透過 FDA 探員，調查藥廠的劣質藥物——《謊言之瓶》

• 作者 / 凱瑟琳．埃班  (Katherine Eban)
• 譯者 / 高子梅

二○○七年十月 印度新德里

馬爾溫德．辛格的起步一開始並不順利。他父親是一位創業垂統的遠見之士，但他不像他父親，他知道自己的首要任務是幫股東們創造價值。他曾告訴印度的財經媒體：「我內心是個創業家，真正的創業家的終極目標就是要創造價值。」

但是要創造出長久的價值，就不像表面那麼容易了。二○○六年接管這家公司時，這位年輕的執行長立刻複習一遍他的企管碩士教戰守冊—積極尋找收購和結盟的機會。但就算他成功地製造出話題，根據《亞洲貨幣》（AsiaMoney）的說法，蘭伯西的損益表底線卻在「下降中」。蘭伯西不得不撤回收購德國最大學名藥公司的那場標案。後來又碰 FDA 的作梗。在他看來，美國的監管機關真的「很討人厭」，不管他怎麼保證公司一定會改革，怎麼暗示它們為這家公司留點面子，對方就是無動於衷。

在馬爾溫德的印度老家裡，你幾乎什麼問題都可以解決，不管是靠金錢來買通還是暴力威脅。就在五個月前，馬爾溫德的弟弟席溫德跑去堵一個很愛強出頭的心臟外科醫師，因為後者在一筆交易裡反對他重返辛格家族名下新德里的一家醫院。結果外科醫生上班的時候竟碰上幾近一百名的警力和多達一整個營的快速行動部隊，全都配備防暴用的催淚瓦斯和水灌車。

但在美國，你召集不到自衛部隊，而且 FDA 也拒絕讓步。身為蘭伯西最大股東的辛格兄弟發現這些問題已經有損他們的損益表底線。但就在這些紛擾當中，馬爾溫德注意到紐約有家公司的顧問傳了一則很有趣的訊息給他。日本製藥公司第一三共（Daiichi Sankyo）裡一個叫做宇根勉（Tsutomu Une，暫譯名）的傢伙想跟他談一下策略合夥的事。馬爾溫德嗅到了商機。

在離新德里四千英里外的東京，宇根勉博士正在全球各地尋找新的收入來源。身為全日本第二大藥廠第一三共全球企業策略資深執行官的宇根勉，想要打入公司尚未涉足的海外市場，譬如印度和東歐。他需要一個成本低廉但產值又夠大的合作對象。於是目光落在蘭伯西身上。

六十歲的微生物學家宇根勉是從醫藥創新領域裡的基層慢慢爬上來的。他在第一製藥公司（Daiichi Pharmaceutical Company）工作了三十幾年，並在該公司二○○五年與三共公司（Sankyo Company）合併之後繼續一路攀到高位。態度穩重又彬彬有禮的宇根勉從以前就有習慣把工作生涯的點滴內容記錄下來。

日本比任何一個國家都來得唯原廠藥是從，認為學名藥不值得信賴。這國家崇尚品質和衛生管理。儘管以前品質上曾受到鄙視，但它的現代製藥產業已不可同日而語，在品管上享有全球數一數二的地位。他們的藥丸必須是白色的，否則病患會存疑。宇根勉雖然是這塊謹慎招牌下的產物，卻也看出了日本製藥業的保守天性和對高成本研究的全心投入，將導致這個產業成長的趨緩。

從他的角度來看，在十一個國家設有製藥工廠、產品銷售遍布一百二十五個國家的蘭伯西，非常具有吸引力。它有眾多符合「先申請主義」的藥物申請案正在美國境內等待通過，其中仿製立普妥的學名藥勢必會是有史以來最賺錢的上市學名藥。第一三共的盤算是趁手邊還沒有暢銷藥（blockbusters）襲捲市場的空檔，先靠一批成本低廉的藥物產品來創造收入。蘭伯西似乎是一個絕佳的結盟夥伴，可以幫它達到這個目的。若是能很快完成收購，便可趕在下一季的投資者會議上撐起第一三共重創的股價。

在日本的董事會議廳裡，決策做成往往是靠共識的產生。所以宇根勉必須說服他的同僚們。

只是當第一三共的總經理小田剛（Takashi Shoda ，暫譯名）告訴他的同僚們，「印度會是一張王牌，可以讓一家日本製藥公司步上全球化。」這點子聽起來宛若空中樓閣。

對文化蘊涵向來敏感的宇根勉深知這種事要小心處理。蘭伯西不是一般的印度公司。它是一家有文化歷史的機構，是由顯赫的辛格家族創辦，已經傳了三代。現在掌權的是辛格家族裡的一位繼承人，他是受過美式教育的企管碩士，年紀只有他的一半多一點。但還好宇根勉在第一三共的地位算高，高瞻遠矚的見地向來受人敬重，商業頭腦也很受肯定。因此在二○○七年十月初，他首度伸出觸角，聯絡上蘭伯西在紐約的一位外聘顧問。

第一次對話後，不到三個禮拜，宇根勉和馬爾溫德就碰面了。銀髮整齊往後梳的宇根勉用日本腔很濃的英文開口說話。馬爾溫德措辭優雅、穿著訂製西服、包著頭巾和匹配的手帕，看上去泰然自若。他們的協商進行得很快，雙方訂好在新德里展開後續會談。宇根勉和馬爾溫德以保密方式保持聯絡，在內部報告和往來信件裡都使用「鑽石」這個代號來代表第一三共，「紅寶石」則代表蘭伯西。若有媒體詢問，便聲稱他們正在討論代工生產的協議內容。這種事情在業界很平常，並不稀罕，不會引起財經媒體的注意。

宇根勉首度伸出觸角後，又過了四個多月，兩方的對話已經從策略性合夥的議題提升到買斷協商。這位日本微生物學家和年輕的印度億萬富豪一直在股價和一些條款上討價還價。不過宇根勉對蘭伯西始終揮之不去的監管疑雲憂心忡忡。在雙方往返的電郵裡，宇根勉在律師們的指導棋下，不斷施壓蘭伯西必須詳述清楚該有的擔保、代表性與補償辦法，萬一蘭伯西的財務狀況不若馬爾溫德所保證的那樣，第一三共便可以控告對方違約。但馬爾溫德不斷擋住他的要求。最後宇根勉在一通電話裡告訴他，「我們的提問，你總是用『不用擔心』這種答案來打發，我的同僚們對此感到灰心。」同一天在第二通電話裡，馬爾溫德用他那一貫悅耳和平穩的聲音向這位科學家再三保證：「紅寶石無所畏懼，毫無過失。」

但是宇根勉仍有一些懸而未決的疑問。眾所皆知聯邦探員曾在二月突襲蘭伯西的美國總部，發出警告函抵制它的兩家主要工廠：帕奧恩塔薩希布和德瓦斯。但是沒有人知道這場調查的嚴重性究竟到什麼程度，或者這家公司的可能法律責任。馬爾溫德曾在電話裡詢問宇根勉：「你在擔心什麼？」宇根勉只能自行揣測美國司法部底下的檢察官和這世上最難纏的 FDA 監管人員到底在追查什麼。這是他的顧問們必須找到的答案。不到一個月，馬爾溫德和宇根勉在德里祕密會面，雙方都各自帶著律師和一小群高級主管。宇根勉明白表示，不管美國政府對蘭伯西進行的各種調查最後會查出什麼，都會影響第一三共的未來動作。但馬爾溫德表情淡定，保證會提供協助，對整個過程坦誠以對。他同意辦一場盡職調查會（due diligence meeting），將所有跟調查案有關的文件全攤在第一三共面前。

然後這位年輕的執行長就像把宇根勉當成自己人那樣，跟他說這些調查案的真正幕後推手是誰—輝瑞藥廠為了報復蘭伯西在立普妥專利權官司上的占盡優勢，於是透過某種手段對蘭伯西展開調查。宇根勉思索著他的說法，而蘭伯西智慧財產權顧問德斯穆克當時也出現在那群高級顧問裡，但他面無表情、沒有開口說話。

儘管馬爾溫德神情愉悅地再三保證蘭伯西「無所畏懼，毫無過失」，但這家公司基本上就是個隨時可能炸開的火藥桶。馬爾溫德很清楚這家公司最不可告人的祕密已經被記載在公司內部那份殺傷力最強的文件裡，亦即眾所皆知的自評報告（SAR），也就是拉吉達．庫馬秀給董事會看的那份批判內容毫不留情的 PowerPoint 簡報。

要是它已被徹底摧毀，馬爾溫德就不會有今天的處境。

• 作者 / 凱瑟琳．埃班  (Katherine Eban)
• 譯者 / 高子梅

二○○五年十二月 賓州卡農斯堡（Canonsburg）

原廠藥不管在製造上有多複雜和多困難，都必然得遵守自己的一套祕方，譬如：混合十五分鐘，形成顆粒，噴霧處理直到成分含水量達到百分之四，再混合三十分鐘。但要製造出一款仿製版的學名藥，就需要另外想出一套祕方，理想上這套祕方必須能更快地製造出產品，且能產生類似藥效。而這種逆向工程都是交由化學工藝師在處理。

在化學工藝師的圈子裡，拉吉夫．馬利克堪稱是佼佼者。在旁遮普省待過眾多實驗室的他，擁有六十幾項逆向工程的工藝專利。他在蘭伯西待了十七年，一路爬了上來，當上配方研發和法規事務的負責人。對於收拾實驗室裡的災難，他也是經驗老到，譬如蘭伯西專治青春痘的學名藥 Sotret 藥效全無的那件事。他後來說是因為他的同僚們選擇繼續銷售有瑕疵劑型，這種「不理性之舉」促成了他離職的決定。他在二○○三年六月提出辭呈。

把一個 A-B-C-D-E-F-G 的八步驟化學合成法改成 G-C-B-F，不是個簡單的任務。這套配方必須要有成果，而且這個成果得經得起監管機關的檢驗和專利權律師的法律質疑才行。馬利克從事的工作就是找到對策解決別人解決不了的問題。說話像機關槍、個性樂觀的他有一張溫暖的笑臉，一頭花白的椒鹽色頭髮，話裡習慣夾雜著幾句髒話。

馬利克離開蘭伯西的時候，正逢美國仰賴印度公司幫非洲製造廉價藥物的當口。也因此顯著的改變隨之而來。印度公司開始將觸角探進美國市場，美國公司也將他們的營運作業遷往印度，這一切都發生在一個像有渦輪推進器一樣的全球化市場裡，而這種市場最倚重的就是馬利克的特殊長才。

他離開蘭伯西的兩年半後，就當上了矩陣實驗室的營運長。這家公司位在海德拉巴，是某位印度實業家所創辦。他在蘭伯西的一些同事也跟著他跳槽。他們合力將矩陣實驗室打造成全球第二大活性成分製造商，尤其專注在 PEPFAR 所採購的 AIDS 藥物上。在那裡的馬利克其實是高居在一種全新生態體系的頂端位置，而這體系是靠西普拉的尤蘇夫．哈密德博士對這世界做出保證後才被創造出來的。印度藥廠可以用便宜的價格製造出大量的有效藥物，並遵守西方監管機關所要求的優良藥品製造標準。

要說印度公司是如何完成此壯舉？印度科學界裡著名的傳道人古納特．阿南特．馬謝卡博士（Raghunath Anant Mashelkar）提出了一種說法：印度的科學家很擅長重新思考舊有的流程，將它們改造得更有效率，因為他們的工程能力很強，而且都經歷過貧困的生活。馬謝卡說這種成果就是所謂的「甘地式創新」（Gandhian innovation）。甘地的基本信條之一是科學的創新是為了公眾利益。馬謝卡認為是印度資源的缺乏逼得他們不得不發展出一種「聰明的做事方法」，才能靠較低的成本為更多人服務。

但有些人還是認定印度公司位在食物鏈的底層，靠著別人嘔心瀝血的研發和創新成果所剩下來的殘羹剩飯為生。但馬謝卡認為，「價格負擔得起」不代表「品質比較差」。它通常也代表「更好」的意思。在矩陣實驗室裡，馬利克傑出的成就令人矚目。沒多久，西方世界就自動找上門。

位在阿帕拉契山脈的學名藥公司邁蘭實驗室（Mylan Laboratories）是道地的美國公司。一九六一年，兩名戰地軍醫在西維吉尼亞州白硫磺泉鎮（White Sulphur Springs, West Virginia）一處廢棄的溜冰場上創辦這家公司，向來以道德思想著名，就像創辦者之一邁克．普斯卡（MikePuskar）所闡述：「要嘛把它做對，要嘛就不要做。」它的旗艦工廠位在西維吉尼亞州的摩根城（Morgantown），占地二十二英畝，堪稱全球最大的藥廠之一。它的重要性和規模之大，使得 FDA 幾乎經常出現在那裡。誠如那本邁蘭所贊助的書《邁蘭：五十年不落俗套的成功》（Mylan:50 Years of Unconventional Success）所詳述的，FDA 調查員會站在樓梯上面，伸出戴著白色手套的手指劃過製造設備的外殼（法規要求所有設施表面都必須乾淨無塵）。公司高層看見戴著手套的指頭仍「潔白如新」，才終於舒了口氣。

這家工廠會要求技師一定要講究細節。準員工得先看一部十五分鐘的影片（內容跟製藥無關），再接受測驗，回答影片中看到什麼：第一個出現什麼？第二個又是什麼？「在 GMP（優良藥品製造標準）的環境裡，你希望他們是照著指示的方法在做事。」凱文．科拉爾（ KevinKolar）解釋道，他是製造技術支援部的前任副總。「萬一有誰犯錯，調查就會上門。」

任何負責任的製藥商都會設法降低犯錯的風險。不過二○○五年年底的時候，邁蘭的執行長羅伯特．寇里（Robert Coury）面臨到一個未知變數：邁蘭的市占率正在被印度藥廠攻城掠地，後者都是自行製造活性成分，以最低的成本在生產。相反的，邁蘭則是向中國和印度的供應商訂購活性成分，所以價格上根本打不過印度公司，除非它也加入它們，走向世界。

寇里只好求助邁蘭的其中一家成分供應商：矩陣實驗室。二○○五年十二月，他在新澤西州的候機貴賓室與矩陣的董事長碰面，兩人在一張餐巾紙上喬出一樁交易。邁蘭於是成了買下上市印度公司的第一家美國公司。二○○七年一月結案的這樁交易，賜給了邁蘭一個全球的平台。不過邁蘭從這次收購裡所獲得的最大資產也許是拉吉夫．馬利克本人，後者成了邁蘭的執行副總，負責全球技術營運。他帶來了幾位以前跟他在蘭伯西一起打拚、很靠譜的團隊成員。

在邁蘭，他成了美國管理團隊的一分子。寇里旁邊坐的是營運長希瑟．布雷施（HeatherBresch），她是當時西維吉尼亞州民主黨州長喬依．曼欽（Joe Manchin ，現在是美國的資深參議員）的女兒。印度人和美國人都喜歡把矩陣和邁蘭的合併作業形容成天衣無縫的結合。誠如邁蘭贊助的那本書所寫到的：「布雷施和寇里在看矩陣的團隊時就像在看鏡子裡的邁蘭一樣：他們有同樣的企圖心，一樣工作認真、品質至上。」交易一完成，「我們就開始說一樣的語言，」馬利克說道。在他們第一場的慶功宴上，大夥兒全都在吃印度菜。邁蘭多數的高層從小吃慣大魚大肉，從沒嘗過印度食物。

不過這兩個團隊之間的差異，終究還是跟他們出身的世界一樣完全不同。在印度，學名藥公司是市場上的明星，股價的一舉一動都會成為商業新聞的焦點。但在美國，學名藥公司的運作相對默默無名。馬利克在匹茲堡的醫生社區裡安頓下來時，才驚覺到，「X 的根本沒有人知道邁蘭是什麼東東。」

而馬利克以前的老闆跟現在老闆兩者之間，一個重要的差異就在於對品質的要求態度上。理論上，監管為嚴格市場製造藥物的公司，全都在一個靠成本、速度和品質構成的三角框裡運作。而在這三個要素裡，品質理當是固定不動的點，它的條件是由法規來訂定。製程必須透明、可以反覆進行、可以接受調查，不容許任何異常或偏差。但是這些學名藥製造商所面臨到的巨大壓力是他們必須降低成本，而且還要加快開發的速度，才能搶先提出申請。因此他們必須思索的是：能把成本砍到多低？還有可以趕在品質開始變差之前，把開發的速度加到多快？

在這個產業裡，有些人說要完全遵守像美國這種監管嚴格的市場所要求的優良藥品製造標準，成本至少得多出百分之二十五才可能能辦到。而這就讓那些公司陷入了兩難。要是一根無菌拖把得花四塊美元（比一般拖把貴很多），而且一天通常就要用掉九根拖把，那該怎麼辦？要是你的顧客要的是單一劑量四分美元的疫苗，可是製造成本卻是單一劑量四十分美元，又該怎麼辦？不過整個核心問題在於學名藥的營運模式。如果一個一天成本高達十四塊美元的原廠藥得在第二天變成成本只有四分美元的學名藥，要怎麼維持住品質呢？誠如馬利克本人所承認，這樣的落差「不可能激勵你去多做投資」以維持住優良的製造品質。

• 作者 / 凱瑟琳．埃班  (Katherine Eban)
• 譯者 / 高子梅

二○○六年十月十一日 新澤西洲普林斯頓

在某一個明亮清新的早晨，黛比．羅柏森開車載著著兩名同事下了美國一號公路，前往美國套房飯店（American Suite Hotel）見一個人，局裡的人都用代號 M 來稱呼他，也就是馬爾溫德．辛格的英文縮寫。

自從塔庫爾首度聯繫 FDA 後，已經又過十四個月。看來他並沒有掩飾任何真相，也沒有誇大他所提供的資訊，而且看得出來他並非別有居心，他只是想阻止他的老東家繼續製造極度劣質的藥物。但是由於這些調查員正在準備邁出決定性的一步，因此羅柏森必須證實她的所屬單位和美國檢方並沒有被某種內部門爭或背後冷箭牽著鼻子走，M 就像他給人的感覺一樣是可靠的。

FDA 探員和檢察官正準備要對蘭伯西的新澤西州總部提出搜索票，於是塔庫爾成了該機關的耳目。羅柏森曾經求助他，要忙著回答一個又一個的問題：誰坐在哪裡？有多少入口和出口？遠端存取（WAN access）在哪裡？網域控制器在哪裡？微軟 Exchange 電郵伺服器會加密嗎？普林斯頓的伺服器可以從印度那裡遠端關閉嗎？一旦印度辦公室聽到被我們闖入的消息，有辦法從那裡阻止我們嗎？

塔庫爾用他那一貫審慎仔細的態度協助羅柏森在一個虛擬的迷宮裡摸索。他打造出新澤西辦公室的數位圖解，連洗手間的位置都有。他的電子郵件裡充斥著各種細節。

但就在二○○六年九月，也就是密集電郵交流的九個月後，羅柏森寫信向他提出另一個不一樣的問題：他們可以碰面嗎？她的解釋是：我絕對不會想要騙你，我只覺得這是最明智的時間運用方式，而且可以幫忙釐清一些問題。老實跟你說，美國聯邦地方法院檢察署（U.S. Attorney’s Office）全力支持這個案子，但由於案情複雜，會引發政治效應，因此負責起訴這起案件的美國聯邦地方法院助理檢察官變得很保守，想確定我們有確實掌握所有這些資訊的真正意涵。

但實情不是這樣。目前為止，馬里蘭州美國聯邦地方法院檢察署似乎並不知道這件案子的存在，更遑論對它有所了解。只有一位檢察官被分派到這個案子，對方是格林貝爾特辦事處（Greenbelt）的主管，但他的案件數量已經滿到根本沒有心力再管這件事。可是羅柏森有責任去認識自己的消息源頭，確保自己清楚對方的動機何在。

塔庫爾如今在新澤西州工作，很願意碰面，於是馬上答應。但這提議仍不免令他擔憂。他在信上寫道，他沒有律師，一直都是以「誠實個體」的身分與她合作「既然這是一場較正式的會議，我需要找個律師來代表我嗎？我必須告訴你，我不是很有錢，找個美國律師對我來說價格可能會高到我負擔不起。」但是羅柏森對這一點也做了再三保證。這場會議只是把目前為止的所有電郵聯繫內容改成一個面對面的版本。

塔庫爾早上九點半出現在美國套房飯店的大廳裡，穿著無可挑剔的夾克和休閒褲。羅柏森也來了，她有一頭齊肩的波浪黑髮和一雙溫暖的棕色眼睛，態度親切踏實。一把點三五七希格紹爾手槍（Sig Sauer .357）就插在她那件飄逸罩衫底下的槍套裡。隨行的還有另外兩位女士：來自刑事調查處的另一名探員以及合規專員凱倫．高橋，後者曾出現在第一次的電話會議上。他們都坐在大廳裡，秋陽隔著窗子灑了進來。

這幾個人在那裡待了兩個小時，過程中塔庫爾回顧公司裡的事件歷程，他是如何拿到資訊，他認為哪些美國產品受到牽連，還有蘭伯西以前是怎麼唬弄 FDA 的查驗作業。大多是羅柏森在提問。當她問到他是否料到他的家人可能陷入什麼風險時，塔庫爾轉述了辛格家族以前有糾紛時都是如何雇用流氓來當打手，還有吹哨者在印度的下場通常是什麼。

他們當下全都噤聲不語。雖然塔庫爾盡量控制住自己的情緒，但羅柏森看得出來他在發抖。

等到這三位 FDA 探員離開時，他們原本以代號 M 來稱呼的這位男士終於有了迪奈許．塔庫爾這個全名而活了起來。但他之前選對了假名，因為他直覺若要把蘭伯西繩之以法，馬爾溫德．辛格將是最大的阻礙之一。

二○○六年十一月二十九日，辛格找來公司的五位高層組成代表團前往 FDA 總部，艾卜哈．潘特也在其列，此外還有公司的智慧財產權法務顧問傑依．德斯穆克，蘭伯西長期外聘的律師凱特．比爾茲利（Kate Beardsley），以及顧問公司百瑞精鼎（Parexel）的一位代表。這次任務事關蘭伯西的存亡：說服 FDA 官員解除帕奧恩塔薩希布工廠藥物申請的凍結令。會議桌的對面坐著十個多疑的 FDA 監管人員，艾德溫．里維拉—馬丁內斯也在裡頭，是他同意聽取該公司的說法。這次會議是由蘭伯西主動要求，他們的高層已經做了萬全的準備。

那時還是蘭伯西法規事務副總的艾卜哈．潘特用嚴肅的表情開口道：「很謝謝你們給我們這個碰面的機會。」

馬爾溫德．辛格冷靜地看著監管人員，表示蘭伯西承諾全力把關製造品質。「我們非常重視 FDA 的評述，已經立刻採取行動解決問題。」他這樣解釋道。「我已經授權所有資源，一定完全遵守法規。」但沒有人開口，於是他又補充道：「遵守法規對我個人來說很重要。我是這個家族裡負責經營蘭伯西的第三代。」他接著提議，「如果你們有任何疑問覺得我們沒有充分配合，希望你們直接跟我本人聯絡。」

監管人員一臉存疑地聽著這幾個高層輪番說明該公司新的品質改善計畫，包括外聘一家叫做百瑞精鼎的稽核公司，裡頭成員都是 FDA 以前的經驗老手，還有成立新的管理審評委員會。

這些高層說他們已經在安定性檢測實驗室裡新增十八名分析師，並淘汰庫存的樣本。他們也聲稱公司不會再冷藏等待受檢的安定性檢測用樣本。這時擔任顧問的羅恩．特茨拉夫（RonTetzlaff）打斷道，說他的公司也就是百瑞精鼎，已經提出很多建言，蘭伯西也都逐項照辦了。

但這場會談又繞回冷藏箱裡的那些神秘樣本。監管人員想知道他們是不是利用那些樣本來做出美國市場所需要的安定性數據。一位蘭伯西高層當場否認。他們也當場反擊了 FDA 認定 Sotret 的藥效低於預期的這個調查發現。他們聲稱該公司已經把市場上的樣本全部收回進行檢測，而檢測結果跟 FDA 的報告不一樣。這些蘭伯西高層說，這是因為 FDA 的檢測方法不若他們的那麼精確。

監管人員們看起來神情不悅。他們繼續追問。而其中一位資深的官員說 FDA 想看蘭伯西顧問公司百瑞精鼎所做的稽核報告。蘭伯西推說這些都是機密文件。兩方在這件事情上你來我往唇槍舌戰。

蘭伯西的外聘律師比爾茲利突然開口說話。他說公司這邊已齊心協力地解決 FDA 所顧慮的問題，但貴機關調查報告裡的 OAI 結論給公司帶來了破壞性的影響，不知道 FDA 是否願意解除它對蘭伯西帕奧恩塔薩希布工廠的申請案凍結令？監管人員們的答案是不行。

雖然當時三十四歲的馬爾溫德很清楚這種問題在印度要怎麼解決，但是在美國想解決這類問題，就又是全然不同的另一回事了。會議快結束時，這場僵局反而變得更難解了。除非帕奧恩塔薩希布工廠能通過下一次的查驗作業，否則 FDA 不會解除它的申請案凍結令，除此之外，他們也要看百瑞精鼎的稽核報告。

這場會議的結果已經夠糟了，沒想到竟又從這場會議裡得知另一件可能更慘的事，他們當中有人在某位監管人員面前的一疊文件裡瞄到拉吉達．庫馬 PointPower……也就是惡名昭彰的自評報告 SAR。

三個月前，傑依．德斯穆克和蘭伯西美國分處的董事長有一次在普林斯頓總部外面抽菸時，艾卜哈．潘特給了他們一個重要情報。FDA 裡頭一位印度裔的調查員曾私下警告她，監管人員那裡手中握有「核彈級文件」，可能會毀了這家公司。當時潘特完全不知道對方說的文件是什麼文件，但它顯然已經拖緩該機關對蘭伯西藥物申請案的速度。德斯穆克循著公司內部的線索，找到了那份足以釀災的文件，如今又在 FDA 的會議桌上看見它重出江湖。

在 FDA 總部那場氣氛緊繃的會議結束後，又過了兩個月，FDA 重回帕奧恩塔薩希布。

一如往常，查驗作業有事先通知。FDA 表面的目的是去監控活性成分普伐他汀鈉（pravastatinsodium）的製造，這成分會用在 Pravachol^® 的仿製學名藥普伐他汀裡，用來降膽固醇。不過在機關內部，查驗作業的任務單讓準備前往查驗的監管人員很清楚自己該抓的漏洞在哪裡：「我們還是很擔心實驗室裡數據的完整性，擔憂紀錄會被刪除，還有查驗小組和公司這兩方的報告內容會互相矛盾。」任務單裡也提到，務必小心可能會有兩套不是在帕奧恩塔薩希布工廠製造的（活性藥物成分）帳冊。」

FDA 除了知道該抓什麼漏洞之外，更厲害的是他們這次派出的調查員人選：荷西．赫爾蘭德斯，他現在是巴爾的摩地區辦事處（Baltimore District Office）高級合規專員，也是最擅長查出騙術的調查員之一。當年在螃蟹加工廠聞到狗肉味，還有曾在路易斯安那州的製藥廠後方林子裡找到一堆冒煙藥瓶的調查員正是赫爾蘭德斯。但是這家工廠已經事先被通知 FDA 會來查驗，而它的存亡與否得看 FDA 對它的印象好壞來決定，所以他能在這裡查到什麼呢？

赫爾蘭德斯在二○○七年一月二十六日抵達。當他小心翼翼地查驗工廠時，一群主管就跟在他後面。這裡的設施都光潔無暇。每個單位都有齊全的員工。主管們也當著他的面迅速找到他要的紀錄。高度戒備的他仔細研究著那些來自普伐他汀鈉批次紀錄上的原始數據，好像有什麼不太對勁，但他又找不到問題。

後來他在某倉庫主管的辦公桌抽屜裡找到一本未經授權的筆記本，裡面記載某種活性成分的可能用途，那種活性成分是別家公司製造的，但蘭伯西並沒有向 FDA 註冊使用。這個線索令人眼睛一亮，但是公司主管的解釋是蘭伯西從沒用過這種原料，所以才沒向 FDA 提報它的用途。赫爾蘭德斯請某位員工把那家未經核准的公司名稱輸進電腦系統查一下，他就在旁邊看，但什麼也沒查到。

赫爾蘭德斯待了三天半，這也是 FDA 給他的時間。雖然他的查驗方式絕不手軟，而且也有一些發現，但並沒有逮到什麼證據，枉費了他那素來有名、對不法行為向來敏銳的洞察力。但是他知道這裡頭不太對勁，他發誓下次一定要逮到。

• 本篇由愛姆斯的醫材藥品法規世界撰寫，由 Minxi Rao協作及審閱。

最近一則檢測新型冠狀病毒（COVID-19）技術的科技新聞相當吸睛：由美國華裔科學家張鋒所創辦的SHERLOCK (Specific high-sensitivity enzymatic reporter unlocking) 公司成功獲得美國食品藥物管理局（FDA）的緊急使用授權（EUA）¹，得以將 CRISPR^註1應用在於新冠狀病毒檢測。FDA 也在官網稱此為首次授權 CRISPR 技術使用於傳染疾病檢測² 。

• 想了解更多EUA的話，在 fdacollege 有更為詳細的介紹

CRISPR 比傳統的 RT-qPCR 檢測時間更短、成本費用更便宜，且準確度非常高，因此檢測技術被視為非常大的突破，未來也極可能應用在各樣檢測。有鑑於目前尚未有文章介紹 CRISPR 這類革命性技術應用在的體外診斷醫材上，筆者歸納  SHERLOCK 公司公開的部分 CRISPR 技術以供讀者一窺其卓越性。

請注意: 本文所介紹的 STOP 檢測法，雖非美國 FDA 授權緊急使用授權的檢測法，但因張鋒教授在 STOPCOVID 官網³所提供的圖文資訊最完整，且檢測概念相似，因此以此加以說明。若您對緊急使用授權給 SHERLOCK的 CRISPR 檢測法有興趣，請上 FDA 官網查詢。

新冠狀病毒檢測技術傳統上採 RT-PCR 法，準確度雖高，但需費時三至四小時。在分秒必爭、人命關天的情形下，漫長的等待對醫療體系是沉重的負擔。

美國麻省理工學院的張鋒教授所領軍成立的 SHERLOCK 公司，擁有一種稱 STOP^3,4 （SHERLOCK Testing in One Pot）的 CRISPR 檢測技術。 該技術能將檢測時間降至約一小時。檢測靈敏度和專一性也與舊技術不相上下，且成本低於上千台幣的舊技術。

張鋒教授來自中國河北石家庄，1982 年出生，1993 年隨父母到美國愛荷華州首府德梅因市。哈佛大學學士、史丹佛大學博士。2017 年即成為麻省理工的終身教授，且不到四十歲就已經是美國國家科學院士了。

他拿過的獎項無數，也是現今 CRISPR 領域的三巨頭（另外兩位為加州大學柏克萊 Jennifer Doudna 教授和德國馬克斯-普朗克協會的 Emmanulle Charpentier 教授）。張教授也被視為將來很有可能問鼎諾貝爾獎的人選之一。其在 CRISPR 的專利之爭更像一部經典故事，他與他的同伴從合作走到對立的專利之爭都非常具有話題性。

CRISPR 戰場從專利延伸至體外檢測

除了張鋒教授所領導的團隊外，在美國另一端的舊金山灣區，同時有另一組人馬正在開發類似的技術。該團隊的領導人不是別人，正是 CRISPR 三巨頭之一的 Jennifer Doudna 。

多年來，Jennifer Doudna 教授和張鋒教授一直在 CRISPR 的專利上攻防，現在競爭關係已經延伸到新冠病毒的檢測上。Dr. Doudna 所創辦的公司 Mammoth Bioscience 開發出的檢測平台（DETECTR）也刊載在知名期刊英國自然〈Nature〉上。該平台的所需的檢測時間甚至更少，可以壓在一小時內。

Mammoth Bioscience 目標是提供充足的 DETECTR 給醫療系統以緩解美國當前病毒檢測套件嚴重不足的情形，更進一步希望能推展到不用處方即能讓大眾在在藥局買到該診斷醫材。Mammoth Bioscience 也和英國藥廠葛蘭素史克（GSK）合作向美國 FDA 提出 EUA 申請，雖然目前還在審查中，但可以預期的是，要拿到 EUA 許可應該只是時間早晚的問題。^5,6,7

STOPCovid 技術的特點

SHERLOCK 開發出的 CRISPR 檢測技術（STOPCovid）有幾個特色

• 快速：從開始到結束可以在一小時左右完成
• 敏感度：和 RT-qPCR 比較，也能做到偵測到 100 Copies 的病毒 RNA.
• 簡單易操作：簡單到像用驗孕棒一樣，他們將產品做到非常容易使用的地步。
• 低成本：每次測試在十美金以下。
• 規模化：可以快速的完成大量的檢測。

上圖比較了傳統的血清抗體測試、CRISPR 技術和 RT-qPCR 三種不同的檢測方法。從採樣、結果、方便性、速度和價格上來討論。

我們就直接依各項比較給大家看一下，就能馬上看懂：

• 採樣：CRISPR=RT>血清
• 結果：CRISPR=RT>血清
• 便利性：CRISPR=血清>RT
• 速度：血清>CRISPR>RT
• 價格：血清=CRISPR>RT  （CRISPR大約十美金一次檢測，血清檢測再便宜也便宜不了多少。）

CRISPR 在所有項目幾乎完勝所有比較的檢測方式。

那最重要準確度呢？

目前 CRISPR 正在進行更多的臨床驗証部份，但截至當下，SHERLOCK 的 STOP 檢測技術達到 97% 的敏感度和 100% 的專一性。這和其他已拿到 EUA 的檢測方式幾乎具有相同的敏感度。

STOP檢測方式

（以下所有圖片取自 stopcovid.science）

SHERLOCK 開發的檢測技術非常容易操作，是透過鼻腔黏膜或唾液進行採樣放入收集液中，然後轉到 SHERLOCK 管內後加熱到 60 度一小時。將溶液滴在檢測器上進行測試。

測試步驟

第一步：樣品採集

將唾液或鼻中收集到黏膜放入含有緩衝液的反應管中，該緩衝液會破壞 SARS-CoV-2 病毒顆粒，使 RNA 暴露出來以方便進行之後步驟的檢測。

第二步：擴增和CRISPR偵測

（a）核酸擴增：使用一種名為 Loop-mediated Isothermal Amplification，LAMP 的擴增方法，將採集檢體中少量病毒 RNA 擴增數十億倍。此方法與美國疾管局 CDC 所認可的其他新冠病毒測試所用的傳統 PCR 方法是不同。LAMP 不但不需要用到龐大的儀器設備，也不需要上上下下的溫度變動，只需要在 60 度下一小時即可。

（b）CRISPR偵測：一種名為 Cas12b 的 CRISPR 酶，會辨識擴增的新冠病毒核酸。識別後，Cas12b 會將一段由兩個重要分子 FAM 分子和生物素（Biotin）所形成的特定報告分子（report molecular）剪開來。

第三步：檢體測試

將擴增和檢測到的樣本（第二步驟）加到檢測條上，測試樣本便會開始往檢測區方向流動。

第四步：抗體-報告分子識別

當樣品向上流動時，在檢測條底部的帶金抗體（抗體為搭載和金的結合體，因此可以看到它們）會與檢測樣本中的報告分子中的 FAM 結合。

第五步：對照組

如果步驟四中的帶金抗體有結合到完整的報告分子 FAM，則它將會卡在檢測條的第一條線上（C）。在這條線上帶有抗生蛋白鏈菌素（streptavidin），它會抓住在報告基因的生物素。如果生物素在抗體識別之前就己經從報導基因上切下來的話，抗體將繼續沿檢測條向上流動。

第六步：測試組

在步驟五中任何成功離開對照組控制線的抗體都將在測試區的測試線上被抓住。在測試線處，是一個可與任何剩餘抗體-報導分子偶合物結合的分子。

解釋結果

如果樣品中含有 SARS-CoV-2核酸，則 CRISPR 酶將破壞 FAM 與報告基因上生物素之間的鍵。任何被剪斷的報導分子都會導致檢測器上的抗體結合在第二條線上（測試線）而不會是在第一條（對照）。在測試線（T）上的顯示樣品為 COVID 陽性，而測試線上沒有東西則表示樣品為 COVID 陰性。

同場加映：什麼是 CRISPR ?

根據哈佛大學以及 MIT-哈佛的合作聯盟機構 Broad institute 針對 CRISPR^8,9有明確的定義。

CRISPR（讀作 crisper）全名為 常間回文重複序列叢集/常間回文重複序列叢集關聯蛋白系（Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats/CRISPR-associated proteins），為存在於细菌中的一種短片段重複基因，該類型基因組中含有曾經攻擊過該細菌的病毒的基因片段，CRISPR 序列看似無害，但卻是細菌免疫系統的關鍵組成部分。

細菌透過這些基因片段來偵測並抵抗相同病毒的攻擊，並消滅病毒。這類基因組是細菌免疫系统的關鍵組成部分。透過這些基因组，人類可以準確且有效地編輯生命體内的部分基因，也就是 CRISPR/Cas9 基因編輯技術。換句話說這個細菌防禦系統的印記，是構成 CRISPR-Cas9 基因組編輯技術基礎的。

在基因組工程領域，專業術語「 CRISPR」或「CRISPR-Cas9」通常被寬鬆地通稱在各種 CRISPR-Cas9 和 -CPF1（及其他）系統，這些系統可以編輯特定位置的基因片段（例如用於新的診斷工具）。至於 Sherlock 所用的 CRISPR/Cas12b 和 CRISPR/Cas9 有些不同，Cas12b 可以辨別特定片段的序列且不只可以剪斷該段基因，甚至可以一同切掉附近的單股 DNA，使得 Cas12b 有能力剪輯出報導基因。

使用這些系統，研究人員可以永久性地修飾細胞和生物體中的基因，並且在未來可能可以精確的修正人類基因中的突變，進而治療遺傳性疾病。現在也開始有更多其他系統可以使用，例如 CRISPR-Cas13，此系統可鎖定在 RNA，並已經開始被使用在診斷醫材上（例如SHERLOCK）。

參考資料

1. SHERLOCK的緊急使用授權
2. FDA 對Sherlock的EUA介紹：Coronavirus (COVID-19) Update: Daily Roundup May 7, 2020
3. STOP檢測法：STOP Covid │About US
4. MIT對STOP法的介紹：MIT News SHERLOCK-based one-step test provides rapid and sensitive Covid-19 detection
5. CRISPR pioneer Doudna opens lab to run Covid-19 tests
6. Mammoth Biosciences partners with GSK to develop handheld CRISPR-based COVID-19 test
7. A protocol for rapid detection of the 2019 novel coronavirus SARS-CoV-2 using CRISPR diagnostics: SARS-CoV-2 DETECTR
8. 哈佛大學對CRISPR定義：CRISPR: A game-changing genetic engineering technique
9. BROAD對CRISPR的定義：QUESTIONS AND ANSWERS ABOUT CRISPR

• 作者／愛姆斯的醫材藥品法規世界，愛姆斯有超過十年醫藥法規經驗，工作經驗遍及海內外生技藥品臨床醫材公司。
• 協作及審閱／Minxi Rao 為加州大學柏克萊分校化學博士，杜克大學化學學士；目前美國 Medler Ferro Woodhouse & Mills PLLC擔任 Patent Agent。