其他不良缺陷。

這四種化學物質分別是苯甲酮 (Oxybenzone)、阿伏苯宗 (avobenzone)、奧克立林 (Octocrylene) 還有依莰舒 (ecamsule)。

嘿！防曬乳的研究大概比想像難多了

雖然我們可以嘗試藉由臨床測試來了解藥物對人體帶來的影響，但是，在沒有大規模長期研究的情況下，其實多半無法預測它多年後所產生的後續影響。

因此，單憑缺乏負面證據並不能證明防曬乳是安全的。

另一方面，有動物研究結果發現，防曬乳中吸收紫外線的分子 (UV filter)，可能會對生殖、發育還有免疫等等多方面產生不利影響，甚至破壞內分泌系統，而前面提到的苯甲酮 (Oxybenzone) 便是其中一員。

等等，所以防曬乳會讓我們不孕不育嗎？別那麼快下結論。

前美國 FDA 專員、杜克大學醫學院教授羅伯特卡利夫博士 (Dr. Robert Califf) 便解釋道：就算 UV filter 可能會在人體中造成類似風險，但目前並沒有證據證明真是如此。另一 方面，大族群中個體之間的微小差異其實很重要，但我們很難發現這些差異。女性無法懷孕、男性無法生育……這些事情每天都在發生，我們不會想到「噢！一定是防曬乳害的」，當然，也可能真的不是防曬乳害的。

這樣聽起來，防曬乳的研究實在是難以進行啊！

怎麼辦，這樣還要擦防曬乳嗎？

別緊張別緊張，如果因為這樣就不擦防曬乳的話，毒辣的太陽可是會導致曬傷的！而且，美國 FDA 目前也維持原有立場，認為人們該繼續擦防曬，畢竟，防曬乳能夠防止曬傷及皮膚癌是不爭的事實。

美國 FDA 同時也要求製造商們從事進一步研究，且必須在期限內提供額外的數據及資料，否則將可能將他們製造的防曬乳下架。

那麼，有沒有更安心的選擇呢？

不過，其實也不是所有防曬乳都含有上述的化學物質喔！防曬乳根據防曬原理及成份可以分為三種：物理性、化學性還有混合性防曬乳。

物理性防曬乳的防曬原理，是藉由防曬乳中的二氧化鈦 (TiO₂) 跟氧化鋅 (ZnO) 將紫外線反射、折射或是散射掉，藉此達到防曬的作用；而化學性防曬乳則是由分子吸收紫外線後，將其轉換為熱能或其他能量釋放掉，以達到防曬的效果。如果是物理性防曬乳，就沒有那些會滲入皮膚的化學物質了！

辨認防曬乳的方法其實非常簡單，只要看看成份表上面有什麼就好！若是成份只有二氧化鈦 (TiO₂) 跟氧化鋅 (ZnO) 的話，就是物理性防曬乳；如果缺少上述兩種成分，而是含有其他化學物質的話，那就是化學性防曬乳。而既有二氧化鈦和氧化鋅，也有其他化學物質的，就是混合性的防曬乳啦！

不過啊，雖然物理性防曬乳並不會有化學物質滲入皮膚的問題，與此同時，它也沒有化學性防曬乳來得清爽，擦起來會比較油膩、厚重，而且比較容易顯白，有較重的粉末感喔！

目前市面上大部分流通的防曬乳其實都是混合型防曬乳，各位如果有特殊偏好，在購買防曬乳時還請注意標示，別買錯囉！

最後，雖然一直出遊一直爽，但遇到曬傷可就不太爽啦！所以夏日出門，還是記得要擦防曬喔！否則等到曬傷脫皮時再來懊悔就沒用啦！

參考資料

1. The New York Times Magazine : When You Wear Sunscreen, You’re Taking Part in a Safety Study
2. The New York Times Magazine : How Safe Is Sunscreen?
3. U.S Food & Drug Administratuion : Kefauver-Harris Amendments Revolutionized Drug Development
4. 美的好朋友：物理性防曬和化學性防曬到底哪個好？關鍵5點讓你秒懂！防曬全攻略
5. CASE 報科學：【生活化學】防曬乳科學：是保護還是另一種傷害？
6. Matta, M. K., Zusterzeel, R., Pilli, N. R., Patel, V., Volpe, D. A., Florian, J., … & Kemp, S. (2019). Effect of sunscreen application under maximal use conditions on plasma concentration of sunscreen active ingredients: a randomized clinical trial. Jama, 321(21), 2082-2091.

• 水熊蟲真的能跟量子位元「量子糾纏」嗎？
• 逼近 50% 的癌症研究實驗無法被重現？RPCB 耗時 8 年點出「再現性危機」
• 大資訊時代也是大駭客時代！——你該認識的駭客新興手法
• Omicron 變種病毒從哪來？打疫苗有用嗎？Omicron 相關研究彙整
• 推理系動畫毒殺利器！——認識致命的「河魨毒」

本文轉載自中央研究院研之有物，泛科學為宣傳推廣執行單位。

• 採訪撰文／寒波
• 美術設計／林洵安

為何新冠病毒突變之後傳染力更強？

COVID-19 至今仍深深影響全人類，新冠病毒持續演化，例如曾經造成臺灣大規模社區感染的 Alpha 變異株、傳染力更強的 Delta 變異株，近期出現的 Omicron 變異株等，它們逃避免疫系統的能力都不一樣，關鍵就在不同的棘蛋白（spike protein）結構。「研之有物」專訪中央研究院生物化學研究所徐尚德副研究員，他的團隊陸續解析各種新冠病毒變異株的棘蛋白結構，不但能釐清新的突變帶來的威脅，後續也可作為研發人造抗體的指引。

解析新型冠狀病毒棘蛋白

COVID-19 的病原體是一種冠狀病毒，和 SARS 病毒是近親，正式命名為 SARS-CoV-2，中文常稱作新型冠狀病毒。為了知道病毒如何感染人體細胞，以及如何逃避免疫系統的辨識，我們需要進一步瞭解冠狀病毒表面的棘蛋白結構。

結構為什麼重要？因為結構會影響蛋白質功能。蛋白質是由不同的氨基酸所組成的長鏈，實際作用時會摺疊形成特別立體結構，而冠狀病毒的蛋白質中，又以棘蛋白最為關鍵。

徐尚德強調，棘蛋白是冠狀病毒暴露在表面的蛋白質之一，絕大多數被感染者的免疫系統所產生的抗體都是辨識棘蛋白。因此現今臨床使用的蛋白質次單元疫苗、腺病毒疫苗以及 mRNA 疫苗，都是以棘蛋白為基礎來研發。

Cryo-EM 讓蛋白質結構無所遁形

工欲善其事，必先利其器。解析蛋白質結構的方法很多，早期的 X 光晶體繞射（X-ray diffraction），就像將影片定格截圖，但不一定為蛋白質實際作用的狀態。

再來是核磁共振（Nuclear Magnetic Resonanc，簡稱 NMR），這是徐尚德留學深造時的專業，可以重現蛋白質在水溶液中的結構及動態，更接近實際作用的形態，可惜不適合分子量較大的分子。

目前結構生物學最具潛力的新技術是：冷凍電子顯微鏡（Cryogenic Electron Microscopy，簡稱 Cryo-EM），Cryo-EM 可以拍出原子尺度下高解析度的三維結構，此技術於 2017 年獲得諾貝爾化學獎。中研院則於 2018 年開始添購 Cryo-EM 設備，而 Cryo-EM 正是徐尚德用來解析棘蛋白結構的主要利器！

在 COVID-19 疫情爆發初期（2020 年 1 月），徐尚德就率先啟動新冠病毒的結構分析，當時他的研究團隊剛好已分析過感染貓科動物的冠狀病毒，對於解析棘蛋白結構有一定經驗，可說是贏得先機。

具體來說，如何用 Cryo-EM 解析新冠病毒的棘蛋白結構？

首先要大量培養新冠病毒、再分離、純化得到棘蛋白。接下來，將大量蛋白質樣本鋪成薄薄一層液體，之後以 -190℃ 急速冷凍，讓蛋白質分子保持凍結前的形態，最後用程式重建棘蛋白的三維影像。徐尚德譬喻，就像一匹馬在高速移動時，連續拍攝許多照片，再將照片疊加起來，重建馬的形狀。

棘蛋白的體積已經算大，假如又與其他蛋白質結合，體積將會更大。能解析如此龐大結構為 Cryo-EM 一大優點，但是也會創造很大的資料量。徐尚德強調，用 Cryo-EM 分析蛋白質結構不只做實驗，也要協調資料處理等疑難雜症。

關鍵 D614G 突變，讓新冠病毒棘蛋白穩定性大增

儘管已有貓冠狀病毒的經驗，徐尚德研究團隊初期仍經歷一陣摸索，一大困難在於，做實驗時發現不少棘蛋白壞掉，不再保持原本的結構。

這是因為一般取得蛋白質樣本後會置於 4°C 冷藏，但 4°C 其實不適合保存棘蛋白。接著徐尚德細心觀察到，具備 D614G 突變的棘蛋白，保存期限竟然比沒突變的棘蛋白要長，可以從 1 天增加到至少 1 週。

什麼是 D614G 突變呢？武漢爆發 COVID-19 疫情的初版新冠病毒，其棘蛋白全長超過 1200 個胺基酸，D614G 突變的意思就是：第 614 號氨基酸由天門冬胺酸（aspartic acid，縮寫為 D）變成甘胺酸（glycine，縮寫為 G）。

D614G 突變誕生後，存在感持續上升，2020 年 6 月時已經成為全世界的主流，隨後新冠病毒 Alpha、Delta 等變異株，皆建立於 D614G 的基礎上。

儘管序列僅有微小差異，許多證據指出 D614G 突變會增加新冠病毒的傳染力。有趣的是，它也能大幅增加棘蛋白在體外的穩定性。因此在研究用途上，變種病毒的棘蛋白反而容易保存，徐尚德更指出，對抗變種病毒的蛋白質次單元疫苗（subunit vaccine）穩定性也會增加。

新冠病毒棘蛋白的「三隻爪子」：受器結合區域

徐尚德參與的一系列新冠病毒結構研究，除了棘蛋白本身，還包含棘蛋白與細胞受器 ACE2 的結合、棘蛋白和人造抗體的結合。

既然要解析結構，儀器「解析度」能看清楚多小的尺度就很重要！蛋白質結構學的常見單位是 Å（10^-10 公尺），原子與原子間的距離約為 2 Å，Cryo-EM 的極限將近 1 Å，不過棘蛋白大約到 3 Å 便足以重建立體結構。

冠狀病毒如何感染宿主細胞，和結構又有什麼關係？棘蛋白位於冠狀病毒的表面，直接接觸宿主細胞受器 ACE2 的部分，稱為受器結合區域（receptor binding domain，簡稱 RBD），結構可能展現「向上」（RBD-up）或是「向下」（RBD-down）的狀態。向下，RBD 便不會接觸宿主細胞的受器，缺乏感染能力，；向上，RBD 方能結合受器，引發後續入侵。

新冠病毒表面的棘蛋白有「三隻爪子」（3 RBD），RBD 有可能同時向上（3 RBD-up），也可能只有 1～2 個向上，結構會影響病毒的感染能力。更詳細地說，棘蛋白某些胺基酸位置的差異，會影響結構的開放與封閉程度。

棘蛋白向上或向下是動態的，假如能保持穩定性，延長向上的時間，也有助於新冠病毒的感染。這正是徐尚德一系列研究下來，實際觀察到不同品系的變化。

一網打盡所有高關注變異株的結構變化

和武漢最初的新冠病毒相比，D614G 突變帶來什麼改變呢？簡單說：棘蛋白向上的比例增加了，導致整個結構變得更加開放，增加新冠病毒對宿主受器的親合力（affinity）。

以 D614G 為基礎，接下來又獨立衍生出數款品系，皆具備多個突變，傳染力、抵抗力更強 。影響最大的是首先於英國現身的 Alpha（B.1.1.7）、南非的 Beta（B.1.351）、巴西的 Gamma（P.1），以及更晚幾個月後，於印度誕生的 Kappa（B.167.1）與 Delta（B.167.2）。Alpha 一度於世界廣傳，導致包括臺灣在內的嚴重疫情，不過隨後不敵優勢更大的 Delta。

對於上述品系，徐尚德率隊一網打盡。 Alpha 的棘蛋白結構解析已經發表於 《自然－結構與分子生物學》（Nature Structural & Molecular Biology）期刊，其餘新冠病毒變異株的論文仍在等待審查，目前能在預印網站 bioRxiv 看到，該研究一次報告 38 個 Cryo-EM 結構，刷新紀錄。

Alpha 變異株的 RBD 向上結構穩定

一度入侵台灣造成社區大規模感染的 Alpha 株有何優勢？其棘蛋白除了 D614G，還多出 8 處胺基酸突變，徐尚德發現 N501Y（天門冬酰胺變成酪胺酸）、A570D（丙胺酸變成天門冬胺酸）的影響相當關鍵。

直覺地想，棘蛋白的外層結構才會與受器接觸影響傳染力，立體結構中第 570 號胺基酸的位置比較裡面，乍看並不要緊。但是徐尚德敏銳地捕捉到，A570D 突變會改變局部的空間關係，令「RBD 向上」的結構更加穩定。徐尚德形容為「腳踏板」（pedal-bin）── A570D 突變的效果就像踩著垃圾桶的腳踏板，讓桶蓋（也就是 RBD）穩定保持開啟。

事實上，棘蛋白總體向上的比例，Alpha 還比單純的 D614G 突變株更少，不過 A570D 增進的穩定性似乎優勢更大。研究團隊製作缺乏 A570D 突變的人造模擬病毒，嘗試體外感染人類細胞，發現感染力明顯減少，證實 A570D 突變頗有貢獻。

Alpha 變異株的棘蛋白親近宿主細胞，干擾抗體作用

另一個重要突變是 N501Y，不只 Alpha 有，Beta 等許多品系也有，Delta 則無。N501Y 在眾多品系獨立誕生，似乎為趨同演化所致。N501Y 能為病毒帶來哪些優勢？

第 501 號胺基酸位於棘蛋白表面，會直接與宿主受器 ACE2 結合。此一位置變成酪胺酸（tyrosine，縮寫為 Y）後，和受器的 Y41 兩個酪胺酸之間，容易形成苯環和苯環的「π–π stacking」鍵結，從而大幅提升棘蛋白對細胞的親合力。

另一方面，N501Y 突變也會干擾抗體的作用。中研院細胞與個體生物學研究所的吳漢忠特聘研究員，率隊研發一批針對棘蛋白的人造抗體，測試發現有一款抗體 chAb25 對 D614G 突變株相當有效，但是對 Alpha 株無能為力。徐尚德由結構分析發現：N501Y 改變了棘蛋白表面的形狀，讓抗體 chAb25 無法附著。

好消息是，另外有兩款抗體 chAb15、chAb45，依然能有效對抗 Alpha 病毒，不受 N501Y 影響。這兩款抗體會附著在棘蛋白 RBD 的邊緣，避免棘蛋白和宿主細胞接觸。而且抗體 chAb15、chAb45 會各占一方，可以同時使用，多面協同打擊病毒。

棘蛋白結構不只胺基酸，還要注意表面的醣

有了 Alpha 的經驗，接下來分析 Beta、Gamma、Kappa、Delta 便順手很多。這批新冠病毒的棘蛋白變化多端，但是「RBD 向上」的整體比例皆超過 Alpha 和 D614G 突變株，可見適應上各有巧妙。徐尚德也發現，要釐清棘蛋白的結構，不能只關心蛋白質，還要考慮棘蛋白表面的醣基化（glycosylation）修飾。

蛋白質在完工後，某些胺基酸還能加上各種醣基。病毒蛋白質表面的醣基可以作為防護罩，干擾抗體和免疫系統的辨識。醣基化修飾就像替病毒訂作一套迷彩外衣，不同變異株的情況都不一樣，假如醣基化的位置和數量，由於突變而改變，便有可能影響立體結構，有助於它們閃躲抗體。例如和武漢原版新冠病毒相比，Delta 株棘蛋白少了一個醣化修飾，Gamma 株棘蛋白則多了兩處醣化。

還好從結構看來，並沒有任何突變組合能完美逃避抗體。例如由美國的雷傑納榮製藥公司（Regeneron）製作並通過緊急使用授權的抗體；以及中研院吳漢忠率隊研發，有望投入實用的多款人造抗體，對變異品系依然有效。這場人類與病毒的長期抗戰中，同時使用多款抗體的「雞尾酒」療法，仍然是可行的醫療方案。

回顧將近兩年來的研究之路，徐尚德表示：時間壓力真的非常大！COVID-19 疫情爆發後，全世界投入相關研究的專家眾多，只要稍有遲疑，便會落在競爭者後頭。但是即使跑在最前端的研究者，也只能苦苦追趕病毒演化的速度，一篇論文還在審查時，現實世界的疫情已經邁向全新局面。

人類要贏得勝利，必需全方面認識病毒，而結構無疑是相當重要的一環。

• 水熊蟲真的能跟量子位元「量子糾纏」嗎？
• 逼近 50% 的癌症研究實驗無法被重現？RPCB 耗時 8 年點出「再現性危機」
• 大資訊時代也是大駭客時代！——你該認識的駭客新興手法
• Omicron 變種病毒從哪來？打疫苗有用嗎？Omicron 相關研究彙整
• 推理系動畫毒殺利器！——認識致命的「河魨毒」