- 作者／愛姆斯的醫材藥品法規世界
協作及審閱／Jeff Hsu
最近可以看到很多武漢肺炎 (COVID-19) 治療方式快要成功的新聞，像是……
武漢肺炎疫苗有譜！台灣最快 N 年問世 (N≤2)
WHO：武漢肺炎定名 COVID-19，估首批疫苗 18 個月內備妥
新型冠狀病毒疫苗開始動物實驗，最快 4 月人體臨床試驗！
【武漢肺炎】xxx 團隊公布：發現兩種藥物能有效抑制病毒！
武漢肺炎與 SARS、MERS 有共同處！專家估：解藥最快等 10 年
大家有沒有覺得諸如此類的標題很多很亂呢？有些標題看起像是明年，或甚至今年就會有解藥！也有些居然說要十年以上？
差別如此之大，到底是怎麼回事呢？這時候我們又應該相信誰呢？
所以說現在有多少武漢肺炎的治療方式被核准了？
猜猜看，全世界國家級藥政單位之首的美國食品藥物管理局 (FDA)， 到今天為止到底核准了多少個武漢肺炎的疫苗、藥品和診斷方式呢？
令人遺憾的，答案是……
0 個核准疫苗！
0 個核准藥品！
0 個核准診斷醫材！
答案是連續三個零。不過武漢肺炎也才開始兩個月左右，這樣的結果倒是意料之內。
那在 2002 到 2003 年間爆發的 SARS 距今已快 20 年了，相信數字會好看點吧！究竟美國 FDA 核准了多少個 SARS 的疫苗和藥物呢？
答案是……
0 個核准疫苗！（包含其他所有冠狀病毒都無核准疫苗）
0 個核准藥物！（包含其他所有冠狀病毒都無核准藥物）
你相信嗎？已經發生了快 20 年了，怎麼可能什麼都沒有？正常來說，這個時間長度，應該多多少少會有一些治療方被核准才對。
但 SARS 特別的地方，在於它來得快去得也快，幾乎在一年內就不再流行了（且 RNA 病毒在複製過程中容易發生突變，增加研發難度），這導致藥廠沒有動機和經費繼續開發新藥或疫苗。
因此，我們可以說 SARS 至今仍幾乎沒有可用的疫苗和藥物。
疫苗研發要多久？來看看過去的開發史
一支疫苗要平均要花多久時間，才能研發成功上市呢？
讓我們從彼得．哈佛德 (Peter Hurford) 所整理的文章1，來看看由發現疾病到疫苗問世，到底需要花多久時間？這邊舉幾個比較有名的例子（開發時間由短至長排列）:
- 狂犬病 (Rabies) ── 4 年 (1881-1885)
- 德國麻疹 (Rubella) ── 7 年 (1962-1969)
- 百日咳 (Pertussis) ── 8 年 (1906-1914)
- 麻疹 (Measles) ── 9 年 (1954-1963)
以上是十年內便開發成功的疫苗，不過大多數是發生在 60 年前的事了。以下是研發期超過十年以上的，而且很多是疾病出現 20 年以上才有疫苗的例子：
- 流感 (Influenza) ── 14 年 (1931-1945)
- 日本腦炎 (Japanese encephalitis) ── 20 年 (1934-1954)
- 小兒麻痺 (Polio) ── 20 年 (1935-1955)
- 結核病 (Tuberculosis) ── 21 年 (1900-1921)
- 流行性腮腺炎 (Mumps) ── 22 年 (1945-1967)
- A 型肝炎 (Hepatitis A) ── 24 年 (1967-1991)
- 輪狀病毒 (Rotavirus) ── 26 年 (1980-2006)
- 天花 (Smallpox) ── 26 年 (1770-1796)
- 黃熱病 (Yellow Fever) ── 27 年 (1912-1939)
- 霍亂 (Cholera) ── 30 年 (1854-1884)
- 水痘 (Chickenpox) ── 34 年 (1954-1988)
- B 型肝炎 (Hepatitis B) ── 38 年 (1943-1981)
- 破傷風 (Tetanus) ── 40 年 (1884-1924)
- 伊波拉 Ebola ── 43~ 年 (1976-2019?)
（第一個伊波拉疫苗已於 2019 年底核准，是否為最終解法待確認） - 愛滋病 (HIV) ── 46~ 年 (1984-2030?)
（至今仍無解） - 傷寒 (Typhoid) ── 58 年 (1838-1896)
- 瘧疾 (Malaria) ── 58~ 年 (1967-2025?)（至今仍無解）
- 肺炎鏈球菌 (Pneumococcal disease) — 66 年 (1911-1977)
- 腦膜炎 (Meningitis) ── 68 年 (1906-1974)
大家有沒有發現，其實很少有疫苗能在十年內開發完成喔！
根據期刊《Clin Exp Vaccine Res》在 2015 的一篇文章〈Clinical Vaccine Development〉2，整個疫苗研發過程時程大約為 10 至 15 年，平均花費為十億美金。
而疫苗開發分成四個階段：
- 第一階段（2-5 年）：抗原鑑定及生產
- 第二階段（1-2 年）：動物試驗
- 第三階段（4-8 年）：新藥臨床試驗送審 (IND) 送審及臨床試驗 (I~III期)
- 第四階段（1-2 年）：送審審查領證
BBC 有篇新聞提到，美國聖地亞哥生技公司 Inovio 聲稱他們在得到病毒基因序列時，就已經用電腦設計完疫苗，如果臨床試驗順利，最快在年底就能批量生產3！
不過，真是如此嗎？
就算我們先假設他們已將疫苗設計完成，並且準備好往實驗室進行下一步，但過了第一階段後，後面仍有動物試驗、人體臨床試驗以及最終之戰──FDA 的審閱。
假設每個階段都花最少的時間，加總來看，平均也要六年時間3。
既然疫苗開發這麼久，那新藥會比較快嗎？
新藥的開發流程和疫苗大致相似，也需要經過動物實驗、臨床試驗、最終送審批准後上市，平均開發時間超過 12 年（大多要更久的時間），平均費用大約為 26 億美金4。
大家看到開發時間有多長了嗎？這是因為，即使藥廠能夠縮短研發（例如處方設計）的時間，仍要經過嚴謹的臨床試驗才能上市。
而臨床試驗平均時間，可是有 4-8 年這麼長喔！
很多新聞寫某某新藥已成功進入臨床試驗，看起來好像快要成功了，事實上才剛開始而已。
臨床試驗分成三期，從第一期的少量健康受試者（20-80 人），到第三期上百至上千人的病人受試者，每個階段對藥廠或生技廠都是場硬仗。（有些特殊情形，像「快速通道」(Fast Track) 可以減少期數或優先被 FDA 審查，但通常仍然要花上數年）
在當中任何一個階段，如果發現藥品的安全性或有效性無法被證明時，這個新藥就可能淪為失敗品。
那麼，新藥開發失敗率到底有多高呢？根據美國 Tufts 大學藥品開發中心的計算：
- 大約每 5000 個候選新藥化學物質，最終只有 1 個能被 FDA 核准拿到藥證。
- 大約每 250 個進到動物試驗的候選新藥，最終只有 1 個能被 FDA 核准拿到藥證。
- 大約每 5 個進到臨床試驗的新藥，只有 1 個最終能被 FDA 核准拿到藥證。
新藥開發失敗率是不是高到很殘酷呢？
那有超快就被批准的新藥嗎？
其實還是有的喔！舉個例子，諾華 (Novartis) 的癌症用藥基利克 (Gleevec) 從 1998 年中開始執行臨床試驗到 2001 年中被核准，總共只花了將近三年。
雖然這不包含更早的實驗室研究和動物試驗，不過 FDA 竟然只花了 2.5 個月就審查完並核准上市，算是非常少見的例子，完完全全把其他藥物的上市時間狠狠甩在後面！
不過，即便審核這麼快速，若加上前期的研究，可就不只有三年而已。另外要注意的一點的是，藥政單位若因為現實社會的立即需要而迫使產品快速上市的話，極有可能產生藥物安全性的風險。
現在我們再回到剛剛提到的 Inovio 疫苗吧。假設如新聞所說，Inovio 只花三小時就完成疫苗設計，並且快速完成動物試驗進行人體試驗，仍可能需經歷三年的人體試驗才能上市。
而且這當中還沒有算上生技產品極高的失敗率呢！所以這支疫苗要在一年通過且核准上市，可以說是難上加難，幾乎是不可能的任務！
新聞標題分析時間！它們到底說對了沒？
既然已了解疫苗及新藥的開發過程，那我們就來分析看看這些新聞標題，究竟是要描述什麼情形吧！
1. 武漢肺炎疫苗有譜！台灣最快 N 年問世（N≤2）
就算二月初已經取得病毒基因及抗原基因，目前仍在第一階段，未來還要經過動物試驗和人體試驗以及送審領證。
所以兩年內要攻下動物試驗加人體試驗，難度相當高，幾乎是不可能的喔！
2. 新型冠狀病毒疫苗開始動物實驗，最快 4 月人體臨床試驗！
整個句子上沒有什麼問題，但是假設 4 月進入人體試驗，也要數年才能拿到核准，而且這還沒有考量到高失敗率的情況。未來核准日期可能不會在一至兩年內達成。
要注意的是，進入到人體試驗會使人產生錯覺，以為疫苗很快就能被批准、成功上市用在病人身上，實際上，人體試驗後平均尚須經過 4-8 年喔！
3.【武漢肺炎】XXX 團隊公布：發現兩種藥物能有效抑制病毒
嗯……這個就比較不一定。XXX 團隊是將已經過核准的藥品，使用在新的適應症上，是一種老藥新用的觀念，安全性上已在過去建立，所以是有優勢的。
不過雖有優勢，有效性還是必須要靠人體試驗來決定喔！也就是說，一樣要好幾年才有可能成功（但在中國的話的確是有可能更快核准）。
即便在細胞或是動物實驗上有非常好的結果，在人體上仍可能無效，但比起從零開始研發，這算是一個比較有機會的起點。
4. 武漢肺炎與 SARS、MERS 有共同處！專家估：解藥最快等 10 年
以正常法規途徑來說，10 年其實是個比較合理的時間。但 SARS 因為經費和開發價值，目前實際上並沒有經核准的相關生醫產品。
那在開發成功前，我們就束手無策嗎？
欸不過，照你這樣說，這些藥品或是疫苗上市最快也是很多年以後了，根本來不及了不是嗎……
其實也不完全是這樣，就像病毒會進化、變得更強，FDA 也是一直在加速成長、暢通法規管道，使更多有潛力的生醫治療方式提早出現、幫助病人。
舉個例子來說，恩慈療法 (Compassionate Use，又稱 Expanded Use)，主要針對具有立即生命安全威脅且沒有解藥或治療方式的疾病，可以使用仍在臨床試驗中的生醫產品（藥、醫材、生技）。
換句話說，至今為止仍沒有一種疫苗或是藥品能治療武漢病毒，而且有部份具潛力的產品也還在試驗階段，仍未被核准使用。但是因為恩慈療法，FDA 可以接受在特殊情形下使用這類生醫產品，而台灣目前也有一些類似恩慈療法的相關法規。
這些產品未經核准，代表沒有經過完整臨床試驗及主管機關審閱的檢驗，所以仍存在安全性及有效性的風險。但對無藥可用的病人來說，這也許是他們最後的希望。
假設有一種藥或疫苗將在遙遠未來被核准，透過恩慈療法，病人從現在就可以開始陸續使用，甚或是成功治癒，即便要相隔多年才上市，中間也可讓許多人提早受惠。
實際上，這次武漢病毒事件已有恩慈療法的使用囉。最有名的就是美國第一位相關病人，他使用了吉列德科學 (Gilead) 的伊波拉試驗用藥 Remdesivir5。
根據新英格蘭醫學期刊 (NEJM)，Remdesivir 用在美國首名武漢病毒病人身上效果顯著，使得這支伊波拉病毒的藥有了新的用途。雖然 Remdesivir 在伊波拉病毒上沒有取得顯著的成功（目前 REGN-EB3 和 mAb114 兩種用藥的表現更好6），但過去臨床試驗所建立的安全性及其它相關資料，可望縮短不少藥品開發時間！
不過，目前只有一個病人的成功案例，還不能妄下斷論，之後隨著試驗數增加才是考驗的開始。而且要記得，「大約每 5 個進到臨床試驗的新藥，只有 1 個最終能被 FDA 核准拿到藥證」，並不代表進入人體試驗就一定會成功喔！
目前，吉列德已在二月初和中國藥監局合作，並開始執行臨床試驗。希望它們能在武漢病毒治療上取得進展，因為目前看起來它們最有希望，也可能成為最快被批准的治療方式之一。
新聞提到，台灣衛福部也有和這些藥廠聯絡，希望藥廠未來能留一些相關用藥給需要的人。
而除了恩慈療法外，FDA 還有一些針對這些臨時大眾健康危機的特殊通道來處這類事件。像是「醫療對策」 (Medical Countermeasures, MCM) 就是其中一個。
FDA 透過這個專案，和有意發展相關產品的廠商密切合作、溝通，目標是使更多有潛力、有幫助的產品更快進到醫護人員或病人手中。這種暢通溝通平台便是針對像 Zika、SARS、伊波拉等疾病給政府及民間研發單位一個快速有效討論新療法的合作方式。
那我們究竟能否在一年內找出治療方式呢？
簡單總結一下剛剛說的吧！
- 至今為止，沒有任何被美國 FDA 核准的武漢病毒治療用藥、疫苗或是診斷方式。[註 1]
- 一般新藥或疫苗開發時間都在十年以上，即使是超快的癌症用藥基利克在臨床試驗上也花了約三年。
- 雖然藥物開發時間很長，不代表未上市用藥只能走完所有流程才能用。恩慈療法就是沒辦法中的辦法，FDA 可以接受特定情形下讓特定的病患使用仍在臨床試驗下的治療方式。
最後回應標題的疑問，一年到底能不能開發出治療方式呢？
若從零開始研究的產品基本上是不太可能的。如果原本是過去用在別的疾病轉用到武漢病毒上（例如 Remdesivir），還有一些可能……但還是蠻難的，不過中國的話倒不一定。
因為除了生技藥廠的努力外，還有藥政單位的效率，以及最重要的是藥物能否具安全有效性，都是影響時程的重要因素。
- 註解：目前美國 FDA 只有使用 EUA（緊急使用授權）給特定 FDA 和 CDC 認可的實驗室去檢測。此方案是緊急的變通方式，用以解決沒有診斷方式的困境，而檢測的正確率其實尚未完整接受 FDA 的審查檢驗和核准。
參考資料
- 各個疫苗開發時間
Effective Altruism Forum: How long does it take to research and develop a new vaccine? - 疫苗平均開發時間
Clinical vaccine development Clin Exp Vaccine Res. 2015 Jan; 4(1): 46–53. Published online 2015 Jan 30. doi: 10.7774/cevr.2015.4.1.46 - BBC 武漢肺炎疫情：DNA測序科技有助高速開發新型病毒疫苗
- 藥品開發時間
Mohs, R. C., & Greig, N. H. (2017). Drug discovery and development: Role of basic biological research. Alzheimer’s & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions, 3(4), 651-657. - 新英格蘭醫學期刊報導美國首名武漢病毒使用Remdesivir
Holshue, M. L., DeBolt, C., Lindquist, S., Lofy, K. H., Wiesman, J., Bruce, H., … & Diaz, G. (2020). First case of 2019 novel coronavirus in the United States. New England Journal of Medicine. - 目前伊波拉效果最好的兩個用藥
CIDRAP: New data highlight promise of 2 Ebola treatments
- 作者／愛姆斯的醫材藥品法規世界，愛姆斯有超過十年醫藥法規經驗，工作經驗遍及海內外生技藥品臨床醫材公司。
- 協作及審閱／Jeff Hsu，東海大學生科系學士，美國南加大 USC 微免所碩士，具多年美國生技藥廠及醫材的法規經驗。
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